部分泛素特異性蛋白酶生物學(xué)功能的研究進(jìn)展

楊靜　張麗璇　張晨鈺　安康

【摘要】 泛素特異性蛋白酶（ubiquitin-specific proteases，USPs）家族是去泛素化酶家族中成員最多的一種，主要存在于骨骼肌、心臟、肝臟、腦、胰腺等組織中，且在不同物種間有表達(dá)差異性。目前的研究表明，雖然USPs特異性選擇水解的泛素鏈的機(jī)制還不清楚，但USPs在機(jī)體生命過程中有極大作用，USPs在調(diào)控腫瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)移、免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、能量代謝、病毒感染等方面具有重要臨床意義。本文綜述了近年來部分USPs生物學(xué)功能的研究進(jìn)展，期望能夠?qū)ο嚓P(guān)疾病的診斷及治療提供新的思路。

【關(guān)鍵詞】 泛素特異性蛋白酶 腫瘤 治療靶點(diǎn)

[Abstract] The family of ubiquitin-specific proteases （USPs） is the most abundant member of the deubiquitinating enzyme family， different and is mainly present in skeletal muscle， heart， liver， brain， pancreas and other tissues， with differential expression among different species. Current studies have shown that the USPs has a great role in organismal life processes， although the mechanism by which the USPs specifically selects ubiquitin chains for hydrolysis is not clear. USPs have important clinical significances in the regulation of tumorigenesis and metastasis， immune regulation， inflammatory response， energy metabolism and viral infection. In this paper， we review reserch progress on biological functions of partial USPs in recent years， expecting to provide new ideas for the diagnosis and treatment of related diseases.

[Key words] Ubiquitin-specific proteases Tumors Therapeutic target

泛素特異性蛋白酶（USPs）家族是最大的一類去泛素化酶，包含56個(gè)成員，該家族中的部分成員已被證實(shí)與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展具有重要關(guān)系[1]。USPs也參與生命體多條信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，如：核因子-κB（NF-κB）、Hippo、Wnt等[2-4]。盡管已有關(guān)于USPs功能的相關(guān)研究，但具體的調(diào)控機(jī)制仍須深入探討。本文對(duì)部分USPs的研究進(jìn)展做一綜述，探討USPs在疾病的發(fā)生發(fā)展及治療中的作用。

1 泛素特異性蛋白酶2（USP2）的研究進(jìn)展

USP2作為去泛素化酶家族的重要一員，能夠去除被特定識(shí)別泛素化修飾的蛋白質(zhì)的泛素化，進(jìn)而阻滯靶蛋白的降解[5]。在1997年被發(fā)現(xiàn)于雞骨骼肌并命名為UBP41[6]。在2000年被證實(shí)于小鼠睪丸組織表達(dá)。經(jīng)研究結(jié)果表明，USP2在腫瘤的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)移過程中參與調(diào)控，在膀胱腫瘤組織中，USP2a基因過度表達(dá)，在腫瘤的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和耐藥方面均有促進(jìn)作用[7]。Zhao等[8]研究表明，USP2a可通過轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控腫瘤細(xì)胞的遷移，從而證明USP2a能夠阻滯促進(jìn)腫瘤遷移。在細(xì)胞凋亡過程中，USP2a能夠與脂肪酸合酶（FAS）相互作用，在前列腺癌中受雄激素調(diào)節(jié)并過表達(dá)，其功能失活進(jìn)而導(dǎo)致FAS蛋白減少和凋亡增強(qiáng)，因此，USP2a通過穩(wěn)定FAS在前列腺癌細(xì)胞存活中起關(guān)鍵作用，意味著USP2a可以作為前列腺癌的治療靶點(diǎn)[9]。在神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控中，Srikanta等[10]在分析小鼠大腦組織基因表達(dá)中發(fā)現(xiàn)USP2在腦中的廣泛表達(dá)，從而對(duì)小鼠的識(shí)別記憶、焦慮、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力等方面進(jìn)行調(diào)控。在分化早期，USP2會(huì)暫時(shí)增加，且其組成性表達(dá)會(huì)對(duì)肌球細(xì)胞的融合起到促進(jìn)作用，進(jìn)而推進(jìn)骨骼肌的分化過程。在生殖方面，缺乏USP2的小鼠表現(xiàn)為嚴(yán)重的雄性生育力低下，與受精缺陷和精子活力低有關(guān)，并首次使用小鼠轉(zhuǎn)基因方法證明了泛素系統(tǒng)在受精中的作用[11]。USP2在蛋白的翻譯、修飾過程中發(fā)揮著重要作用，能夠調(diào)控腫瘤產(chǎn)生、細(xì)胞凋亡、神經(jīng)系統(tǒng)、生殖等生理病理功能。到目前，還不清楚USP2是否存在調(diào)控轉(zhuǎn)錄的其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)一步研究USP2的調(diào)控機(jī)制能夠?yàn)榧膊〉淖饔脵C(jī)制提供新的治療思路。

