一例1q25.1-q31.1雜合缺失患兒臨床及遺傳學分析并文獻復習

王 宇,鄭 宏,陸相朋

1)河南中醫藥大學兒科醫學院 鄭州 450099 2)河南中醫藥大學第一附屬醫院兒科醫院 鄭州 450099

染色體1q缺失相對罕見,其常見的臨床表現包括產前和產后生長缺陷、發育遲緩、智力殘疾、小頭畸形、短頭畸形和骨骼異常[1]。Taysi等[2]根據缺失位置將1q缺失分為近端缺失(1q21-22→q25)、中間缺失(1q24-25→q32)以及末端缺失(1q42-43→末端)3種類型。本文報道1例患兒,以宮內發育遲緩、生長遲緩、精神運動遲緩、喂養困難、小頭畸形、小頜畸形、雙眼內斜視、肌張力低下為主要臨床特點,經全基因組測序分析為1q中間缺失。

1 病例資料

1.1 一般情況患兒,女,1歲8個月,因“出生后生長發育遲緩至今”入院。患兒出生后混合喂養,自新生兒期身高、體重低于正常同齡兒,3個月豎頭稍差,4個月會翻身,6個月獨坐不穩,6個月齡后身高、體重未見明顯增長,1歲不會獨走,不會說話,生長發育較同齡兒落后,家長未予重視;1歲5個月于當地醫院行頭顱MRI示雙側大腦半球多發腦白質脫髓鞘改變,行綜合康復治療2個月進步緩慢,為求進一步診治,遂來河南中醫藥大學第一附屬醫院就診,門診以“彌漫性發育障礙”為診斷收入兒科。入院癥見:患兒可扶走,不能獨走,可發簡單音節,會聽指令。患兒母親懷孕2次生產2次,孕32周彩超提示胎兒偏小,足月剖宮產。出生時身長48 cm(<-1SD),體重2.6 kg (<-2SD ),出生后4 d黃疸加重,嗜睡,喂養困難,進一步檢查發現臍部感染,行細菌培養未見明顯細菌生長(具體不詳),經治療后好轉出院。患兒父母體健,一姐體健,否認家族遺傳病史。

入院體格檢查:身高72 cm(<-3SD),體重8 kg(<-3SD),頭圍42.8 cm(<-3SD),神志清,精神可,營養不良貌。皮膚、毛發黃。表觀異常:舟狀頭,前額凸,面中線凹陷,山峰眉,雙眼內斜視,眼裂寬,長瞼裂,下眼瞼輕度外翻,外眼角上斜(輕度),鼻根低平,圓頭鼻,鼻翼寬,下頜短小,齒列不齊。鐘狀胸,乳距正常,心、肺、腹部查體未見異常,外陰無異常。追視、追聽可,可逗笑,能笑出聲;有意識發“yiya”音,與人眼神交流,呼之反應,雙手有主動抓物意識,靈活性可,豎頭可,會翻身,可坐穩。仰臥位:頭部居中,四肢對稱;俯臥位:肘支撐,可抬頭90°;坐位:可坐穩;立位:雙下肢可短暫支持體重,外展外旋,足外翻,膝過伸。肌力、肌張力檢查:四肢肌力4級,肌張力低,下肢雙側股角160°,腘窩角160°,踝關節被動活動無抵抗,雙足背屈角快角90°～100°,慢角70°。雙側膝腱反射可引出;病理反射:雙側巴賓斯基征(-);踝陣攣(-),腦膜刺激征(-)。

實驗室檢查:血尿常規、甲狀腺功能、肝腎功能、電解質、心肌酶、葡萄糖、生長激素、胰島素等生化檢查未見異常。血氨基酸及肉堿譜分析、尿有機酸分析未見異常。心臟、肝、膽、胰、脾、腎彩超檢查未見異常。頭顱MRI示雙側大腦半球多發腦白質脫髓鞘改變。

Gesell發育量表評估(1歲7個月齡):適應能力37.3分,相當于6.8個月;粗大運動37.3分,相當于6.8個月;精細動作37.9分,相當于6.9個月;言語能力32.4分,相當于5.9個月;社交能力48.8分,相當于8.9個月;綜合發育商38.7分,整體發育遲滯。

1.2 基因檢測為進一步明確診斷,與患兒父母溝通并獲得知情同意后,經河南中醫藥大學第一附屬醫院醫學倫理委員會批準(倫理審批號:AF/SL-02/03.1),采集先證者外周血2 mL提取DNA,送北京全譜醫學檢驗實驗室,行線粒體DNA高敏感性測序分析及全基因組測序。最后由臨床醫生、遺傳學專家共同做出評判。

線粒體DNA高敏感性測序分析未見異常。

全基因組測序結果:46,XX,del(1q25.1-q31.1)(174 297 018～188 975 050)×1。該區段基因拷貝數變異在普通人人類基因變異數據庫中未見報道,Decipher患者庫中多個可能致病性雜合缺失變異與該基因拷貝數變異區間部分重疊。因本次檢測缺少家系成員(尤其是其父母)攜帶信息,故無法判斷遺傳共分離,根據《美國醫學遺傳學與基因組學學會指南》綜合分析,評級為“可能致病”。

