MDR-Chin研究解析:耐多藥肺結核全口服短程治療方案在中國的應用前景

付亮 鄧國防

結核病一直是中國公共衛生領域面臨的嚴峻挑戰。多年來,得益于全面的防控措施,結核病的整體發病率已經有所下降[1]。但在農村和資源有限的地區,結核病依然是一種高發性疾病。加上貧困和歧視等不利的社會經濟因素,結核病的控制難度進一步加大[2]。特別需要關注的是,耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB)和準廣泛耐藥(pre-extensive drug-resistant tuberculosis,pre-XDR-TB)這兩種更為棘手和緊迫的問題[1,3]。這些復雜形式的結核病不僅需要長期的治療,而且療效通常不佳,并可能伴有嚴重的藥物不良反應[4]。這不僅增加了治療的復雜性和成本,還嚴重影響了患者的生活質量[5]。

近年來,全口服短程治療方案作為一種可能更加有效且安全的MDR-TB和pre-XDR-TB治療選擇逐漸受到全球醫療界的關注[6-7]。例如,Nix-TB和ZeNix等國際多中心研究已經證明了其治療方案在應對這些復雜類型的結核病方面具有顯著優勢[8-9]。

在這樣的背景之下,筆者團隊于2018年參照國外研究進展并結合當前國內實際情況,注冊了MDR-Chin研究(MDR-TB All-Oral Short-Course Regimens in China: A Multicenter Study),即“中國耐多藥肺結核全口服短程抗結核方案多中心臨床研究”[10]。該研究不僅提供了全口服短程方案在中國實施的寶貴數據,而且展示了該方案在資源有限條件下的可行性和有效性。更為關鍵的是,MDR-Chin研究創新性通過減少藥物種類和縮短療程來提升治療依從性,對國內耐藥結核病(drug-resistant tuberculosis,DR-TB)的治療策略具有較強的臨床指導和借鑒意義,為未來更深入的臨床研究和廣泛應用奠定了堅實基礎。

一、MDR-Chin研究概覽

MDR-Chin是一項多中心、前瞻性隊列研究,于2020年4月至2021年12月在深圳市第三人民醫院、佛山市第四人民醫院和東莞市第六人民醫院總共納入了104例MDR-PTB/pre-XDR-PTB患者,其中A組34例、B組46例、C組24例。

1.研究設計與方法:MDR-Chin研究采用了創新性的研究設計,前瞻性地評估了3種全口服短程治療方案(5種藥物,9個月療程)的安全性和有效性。不同治療方案涵蓋了用于MDR-PTB和pre-XDR-PTB患者的多種藥物組合。治療方案A[貝達喹啉(Bdq)+利奈唑胺(Lzd)+莫西沙星(Mfx)+環絲氨酸(Cs)+吡嗪酰胺(PZA)]和治療方案B[Lzd+Mfx+Cs+氯法齊明(Cfz)+PZA]用于治療MDR-PTB患者。而C方案(Bdq+Lzd+Cs+Cfz+PZA)則用于治療pre-XDR-PTB患者。另有一個研究臂(D方案)關注了宿主導向治療(主要干預手段是柳氮磺吡啶)對于pre-XDR-PTB的作用,但數據尚未發表,故不在本文中敘述。本研究關注了治療結束后12個月內出現的不良結局和3級或以上不良事件(adverse event,AE)的詳細追蹤與管理。

納入標準方面,主要是需經微生物學確診的MDR-PTB或pre-XDR-PTB患者,年齡在15～75歲之間。排除標準主要包括:QTcF≥450 ms、HIV陽性、已知對研究藥物耐藥/過敏/不耐受、實驗室指標異常(血紅蛋白<90 g/L、血小板計數<75 000/mm3、谷丙轉氨酶或谷草轉氨酶>3倍正常值上限、總膽紅素≥2.5倍正常值上限或肌酐水平≥1.5倍正常值上限),試驗開始前3個月內曾接觸任何研究藥物超過1個月[除非藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結果證實為藥物敏感],以及肺外結核。雙肺空洞或雙肺廣泛實質損傷的患者也納入在內。