2 泛素特異性蛋白酶3（USP3）的研究進(jìn)展

USP3作為細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解的重要調(diào)節(jié)因子，在腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移及免疫調(diào)節(jié)方面的作用被廣泛關(guān)注。Wu等[12]發(fā)現(xiàn)USP3在胃癌細(xì)胞中高度表達(dá)，并證明USP3通過去泛素化COL9A3和COL6A5促進(jìn)胃癌細(xì)胞的的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，提示USP3可作為胃癌的潛在治療靶點(diǎn)。近期的研究也發(fā)現(xiàn)肺癌患者腫瘤組織中USP3的表達(dá)水平明顯高于鄰近組織，與USP3低表達(dá)的肺癌患者相比，USP3高表達(dá)的肺癌患者病理期更晚期，總生存率更低，高表達(dá)USP3的肺癌細(xì)胞增殖能力明顯增強(qiáng)，而USP3敲低組則相反。表明USP3也可以促進(jìn)肺癌的發(fā)展[13]。Krüppel樣因子5（KLF5）在基礎(chǔ)型乳腺癌中高表達(dá)，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖、存活、遷移和腫瘤發(fā)生。Wu等[14]證明了USP3可以與KLF5發(fā)生相互作用，并通過去泛素化穩(wěn)定KLF5。USP3的敲除可抑制乳腺癌細(xì)胞體外增殖和體內(nèi)腫瘤發(fā)生，而USP3的異位表達(dá)可部分挽救KLF5。此外，USP3和KLF5蛋白在人乳腺癌樣本中的表達(dá)水平呈正相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明USP3是一種新的KLF5去泛素酶，USP3可能是乳腺癌的潛在治療靶點(diǎn)。炎性小體是先天性免疫系統(tǒng)及其防御感染的重要組成部分，然而，炎性小體激活的失調(diào)對(duì)人體有著不利的影響。炎性小體的激活受到嚴(yán)格的調(diào)控，以維持免疫穩(wěn)態(tài)，但其潛在機(jī)制仍不清楚。凋亡相關(guān)微粒蛋白（ASC）作為一個(gè)中心的接頭蛋白，在大多數(shù)炎性小體的組裝和激活過程中起著重要作用，而USP3可以去除ASC上賴氨酸48（K48）連接的泛素化，并通過阻斷蛋白酶體降解增強(qiáng)其穩(wěn)定性。USP3作為ASC泛素化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，維持ASC在介導(dǎo)炎性小體激活中的生理作用，參與機(jī)體的免疫反應(yīng)[15]。

