胃癌病人術后發生靜脈血栓栓塞癥危險因素分析以及預測模型的建立

龍凱軍 陳旺文 羅之謙

胃癌是我國發病率和病死率極高的消化道惡性腫瘤,雖然胃癌病人的早期診斷率有所提高,接受胃癌根治術的病人也日趨增多,但胃癌病人術后生存率依然不理想,術后嚴重的并發癥和較高的復發轉移率制約著病人遠期生存質量和生存率的提高[1-2]。靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)是指血液在靜脈內不正常地凝結,使血管完全或不完全阻塞,屬靜脈回流障礙性疾病,主要包括深靜脈血栓或肺栓塞,是胃癌病人術后常見的并發癥之一,特別是術后6個月為胃癌病人發生VTE的高發時間段[3-4]。有研究表明,胃癌病人行手術治療后,比非胃癌病人更易發生VTE,特別是發生致命性肺栓塞的風險增加3倍[5]。馬瑞等[6]的研究也報道了合并VTE的胃癌病人1年內死亡的風險是不合并VTE胃癌病人的2.5倍。因此,胃癌手術術后VTE事件的發生得到了更多臨床醫師和研究者的關注。本研究探討影響胃癌病人術后發生VTE的相關危險因素,并建立預測模型。

對象與方法

一、對象

2019年1月～-2021年6月我院接受根治性手術的胃癌病人160例作為建模組,167例作為驗證組。納入標準：均在我院首次確診為胃癌并接受根治性手術切除;均經術后病理組織學確診為胃癌;術前未進行任何治療包括化療或放療。排除標準：術前影像學檢查提示胃癌存在廣泛的淋巴結轉移或遠處轉移;術前1年內發生過VTE;存在嚴重的心、肺、肝、腎功能不全;存在全身性的嚴重感染。

二、方法

1.資料收集：記錄病人一般情況,包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史以及是否合并糖尿病等,腫瘤相關特征包括組織類型、TNM分期、病灶直徑、淋巴結轉移情況及病灶部位等,手術情況包括手術時間以及術中出血量,術后輔助性化療情況。

2.術后隨訪：對所有病人術后進行為期6個月的隨訪,隨訪期間若出現不明原因的下肢不對稱性水腫、局部疼痛、突發性的呼吸困難、咯血、胸疼等癥狀,高度懷疑VTE者,均建議來院完善相關檢查如血管造影、超聲、計算機斷層掃描或肺通氣/灌注掃描等檢查明確是否發生VTE,并記錄VTE在術后6個月內的發生情況。

三、統計學分析

本研究數據應用SPSS Statistics Version22.0和R軟件進行處理,運用t檢驗或χ2檢驗對所有建模組和驗證組胃癌病人的臨床病理因素進行單因素分析,再將單因素分析中有統計學意義的指標代入多因素Logistic回歸模型進行多因素分析,得到影響胃癌病人術后發生VTE的獨立危險因素,基于多因素分析結果得到的獨立危險因素結合β值,根據列線圖原理對獨立危險因素進行賦分,構建列線圖模型,并應用R Studio軟件(v3.5.1 mac版)繪制列線圖(安裝并加載“rms”和“readr”程輯包),以Bootstrap法和校準曲線進行列線圖模型的內外部驗證,計算區分度評價指標C-index,并通過擬合優度(H-L)檢驗評價預測模型的校準能力,P<0.05為差異有統計學意義。

結果

1.兩組一般情況比較：建模組160例均接受胃癌根治手術,按術后6個月內是否發生VTE分為VTE組(23例,14.38%)和N-VTE組(137例,85.62%),男性96例,女性64例,年齡32～67歲,平均年齡(55.63±12.23)歲;驗證組167例,均接受胃癌根治手術,按術后6個月內是否發生VTE分為VTE組(26例,15.57%)和N-VTE組(141例,84.43%),男性103例,女性64例,年齡34～69歲,平均年齡(56.74±13.45)歲。

2.建模組影響胃癌病人術后發生VTE的單因素分析：建模組兩組胃癌病人年齡、糖尿病、病灶直徑、TNM/T分期、淋巴結轉移、術中出血量6個指標組間比較差異有統計學意義(P<0.05),說明以上因素與胃癌病人術后發生VTE存在一定的相關性,而性別、吸煙史、飲酒史、組織類型、病灶直徑、手術時間以及術后輔助性化療情況兩組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 建模組影響胃癌病人術后發生VTE的單因素分析