2.主要研究結果:在104例納入分析的患者中,停藥后12個月的跟蹤顯示,絕大多數(92.9%)患者達到了良好的治療結局,而不良結局的發生率僅為7.1%。此外,研究還顯示,在第2個月和第6個月時培養陰轉率較高[分別為82.5%(80/97)和97.9%(94/97)]。另外,只有極少數(1.9%)的患者未能在6個月內達到良好療效,從而導致治療周期從9個月延長到12個月。6個月療效良好的標準(需同時滿足3個條款):6個月服藥依從性好、6個月胸部CT掃描影像穩定、4個月痰培養陰轉。總體上,死亡2例(均在C組),治療失敗4例(2例B組,2例C組),失訪1例(A組)。

在安全性分析人群中,98.1%的患者在治療過程中至少出現了任意1種AE(包括主觀感受和客觀檢查的AE),具體為:視力問題(70.2%)、肢端麻木(75.0%)、關節炎/關節痛(73.1%)、乏力(72.1%)、頭暈(67.3%)和記憶力下降(73.1%)、手顫(49.0%)、肌肉疼痛(60.6%)、足跟痛(45.2%)、心悸(56.7%)、失眠(52.9%)、行走不穩(51.0%)、焦慮(43.3%)、皮疹(51.0%)、惡心(54.8%)和肝損傷(44.2%)。每例接受含Cfz治療方案的受試者都出現了不同程度的皮膚色素沉著。

總體上,48.1%的參與者發生了3～4級AE。其中,50.0%的方案A參與者、47.8%的方案B參與者和45.8%的方案C參與者發生了3～4級AE,組間差異無統計學意義(P=0.802)。AE導致26.9%(28/104)的患者需要減少藥物劑量,41.3%(43/104)的患者需要停用1～2種藥物;涉及的藥物主要是Lzd和PZA。Lzd誘導的AE最為常見,包括周圍神經病變(6.7%)和其他AE(16.3%,如骨髓抑制、視神經炎),組間差異無統計學意義;8.7%的參與者發生PZA誘導的肝損傷。

關于心臟毒性,心電圖監測顯示,42.7%的參與者出現QTcF≥450 ms,5.8%(6例)的參與者出現QTcF≥500 ms,均進行了藥物劑量調整或停藥[如Bdq、氟喹諾酮類(FQs)、Cfz等藥物];其中,方案A發生1例,方案B發生2例,方案C發生3例。

嚴重不良事件包括:(1)死亡:1例;(2)嚴重藥物不良反應導致停藥:1例發生過敏并退組;(3)QTcF>500 ms:6例均導致責任藥物減量或停藥,其中1例退組。

3.與國際大型研究的對比:Nix-TB為單臂臨床試驗,僅使用了3種藥物(比本研究方案的5種藥物更少),但其方案中的普托馬尼沒有在中國上市,故暫時無法推廣應用。其他大型國際臨床試驗,如ZeNix、TB-PRACTICAL、endTB、endTB-Q、STREAM二階段均為隨機對照試驗,資源投入大、證據級別高,其藥物組合與本研究有所不同;STREAM二階段方案中還含有二線注射劑,已經與全口服短程的領域內趨勢相悖。僅就主要結局而言,MDR-Chin研究結果與Nix-TB和ZeNix等國際臨床試驗大致相仿。值得注意的是,MDR-Chin研究具有幾個獨特的優勢。首先,通過精心選擇藥物組合,研究成功提高了治療依從性,同時降低了經濟負擔。比如,在方案A中,特意剔除了Cfz,旨在提高患者的用藥依從性[11];在方案B中,剔除了Bdq,旨在減少患者經濟負擔[12]。其次,與WHO推薦的更長周期和更多種藥物的治療方案(7個藥物9～11個月方案,4～5個藥物18～20個月方案)相比,本研究成功地精簡了藥物種類和療程長度(5個藥物9～12個月方案)。最后,本研究沒有排除病灶廣泛性結核病(extensive tuberculosis disease);與單側肺部空洞、沒有肺部空洞的患者相比,雙側肺部空洞的患者的治療結局沒有更差(P=0.064)。這些特點表明,MDR-Chin研究不僅在全球范圍內具有潛在的應用價值,而且特別適用于中國這樣的資源有限環境。