3 泛素特異性蛋白酶4（USP4）的研究進(jìn)展

USP4是首個(gè)在哺乳動(dòng)物中被確定的去泛素化酶，最初報(bào)道稱USP4可與腫瘤抑制因子pRb相互作用[16]。研究顯示USP4在許多癌癥中都有作用，例如結(jié)直腸癌、肝癌、乳腺癌等。李天一[17]的研究表明，USP4的表達(dá)在肝癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移方面具有促進(jìn)作用，并且USP4的高表達(dá)與肝癌腫瘤大小、分化程度、微血管侵犯情況、甲胎蛋白（AFP）表達(dá)水平密切相關(guān)。Yang等[18]研究表明，維甲酸相關(guān)孤核受體γt（RORγt）是一類重要的轉(zhuǎn)錄因子，在Th17細(xì)胞的形成和功能中發(fā)揮調(diào)控作用，而USP4在Th17細(xì)胞中高度表達(dá)，在炎癥反應(yīng)中，USP4能夠去泛素化RORγt，穩(wěn)定RORγt來促進(jìn)Th17的功能。而且，風(fēng)濕性心臟病患者的CD4+T細(xì)胞中USP4的mRNA水平也明顯提高，這表明USP4可能作為Th17介導(dǎo)的自身免疫疾病的治療靶點(diǎn)。Zhang等[19]研究顯示，USP4通過去泛素化 TGF-β type Ⅰ receptor（TβRⅠ），增強(qiáng)TGF-β信號(hào)通路，而TGF-β誘導(dǎo)的絲氨酸/蘇氨酸激酶（AKT）的激活則可使USP4發(fā)生磷酸化，增強(qiáng)TGF-β受體誘導(dǎo)的乳腺癌的促進(jìn)作用。趙怡超[20]研究表明，在擴(kuò)張型心肌病、心肌肥厚等疾病的心肌組織中，USP4表達(dá)水平下降，且在病理性心肌肥厚的發(fā)展中通過抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子激酶1（TAK1）和應(yīng)激活化蛋白激酶1/2 （JNK1/2）和p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來起到保護(hù)作用，提示USP家族成員在心臟疾病中可能發(fā)揮重要調(diào)控作用，提供作用靶點(diǎn)，對(duì)相關(guān)疾病及患者預(yù)后有十分重要的臨床意義。

4 泛素特異性蛋白酶6（USP6）的研究進(jìn)展

USP6經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)在多種惡性腫瘤組織中都有異常表達(dá)。曾紅[21]研究表明，通過穩(wěn)轉(zhuǎn)結(jié)腸癌細(xì)胞系的建立、培養(yǎng)、傳代及凍存、Western Blot和qRT-PCR等實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示USP6在結(jié)腸癌中的表達(dá)比癌旁正常組織高，并且與腫瘤大小、病理分期及分級(jí)明顯呈正相關(guān)，與年齡、性別、血管侵犯等無明顯無關(guān)。通過近年對(duì)USP6的研究，可以發(fā)現(xiàn)USP6是結(jié)腸癌的危險(xiǎn)因素之一，USP6有成為結(jié)腸癌診斷的分子標(biāo)志物的可能，同時(shí)，還可能成為新的治療靶點(diǎn)。

5 泛素特異性蛋白酶7（USP7）的研究進(jìn)展

USP7又可稱為皰疹病毒屬伴隨的泛素特異性的蛋白酶（HAUSP），在哺乳動(dòng)物的進(jìn)化過程中廣泛存在[22]。在惡性腫瘤方面，江楓等[23]發(fā)現(xiàn)，利用免疫印跡和免疫組化技術(shù)對(duì)肝癌組織和癌旁組織中USP7的表達(dá)進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示USP7在 HCC組織、肝癌細(xì)胞系中的表達(dá)明顯增強(qiáng)，而在癌旁組織中則表現(xiàn)出明顯的下降，且與肝癌患者的預(yù)后有緊密聯(lián)系。李博等[24]證明USP7在結(jié)直腸癌組織和結(jié)直腸癌細(xì)胞系中高度表達(dá)，而沉默USP7抑制結(jié)直腸癌SW480細(xì)胞增殖、遷移并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，這可能與Wnt/PCP通路有關(guān)。同時(shí)，劉茗柯[25]研究表明，心肌梗死組織、心肌缺血再灌注心肌中USP7的表達(dá)水平升高，而抑制USP7可降低心肌凋亡蛋白的表達(dá)、減輕心臟組織的細(xì)胞凋亡、改善心臟功能及減少心肌損傷引起的纖維化。在生物學(xué)功能方面，USP7參與細(xì)胞周期的調(diào)控、DNA的損傷和修復(fù)、表觀遺傳的調(diào)控、免疫應(yīng)答及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，同時(shí)，通過對(duì)USP7表達(dá)的抑制，核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB泛素化上調(diào)，能夠抑制Toll樣受體誘發(fā)炎癥反應(yīng)。USP7還具有調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)相關(guān)蛋白底物的活性與功能，通過抑制USP7相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路能夠成為治療惡性腫瘤的靶點(diǎn)。