3.驗證組兩組病人一般臨床病理資料比較：驗證組兩組胃癌病人年齡、糖尿病、病灶直徑、TNM/T分期、淋巴結轉移、術中出血量6個指標組間比較差異有統計學意義(P<0.05),見表2。

表2 驗證組兩組病人一般臨床病理資料比較

4.影響胃癌病人術后發生VTE的多因素Logistic回歸分析：以胃癌病人術后發生VTE為因變量,將兩組胃癌病人臨床病理指標比較具有明顯差異的指標作為自變量。具體自變量說明與賦值情況見表3。采用最大似然比前進法,校正和控制混雜變量后,年齡≥60歲、病灶直徑≥5 cm、糖尿病、TNM/T分期為T3～4期、淋巴結轉移5個指標為影響胃癌病人術后發生VTE的獨立危險因素(P<0.05),而在單因素分析中有統計學意義的術中出血量未進入最后的多因素Logistic回歸模型中,不是影響胃癌病人術后發生VTE的獨立危險因素(P>0.05),見表4。

表3 Logistic回歸分析自變量說明與賦值情況

表4 影響胃癌病人術后發生VTE的多因素Logistic回歸分析

5.列線圖模型的建立：將多因素分析獲得的5個獨立危險因素加權后建立預測胃癌病人術后發生VTE的列線圖模型并通過R軟件構建列線圖：P=1/(1+e-X)。P代表胃癌病人術后發生VTE的預測值,數值越接近1,術后發生VTE的風險越大,e為自然常數,X可通過下列公式計算得出：X=1.885×年齡(≥60歲=1,<60歲=0)+2.051×糖尿病(是=1,否=0)+2.646×病灶直徑(≥5 cm=1,<5 cm=0)+2.952×TNM/T分期(1～2期=0,3～4期=1)+0.694×淋巴結轉移(是=1,否=0)-0.436。圖1為預測胃癌病人術后發生VTE的列線圖模型,根據列線圖原理對每個獨立危險因素進行擬合系數轉化,以β值最大的指標(TNM/T分期)為參考基礎,設定得分范圍為(0,100),其他指標以TNM/T分期為基礎,按照一定的公式轉換成比例得到其他指標的得分。在年齡(age)、糖尿病(diabetes)、病灶直徑(tumor size)、TNM/T分期(T stage)以及淋巴結轉移(lymph node metastasis)橫軸上分別進行定位,繪制一條到分數值的直線,獲得每個獨立危險因素的評分值,將5個獨立危險因素的評分值之和定位到總分數值軸線上,然后繪制一條直線到Risk軸進而得到胃癌病人術后發生VTE的預測值。

圖1 為預測胃癌病人術后發生VTE的列線圖模型

6.列線圖模型的內外部驗證：對列線圖模型采用Bootstrap法進行內外部驗證,自抽樣1 000次,其建模組和驗證組列線圖模型的區分度評價指標C指數(C-index)分別為0.847(95%CI：0.784～0.932)和0.832(95%CI：0.772～0.910)。繪制列線圖模型內外部驗證的校準曲線,H-L檢驗提示建模組和驗證組胃癌病人術后發生VTE的預測值與實際值符合度良好(P>0.05),提示列線圖模型的預測能力較準確,見圖2,圖3。

圖2 建模組列線圖模型的校準曲線

圖3 驗證組列線圖模型的校準曲線

討論

VTE 是惡性腫瘤病人的常見的并發癥之一,是臨床醫師面臨的棘手問題。胃癌病人年齡普遍偏大,手術解剖位置特殊,手術時間長,血管內皮細胞易受損,術后并發癥多,術后臥床時間長以及術后腫瘤易復發是各種類型惡性腫瘤中VTE發病率最高的類型之一[7-9]。有研究證實,胃癌病人患VTE的風險遠遠高于其他惡性腫瘤病人,且VTE復發及進行抗凝治療時出血的風險也明顯高于其他惡性腫瘤病人[10-11]。識別高危手術治療的VTE胃癌病人并及時防治對改善胃癌病人術后生活質量以及提高生存期至關重要。