最終診斷為1q中間缺失綜合征。

1.3 文獻復習以“1號染色體缺失”“1q缺失”“1q deletion”為關鍵詞在中國知網、萬方醫學網、PubMed數據庫中檢索篩選相關文獻,1974至2022年收集到存在1q25.1-q31.1缺失患兒35例,其中中國患兒4例。對35例已報道及本研究病例的基因組缺失區域及大小、臨床表型的總結見表1。1q中間缺失的常見臨床特征包括宮內生長遲緩(24/32)、生長遲緩(23/30)、精神運動遲緩(23/28)、小頭畸形(17/30)、第五指彎曲(20/33)、生殖器異常(18/32)、唇/腭異常(16/33)、短指/趾(17/31)、心臟異常(13/31)、小手和小腳(12/28)、小頜畸形(8/30)、腎臟異常(8/30),另外甲狀腺功能減退、生長激素缺乏、斜視、短鼻和球根鼻、少牙、耳郭畸形、顱腦發育畸形也有報道。

表1 1q25.1-q31.1缺失患兒臨床表型比較

2 討論

染色體異常與兒童生長遲緩關系密切[29]。本文分析結果顯示,盡管臨床表現與缺失區域相關,但臨床特征和1q缺失片段大小不存在平行性,攜帶不同程度缺失的患兒可表現出相似的表型[7]。另外,許多臨床體征是非特異性的,與在1q近端缺失或1q遠端缺失患兒中觀察到的體征存在一定的重疊,因此很難將某些性狀與缺失的1q片段一一對應[19]。幾乎所有1q24-25→q32缺失的患兒都有嚴重的產前和(或)產后生長遲緩。該區域含有LHX4和CENPL等重要生長基因,其缺失往往會導致生長遲緩及發育缺陷。LHX4基因對垂體和神經發育具有重要調控意義,其雜合突變可導致垂體發育不全、小腦異常、生長激素缺乏,進而導致生長遲緩[30]。CENPL基因對正常的動粒功能和有絲分裂進程尤為重要,該基因的缺失會導致生長缺陷[31]。值得注意的是,僅LHX4基因缺失也會出現表型正常的情況,而所有CENPL雜合缺失的報道都有生長遲緩的表現,因此CENPL雜合缺失表現為對生長遲緩的完全外顯,而LHX4缺失則表現為不完全外顯[8]。本例患兒僅存在LHX4基因缺失,考慮為患兒生長遲緩的重要原因。

Hu等[8]通過整合11例1q25-q32缺失且智力障礙的患兒,提出1q25.2 中的3.1 Mb為關鍵區域,并猜測雜合性ASTN1缺失是1q24-25→q32缺失患兒智力障礙的一個原因。ASTN1編碼一種神經元黏附分子,該分子對于神經膠質引導下發育中大腦皮質區域神經元的遷移至關重要[32],ASTN1突變可能是導致包括腦裂、腦干增粗、皮質異常增厚、側腦室擴大、胼胝體/小腦半球發育不良一系列皮質畸形的原因[33]。而Burkardt等[12]認為DNM3基因是智力殘疾的相關基因,DNM3基因編碼Dynain-3蛋白,該蛋白在成人的大腦和脊髓中高表達,可與突觸后Homer蛋白結合,促進谷氨酰胺能神經元成熟并增加突觸強度[34]。Trinh等[35]的研究表明,DNM3是帕金森綜合征發病年齡的遺傳修飾因子,而后多項研究[36-38]卻得出相反的結果。因此DNM3基因對智力發育的影響亟待深入的研究。本例患兒存在智力發育遲緩,考慮與位于1q25.2的ASTN1基因的缺失有關。

此外,1q24-25→q32區域內ASPM基因突變可引起原發性小頭畸形5型,其臨床特征是胎兒期腦發育異常,導致腦容量減少,頭圍減小和智力發育不全,由胚胎神經發育過程中產生的大腦皮層神經元數量減少所致[39]。小頭畸形病因多而復雜,本例患兒并未缺失ASPM,而缺失的GLUL致病基因與神經發育相關,其在全身表達,從神經元突觸中清除L-谷氨酸,是中樞神經系統中的主要神經遞質[40]。

第五指彎曲等異常骨骼表現可能與PRG4雜合缺失相關。PRG4基因編碼存在于滑液和關節軟骨表面的潤滑糖蛋白,該蛋白可保護軟骨表面[41],潤滑糖蛋白突變體Prg4-/-小鼠的關節會出現形態學改變[42]。PRG4基因缺失或突變與弓背關節病-髖內翻-心包炎綜合征的發生有關,多表現為先天性指屈曲或足趾屈曲[43]。本例患兒存在PRG4基因缺失,但體格檢查未發現第五指彎曲,可能與檢查時機或個體差異有關。

綜上所述,染色體1q缺失的臨床特征復雜程度與缺失片段大小并不平行。1q中間缺失(1q24-25→q32)的表型相關候選基因有LHX4、CENPL、ASTN1、DNM3、ASPM、GLUL、PRG4等,推測此類患兒表型與缺失片段基因型有關,但還需更多證據來支持。