6 泛素特異性蛋白酶8（USP8）的研究進(jìn)展

USP8的突變廣泛存在于庫(kù)欣病，目前研究表明，USP8對(duì)某些溶酶體降解蛋白的泛素化修飾起負(fù)性調(diào)控作用，同時(shí)也參與調(diào)控泛素依賴的內(nèi)體分選機(jī)制。USP8在腦中廣泛表達(dá)，尤其在黑質(zhì)腦區(qū)表達(dá)水平顯著增高，而黑質(zhì)腦區(qū)又是帕金森病發(fā)生神經(jīng)病變的主要區(qū)域，提示USP8可能與帕金森病的發(fā)生有關(guān)[26]。徐婉[27]發(fā)現(xiàn)帕金森病患者USP8表達(dá)水平明顯下降，USP8在帕金森病體外模型中具有神經(jīng)保護(hù)作用，抑制USP8可下調(diào)溶酶體的生物合成進(jìn)而導(dǎo)致自噬流阻滯，提示USP8可能通過自噬-溶酶體通路參與帕金森發(fā)病進(jìn)程。同時(shí)，朱麗紅等[28]研究表明，USP8的高活性表達(dá)可調(diào)控炎癥因子的釋放，進(jìn)而抑制神經(jīng)炎癥，減輕炎癥反應(yīng)。

7 泛素特異性蛋白酶10（USP10）的研究進(jìn)展

近年來研究發(fā)現(xiàn)，去泛素化酶USP10參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期、DNA損傷修復(fù)及能量代謝等方面。USP10在乳腺癌中高度表達(dá)，而在胃癌中相對(duì)表達(dá)較少，這可能與USP10通過不同的信號(hào)通路參與腫瘤的調(diào)節(jié)有關(guān)，以USP10作為靶點(diǎn)進(jìn)行腫瘤的診斷及治療具有十分重要的臨床意義。USP10主要存在于細(xì)胞質(zhì)，可去泛素化抑癌蛋白p53并增強(qiáng)其功能，從而達(dá)到抑制細(xì)胞增殖的作用。在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期方面，USP10可通過增強(qiáng)SIRT6和p53介導(dǎo)的對(duì)c-Myc的抑制來對(duì)細(xì)胞周期進(jìn)行抑制。當(dāng)DNA受損時(shí)，USP10可被活化的ATM磷酸化并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，從而在細(xì)胞核中對(duì)p53進(jìn)行穩(wěn)定[29]。楊旭[30]發(fā)現(xiàn)USP10可以特異性的去泛素化 AMP依賴的蛋白激酶α（AMPKα）激活A(yù)MPK，而AMPK也可激活USP10，兩者之間可以相互調(diào)節(jié)，AMPK作為一種重要的能量代謝調(diào)節(jié)分子，其作用機(jī)制為研究肥胖，胰島素抵抗，2型糖尿病，代謝綜合征，甚至腫瘤等多種疾病的核心，提示USP10也可能成為這些代謝病的治療靶點(diǎn)。