二、MDR-Chin研究優點

1.高治療成功率:MDR-Chin研究報告了較高的治療成功率,尤其是在MDR-PTB和pre-XDR-PTB患者群體中。根據研究結果,96.0%的MDR-PTB和83.3%的pre-XDR-PTB患者在采用全口服短程方案后獲得了良好的治療結果。這種高成功率為MDR-PTB和pre-XDR-PTB治療提供了新的可能性,并可能對未來的治療指導產生積極影響。

2.全口服短程方案的可行性好:該研究證明了全口服短程方案不僅有效,而且可行。相對于傳統的長期和多藥物治療,這種短程方案可以提高患者依從性,減少治療中斷的風險,以及降低整體治療成本。

3.具有中國特色:MDR-Chin研究特別注意到藥物成本和不良反應的影響。例如,由于Bdq的高成本可能限制其在中國的使用,因此研究在方案B中未含有該藥物,以使經濟狀況差的患者也可以使用短程方案。同時,考慮到Cfz可能引發的皮膚色素沉著等不良反應而不易使患者接受,故研究在方案A中未含有該藥品。

4. 6個月療效良好指標的引入:在到達6個月治療時,被判斷為治療反應良好的患者才會接受9個月療程,否則需延長到12個月療程。這種以抗結核治療反應為導向的方法,體現了個體化治療的原則,為短程治療研究的療效評估提供了一個有效的現實工具。

5.探索慢速表型藥敏試驗對治療結局的影響:雖然WHO指南明確推薦對MDR-TB患者進行FQs及其他二線抗結核藥物的常規耐藥性檢測,但在實際操作中很多實驗室的檢測能力卻有限。例如,在中國只有某些特定地區能夠進行FQs耐藥性的快速分子檢測,而大多數地區還是依賴于更耗時的表型藥敏試驗,比如最低抑菌濃度法。為了解決這一問題,筆者的研究設計靈活地考慮了FQs耐藥性檢測結果可能呈現的多樣時間線,以便在初次和后續治療方案的制定中能獲得更全面的信息。更具體地說,如果在治療已經開始后新發現FQs耐藥性,本研究治療方案允許進行單一藥物替換FQs(比如從方案A、B轉換為方案C),而無需重新開始抗結核治療。盡管單藥增減的做法在某些專家看來可能有些非傳統,但本研究的初步數據顯示,如此替換后的治療結局良好。考慮到一些地區的實驗室只能在治療開始后的2～3個月內提供FQs耐藥性的確切狀態,短期內不可能有實驗室耐藥性檢測能力的巨大提升,所以這種替換的可行性有必要進一步研究。事實上,本研究的核心目標之一就是探討在真實世界資源有限的條件下,臨床醫生和研究者應如何靈活調整MDR-PTB的治療方案。雖然本研究的研究設計在方法學上可能與一般臨床試驗中更為嚴格的控制措施有所不同,但它仍是經過精心設計的,以更準確地反映現實世界中的臨床探索[13]。這不僅有助于研究人員更深入地參與到有關隨機對照試驗與真實世界研究中,也有助于研究者在兩者之間找到一個更為均衡的方法學取舍[14]。這些優點不僅體現了該研究的高質量和嚴謹性,還突出了其在改善MDR-PTB和pre-XDR-PTB治療方面的潛在價值。

三、MDR-Chin研究不足

1.缺乏隨機對照組:盡管MDR-Chin研究在多個方面表現良好,但其設計中缺乏隨機對照組是一個明顯的不足。這一點可能會引入選擇偏倚,從而影響研究結果的普適性和準確性[15-16]。特別是在對不同治療方案(如方案A和方案B)進行比較時,缺乏隨機化可能會對結果產生潛在的影響。

2.樣本量欠佳:雖然MDR-Chin研究在新型冠狀病毒感染大流行期間成功地保留了高比例的參與者,但新型冠狀病毒感染的影響還是導致樣本量小于預期。這不僅可能降低研究的統計效力,還可能影響研究結果在廣泛人群中的應用和推廣。