有研究表明,腫瘤部位、腫瘤分期、年齡與胃癌病人發生VTE密切相關,是胃癌病人發生VTE的獨立危險因素[12-13]。胃癌由于腫瘤自身具有侵襲轉移能力強和惡性生物學行為高等特點,被證實發生VTE的風險更高,且預后更差[14]。目前我國胃癌病人VTE的發病率及高危因素仍不明確。本研究表明,年齡≥60歲、病灶直徑≥5 cm、TNM/T分期為T3～4期、淋巴結轉移5個指標為影響胃癌病人術后發生VTE的獨立危險因素,提示胃癌病人年齡偏大、腫瘤侵襲轉移能力強、惡性生物學行為高的胃癌病人術后發生VTE的風險明顯高于無上述特征的胃癌病人,而在單因素分析中有統計學意義的術中出血量不是影響胃癌病人術后發生VTE的獨立危險因素,其可能原因與本研究樣本量較小有關。

腫瘤的侵襲轉移通常伴隨著新生血管的形成,且與 VTE 密切相關。事實上,腫瘤新生血管形成過程中大量腫瘤內皮細胞與周細胞相互擠壓,形成扭曲、變形的血管。這樣的血管基底膜不完整,難以發揮準確的血管反應性調節作用,新的缺氧形成再次促進新血管生成。同時,淤滯的血流也攜帶大量腫瘤代謝產物從高通透的新血管入血,促進高凝狀態的形成,因此腫瘤侵襲轉移能力強、惡性生物學行為高的胃癌病人術后發生VTE的風險較高[14]。進一步研究證實,合并糖尿病、長期臥床、肢體制動也是胃癌病人發生VTE的獨立危險因素[15]。本研究中23例VTE病人合并糖尿病病人明顯高于N-VTE組。并且多因素分析在校正和控制混雜變量后,篩選出了糖尿病也是影響胃癌病人術后發生VTE的獨立危險因素,且大多數病人長期臥床,這些結果也再次證實了以上研究結果,提示臨床醫師針對以上VTE的高危病人,應提高VTE的防治意識,增加隨訪頻率,常規行彩色多普勒超聲篩查,并預防性使用低分子肝素抗凝,以減少VTE的發生率。

目前結合惡性腫瘤的臨床病理特征、影像學特征、分子生物學特性和獨立預測指標建立的列線圖模型已被用于評估惡性腫瘤術后生存率以及某種結局事件的發生風險,在食管癌、肝癌、直腸癌、肺癌等惡性腫瘤已有報道,其有效性也已得到證實。近年來,有研究構建了評估胃癌病人根治術后生存率的列線圖。Zhu 等[16]構建的用于預測胃癌病人的無病生存率和總體生存率的列線圖模型, 其準確性優于TNM分期系統。但針對胃癌病人根治術后VET發生概率的列線圖模型還未見報道。本研究多因素分析結果篩選出來的年齡、糖尿病、病灶直徑、TNM/T分期為3～4期、淋巴結轉移5個因素為影響胃癌病人術后發生VTE的獨立預測因素,為進一步提高預測胃癌病人術后發生VTE的準確性,我們對以上5個獨立預測指標通過列線圖原理對其回歸系數進行加權處理,得到相應指標重要性評分,成功建立了關于預測胃癌病人術后發生VTE風險的列線圖模型,通過我們建立的列線圖模型可得到胃癌病人術后發生VTE風險的預測值,對列線圖模型采用Bootstrap法進行內外部驗證,自抽樣1 000次,其區分度評價指標C指數(C-index)分別為0.847(95%CI：0.784～0.932)和0.832(95%CI：0.772～0.910),提示模型具有良好的區分度和診斷效能,經H-L內部檢驗驗證,該模型得出的預測值與實際觀察值符合度良好,提示我們建立的列線圖模型預測的準確度較高,可用于指導臨床醫師針對高風險的VTE胃癌病人給予抗凝干預,有助于預防VTE發生并降低病人出血發生率和死亡率。

綜上所述,本研究基于多因素分析結果篩選出來的年齡、糖尿病、病灶直徑、TNM/T分期為3～4期、淋巴結轉移5個因素通過系數加權處理,建立了關于預測胃癌病人術后發生VTE風險的列線圖模型,經驗證該模型能夠較為準確地預測胃癌病人術后的VTE發生風險。