8 泛素特異性蛋白酶11（USP11）的研究進(jìn)展

經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，USP11具有調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)蛋白底物的功能，在癌癥、TGF-β、AMPK/Akt/mTOR等信號(hào)通路方面均發(fā)揮著重要作用。USP11在結(jié)直腸癌癌組織中表達(dá)水平較高，還與結(jié)直腸癌患者的預(yù)后有一定關(guān)系。通過USP11的過表達(dá)實(shí)驗(yàn)，可以證明USP11對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移有促進(jìn)作用，而對(duì)細(xì)胞的凋亡無調(diào)控作用，同時(shí)，還可發(fā)現(xiàn)USP11對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞化療的敏感性有一定影響，如USP11可通過AMPK/Akt/mTOR信號(hào)通路活化自噬，進(jìn)而保證結(jié)直腸癌細(xì)胞對(duì)5-氟尿嘧啶的耐藥性[31]。原茜[32]研究發(fā)現(xiàn)，USP11可參與調(diào)控TGF-β信號(hào)通路、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）信號(hào)通路、磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）-AKT信號(hào)通路等，同時(shí)參與放射性肺損傷的發(fā)生過程。除此之外，USP11還與腦瘤、乳腺癌、宮頸癌、流感及丙肝等疾病有密切關(guān)聯(lián)[33]，這也證明USP11作為疾病治療的分子靶標(biāo)將會(huì)有一定的應(yīng)用前景。

9 泛素特異性蛋白酶12（USP12）的研究進(jìn)展

USP12在機(jī)體的多種生命過程中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用，如癌癥、免疫反應(yīng)、病毒感染等。USP12是乳腺癌轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵去泛素化酶，USP12可去泛素化和穩(wěn)定肝素結(jié)合細(xì)胞因子（MDK），并通過促進(jìn)血管生成導(dǎo)致乳腺癌轉(zhuǎn)移。因此，USP12-MDK軸可以作為乳腺癌轉(zhuǎn)移治療的潛在靶點(diǎn)[34]。USP12在適應(yīng)性免疫反應(yīng)方面也起到重要的調(diào)控作用，USP12是CD4+T細(xì)胞激活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在促進(jìn)CD4+T細(xì)胞的分化、激活和增殖等表型中起著內(nèi)在的作用，并且USP12通過去泛素化穩(wěn)定B細(xì)胞淋巴瘤/白血病10（BCL10），從而激活NF-κB信號(hào)通路。因此靶向USP12可能有助于開發(fā)治療炎癥性疾病或病原體感染的治療干預(yù)措施[35]。在抗病毒感染中，CREB結(jié)合蛋白（CBP）參與許多轉(zhuǎn)錄事件。而細(xì)胞USP12通過與CBP的HAT結(jié)構(gòu)域相互作用并抑制CBP的乙酰轉(zhuǎn)移酶活性來維持干擾素的抗病毒療效。在干擾素（IFN）信號(hào)通路中，USP12從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核。細(xì)胞質(zhì)中USP12的減少促進(jìn)了CBP誘導(dǎo)的細(xì)胞質(zhì)中IFN信號(hào)蛋白的乙酰化和激活。此外，USP12在細(xì)胞核中的聚集阻斷了CBP誘導(dǎo)的磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子1（p-STAT1）的乙酰化，從而抑制了T細(xì)胞蛋白酪氨酸磷酸酶（TCPTP）對(duì)p-STAT1的去磷酸化作用，最終維持核內(nèi)p-STAT1水平和IFN抗病毒療效。USP12核易位使學(xué)者對(duì)IFN抗病毒信號(hào)強(qiáng)度調(diào)節(jié)有了更深的理解，同時(shí)也揭示了USP12對(duì)CBP乙酰轉(zhuǎn)移酶活性的細(xì)胞內(nèi)在調(diào)節(jié)，這可能為基于IFN的抗病毒治療提供潛在的策略[36]。