3.不良反應和藥物耐受性的限制:MDR-Chin研究雖然對不良反應進行了一定的觀察,但對藥物耐受性的研究相對有限。例如,雖然發現了Cs引發的不穩定行走和“飄浮感”等新的不良反應,但對其他可能的長期或嚴重不良反應的研究不夠全面。

四、全口服短程方案在中國的可行性

1.方案對社會經濟的影響:全口服短程方案能明顯縮短治療周期,這對于患者和醫療體系都具有重要的社會經濟影響。較短的治療時間可以減輕患者的經濟負擔,同時也可能降低醫療資源的消耗,使患者盡早重回社會,復工復學。

2.藥物可獲得性與成本效益的評估:MDR-Chin研究中特別考慮到藥物的成本,這在中國藥品匹配不足的地方尤為重要。例如,由于Bdq的高成本,研究方案B中未納入該藥組合,從而減輕了經濟負擔。這樣的方案對于資源有限地區具有很高的可行性和成本效益。

3.研究中國特色的短程方案:中國目前的MDR-TB治療方案與WHO的指南存在一定的差異,尤其在藥物選擇和治療周期方面[17-18]。因此,全口服短程方案不僅需要科學驗證,還需要與現有的國家治療指導方針進行整合和相適應,也就是需要制定具有中國特色的短程方案,以治愈更多的MDR-TB患者。

4.患者依從性和不良反應管理:全口服短程方案的一個顯著優點是可能提高患者的治療依從性[19]。由于治療周期縮短和藥物選擇更為合理,患者更容易堅持完成整個療程。然而,管理不良反應也是關鍵,尤其是在全口服方案中使用了多種藥物的情況下[20]。

總體而言,全口服短程方案在中國具有很大的應用潛力,但需要全面的考慮,包括經濟、社會和醫療等多個因素的影響。

五、下一步研究方向

1.擴大樣本量和多中心研究:雖然MDR-Chin研究取得了積極的初步結果,但由于樣本量相對較小并受到某些因素的影響,因此,未來需要更大規模和多中心的研究來驗證這些發現。這不僅將增加研究的可靠性,也有助于更全面地了解全口服短程方案在不同地域和醫療環境下的適用性。

2.針對特定人群(如有其他并發癥的患者)的研究:特定人群,如合并HIV感染、糖尿病、肝病、腎功能不全、妊娠或其他合并癥的患者,可能對治療有特殊需求或表現出不同的療效和不良反應。因此,對這些特定人群進行更為詳細的研究非常必要。

3.藥物組合和劑量的進一步優化:盡管MDR-Chin研究在藥物選擇和劑量方面做了周密的設計,但仍有進一步優化的空間。例如,能否通過更精確的藥物組合或劑量調整來減少不良反應,提高療效,值得進一步探究。

4.長期療效和生活質量的跟蹤研究:短期內的治療效果固然重要,但結核病的治療也需要關注患者的長期療效和生活質量。因此,未來的臨床研究還應包括對患者長期療效和生活質量的跟蹤研究,以全面評估全口服短程方案的長期應用價值。

六、問題與展望

總之,MDR-Chin研究將為中國結核病治療帶來新的臨床依據和可行性。該研究不僅成功證明了全口服短程治療方案在治療MDR-TB和pre-XDR-TB方面的高效性,還在藥物成本和不良反應管理方面進行了綜合考慮,顯示出較大的適應性和應用潛力。但該研究也有一定的局限性,如缺乏隨機對照組和樣本量欠佳。這些不足需要通過未來更為全面和深入的臨床研究來彌補。因此,在今后的臨床研究中將進一步擴大樣本量,實施多中心研究;針對有特定合并癥的患者群體進行研究,以更準確地評估全口服短程方案的適應性;更為精細的優化藥物組合和劑量;跟蹤研究患者的長期療效和生活質量。期望通過持續努力,有更多更好的臨床研究對改進中國乃至全球范圍內的DR-TB治療方面發揮重要的作用,為政策制定者提供更為全面和科學的決策依據。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻付亮:醞釀和設計實驗、實施研究、采集數據、分析/解釋數據、起草文章;鄧國防:醞釀和設計實驗、對文章的知識性內容作批評性審閱、獲取研究經費、行政/技術/材料支持、指導