10 泛素特異性蛋白酶13（USP13）的研究進(jìn)展

USP13可調(diào)節(jié)底物去泛素化，抑制底物泛素-蛋白酶體的降解，參與癌癥、細(xì)胞凋亡等生命過程。通過對(duì)USP13的研究，發(fā)現(xiàn)USP13在腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移中的作用是十分顯著的。其中，USP13可以提高張力蛋白同源的第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶（PTEN）、母親DPP同源物4（Smad4）等抑癌蛋白的穩(wěn)定作用，從而抑制乳腺癌、肺癌的發(fā)生與發(fā)展，同時(shí)還可增強(qiáng)微眼癥相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（MITF）、骨髓細(xì)胞瘤病毒癌基因（c-Myc）、髓細(xì)胞白血病因子1（MCL1）等癌蛋白的穩(wěn)定性，從而對(duì)黑色素瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、卵巢癌等具有促進(jìn)作用[37]。因此可知USP13在癌癥調(diào)控方面具有雙重作用，也證明USP13可以作為癌癥治療靶點(diǎn)的可能性。朱海珍等[38]研究發(fā)現(xiàn)，在肝癌細(xì)胞中過表達(dá)USP13可抑制NDV誘導(dǎo)產(chǎn)生的肝癌細(xì)胞凋亡，相反，降低USP13的表達(dá)可增強(qiáng)肝癌細(xì)胞的凋亡，這是因?yàn)閁SP13增強(qiáng)了B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）家族中的抗凋亡蛋白Bcl-2蛋白的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡信號(hào)通路。

11 泛素特異性蛋白酶14（USP14）的研究進(jìn)展

研究發(fā)現(xiàn)，USP14在多種癌癥和神經(jīng)退行性疾病中表達(dá)水平顯著提高，而且具有調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移的能力，其表達(dá)可促進(jìn)癌癥的發(fā)生。如USP14在膀胱癌、肺癌、乳腺癌等癌癥細(xì)胞中高度表達(dá)，并且癌癥的惡性程度越高，USP14的表達(dá)量越高[39]。Min等[40]發(fā)現(xiàn)，USP14可通過去泛素化TAB2蛋白對(duì)TLR4誘導(dǎo)的NF-κB活化過程進(jìn)行負(fù)性調(diào)控。范榮輝等[41]還發(fā)現(xiàn)，USP14與燒傷患者創(chuàng)面的修復(fù)具有一定聯(lián)系，在燒傷創(chuàng)傷修復(fù)后期，USP14的異常表達(dá)還與瘢痕的形成過程密切相關(guān)，這也為燒傷瘢痕的治療開辟了新的途徑。

12 泛素特異性蛋白酶15（USP15）的研究進(jìn)展

USP15的表達(dá)在許多類型的癌癥中失調(diào)，Zhong等[42]證明了USP15在胃癌組織和細(xì)胞系中是上調(diào)表達(dá)的，其表達(dá)水平與臨床特征（腫瘤大小、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)受累程度、腫瘤-淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期、神經(jīng)周浸潤(rùn)、血管浸潤(rùn)）呈正相關(guān)，且與預(yù)后不良有關(guān)。USP15通過調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin通路促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖、侵襲，表明USP15是胃癌的一種新型潛在治療靶點(diǎn)[42]。謝敏等[43]研究發(fā)現(xiàn)，USP15參與免疫反應(yīng)，包括可調(diào)節(jié)抗病毒介質(zhì)Ⅰ型干擾素的生成、負(fù)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活化，參與調(diào)節(jié)病毒致病蛋白，包括提高乙型肝炎病毒X蛋白穩(wěn)定性、調(diào)節(jié)人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）E6蛋白的穩(wěn)定性、調(diào)節(jié)人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）的復(fù)制及病毒蛋白的降解過程，參與腫瘤相關(guān)信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，包括調(diào)節(jié)TGF-β、NF-κB及調(diào)節(jié)p53信號(hào)通路等方面，表明USP15對(duì)于腫瘤及免疫方面的多種疾病的病因及治療方面的研究和探索具有重要意義。

13 泛素特異性蛋白酶16（USP16）的研究進(jìn)展

USP16的功能異常與腫瘤、心血管疾病、免疫反應(yīng)、炎癥等多種生命活動(dòng)的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。c-Myc是一種公認(rèn)的致癌基因，在包括前列腺癌在內(nèi)的各種癌癥的起始和進(jìn)展中起著重要作用。USP16是c-Myc的一種新型去泛素酶，下調(diào)USP16在體內(nèi)外均顯著抑制前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)。USP16通過去泛素化和穩(wěn)定c-Myc調(diào)節(jié)前列腺癌細(xì)胞增殖，使其成為治療前列腺癌的潛在候選治療藥物[44]。USP16在動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的研究中也有新的發(fā)現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)USP16是低密度脂蛋白受體（LDLR）的一種新型調(diào)節(jié)因子，因?yàn)樗軌蜃柚狗核鼗蕾囆訪DLR降解，從而進(jìn)一步促進(jìn)低密度脂蛋白（LDL）的攝取，清除血液中多余的LDL，防止血管堵塞等心血管疾病的發(fā)生[45]。經(jīng)典的NF-κB通路在各種免疫反應(yīng)和炎癥疾病中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，研究發(fā)現(xiàn)NF-κB 信號(hào)可以激活USP16基因的轉(zhuǎn)錄水平，在USP16啟動(dòng)子中發(fā)現(xiàn)了3個(gè)真正的NF-κB結(jié)合位點(diǎn)。過表達(dá)p65可提高內(nèi)源性USP16 mRNA水平。此外，LPS和TNF-α作為NF-κB通路的強(qiáng)激活因子，也被證明上調(diào)了USP16的轉(zhuǎn)錄。這些結(jié)果表明，USP16基因的表達(dá)在轉(zhuǎn)錄水平上受到NF-κB信號(hào)的嚴(yán)格調(diào)控[46]。Yu等[47]發(fā)現(xiàn)USP16是NF-κB通路關(guān)鍵激酶IKKβ泛素化水平的重要調(diào)節(jié)因子，它選擇性地影響p105的磷酸化，而不直接影響p65或IκBα的磷酸化。此外，USP16在炎癥性腸病患者的結(jié)腸巨噬細(xì)胞中高表達(dá)，USP16敲除小鼠表現(xiàn)出減輕的炎癥性腸病的癥狀。提示USP16在炎癥性腸病針對(duì)性精準(zhǔn)干預(yù)治療方面起到重要作用。

14 泛素特異性蛋白酶18（USP18）的研究進(jìn)展

USP18是蛋白翻譯后修飾酶的一種，具有去泛素化酶活性，能夠特異性地將干擾素刺激基因15（ISG15）從底物蛋白上移除，也可調(diào)控干擾素信號(hào)通路，阻礙ISG的表達(dá)，在感染、免疫等病理過程中發(fā)揮作用。USP18在多種類型的腫瘤中呈高水平表達(dá)，具有調(diào)控腫瘤細(xì)胞免疫、代謝、增殖和凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移、敏感性和耐藥性及調(diào)控IFN的抗病毒活性等方面的作用[48]。這些研究表明，USP18是一個(gè)有意義的抗腫瘤治療靶點(diǎn)，對(duì)于腫瘤的控制及治療具有重要意義。

15 結(jié)語

通過近年來的研究，發(fā)現(xiàn)USPs在調(diào)節(jié)腫瘤及其他疾病中起著非常重要的作用，可以作為這些疾病的診斷及治療靶點(diǎn)，同時(shí)，對(duì)臨床藥物設(shè)計(jì)等治療方案也起著重要作用。目前已有針對(duì)部分USPs設(shè)計(jì)的抑制劑，如WP110對(duì)USP9、USP14等的抑制作用，F(xiàn)T671對(duì)USP7的抑制作用，b-AP15對(duì)USP14的抑制作用等，都可對(duì)DNA損傷及修復(fù)、細(xì)胞周期、腫瘤發(fā)生與發(fā)展等過程進(jìn)行調(diào)控，從而對(duì)疾病起到治療效果。綜上所述，USPs對(duì)蛋白質(zhì)的調(diào)控機(jī)制具有重要意義。鑒于攻克更多腫瘤等嚴(yán)重疾病的迫切性，USPs的調(diào)控機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。

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