補氣健脾化痰方對肺脾氣虛兼痰濁阻肺型COPD穩定期患者血清IL-8、MMP-9、TIMP-1水平的影響

黃錦榕，楊妙玲，黃小華，洪春霖，洪敏俐*

（1.福建中醫藥大學附屬漳州中醫院，福建 漳州 363000；2.廈門海滄德善堂門診部，福建 廈門 361026）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是呼吸系統的常見病、多發病［1］，其發病機制尚未完全明了，氣道炎癥和氣道重塑是其發病過程中的重要機制之一。中醫辨證治療COPD 穩定期患者具有顯著優勢，在抑制氣道炎癥和改善氣道重塑方面均起到一定的作用［2-3］。補氣健脾化痰方是福建省名中醫洪敏俐主任治療COPD 穩定期的經驗方，主要治療COPD 穩定期證屬肺脾氣虛兼痰濁阻肺證，具有補肺益氣、健脾化痰、溫陽化飲的功效。課題組前期研究顯示該方具有減輕COPD 患者臨床癥狀、改善生活質量、提高運動耐力、減輕機體氧化應激損傷等作用，且未出現明顯不良反應［4-5］，但其對氣道炎癥及氣道重塑的機制尚不清楚。本研究通過檢測補氣健脾化痰方治療前后的COPD 患者血清白細胞介素-8（IL-8）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）、抑制劑基質金屬蛋白酶組織抑制因子-1（TIMP-1）水平變化，觀察該方對COPD 患者氣道炎癥反應及氣道重塑的影響，現報告如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準 依據中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組等制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021 年修訂版）》［1］中COPD 的診斷標準進行診斷。

1.2 中醫辨證標準 參照《慢性阻塞性肺疾病中醫證候診斷標準（2011 版）》［6］辨為肺脾氣虛兼痰濁阻肺證：① 咳嗽或喘息、氣短，動則加重；② 痰多、白黏或呈泡沫狀；③ 神疲、乏力或自汗，動則加重；④ 惡風，易感冒；⑤ 納呆或食少；⑥ 胃脘脹滿或腹脹或便溏；⑦ 舌質淡，舌體胖大或齒痕，舌苔薄白或白膩；⑧ 脈沉細，或沉緩，或細弱。具備①、②、③、④中的2項，加⑤、⑥、⑦、⑧中的2項即可診斷。

1.3 納入標準 ① 年齡45～85 歲；② COPD 穩定期；③ 患者知情同意并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ① 屬于COPD 急性加重期者；② 臨床診斷為肺結核、支氣管擴張、閉塞性細支氣管炎等其他引起氣流受限疾病者；③ 合并肺癌或其他器官惡性腫瘤者；④ 近2 周使用抗生素者；⑤ 近4 周口服或靜滴糖皮質激素者；⑥ 合并嚴重心、肝、腎和造血系統等疾病者；⑦ 精神病患者；⑧ 不能配合研究措施者；⑨ 服用研究藥物之外的其他中藥者。

1.5 一般資料 選取2018 年12 月—2019 年12 月就診于福建中醫藥大學附屬漳州中醫院肺病科的COPD 穩定期肺脾氣虛兼痰濁阻肺證患者68 例。按照隨機數字表法分成治療組和對照組各34 例。治療過程中，治療組脫落1 例，剔除1 例，最終完成32 例；對照組脫落1 例，最終完成33 例。2 組性別、年齡、病程、第1 秒鐘用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%pre）比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究通過福建中醫藥大學附屬漳州中醫院倫理委員會批準［審批號：〔2017〕漳中院倫理審字第（6）號］。

表1 2 組一般資料比較（±s）

表1 2 組一般資料比較（±s）

組別對照組治療組例數33 32性別男29 29女4 3年齡/歲68.27±8.79 67.49±8.59病程/年11.06±5.29 11.31±3.26 FEV1%pre 41.87±14.95 41.15±17.48

2 方 法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 按照中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組等制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021 年修訂版）》［1］予以相應西藥常規治療，包括支氣管擴張劑、吸入型糖皮質激素、茶堿類等。療程3 個月。

2.1.2 治療組 在對照組治療基礎上加服補氣健脾化痰方。處方由福建省名老中醫洪敏俐提供，藥物組成：黃芪15 g，黨參15 g，茯苓15 g，白術10 g，陳皮6 g，清半夏10 g，蜜甘草5 g，防風10 g，桂枝10 g，當歸10 g，神曲10 g，連翹10 g，桔梗10 g。每日1劑，水煎服，統一由醫院中藥房煎藥室代煎，煎煮方法：煎煮前將上述藥物用冷水浸泡30 min，頭煎加水500 mL，取汁200 mL，次煎加水400 mL，取汁180 mL，2 次煎汁相兌，分2 袋裝。每日2 次口服，1 次1 袋，加熱后飯后溫服。療程3 個月。

2.2 觀察指標 血清IL-8、MMP-9、TIMP-1 水平檢測：治療前后分別抽取空腹靜脈血5 mL，放到室溫下靜置10 min 后，用離心機以1 500 r/min 離心10 min，然后采集血清，標本存放于-80 ℃冰箱。應用酶聯免疫吸附試驗方法檢測血清IL-8、MMP-9、TIMP-1 水平，試劑盒均購自北京博奧森生物技術有限公司。

2.3 統計學方法 采用SPSS 23.0 統計軟件進行數據處理。計量資料屬正態分布的以（±s）表示，組內比較采用配對樣本t 檢驗，組間比較采用獨立樣本t 檢驗；計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

3 結 果

2 組治療前后血清IL-8、MMP-9、TIMP-1 水平及MMP-9/TIMP-1 比較 見表2。

表2 2 組治療前后血清IL-8、MMP-9、TIMP-1 水平及MMP-9/TIMP-1 比較（±s）

表2 2 組治療前后血清IL-8、MMP-9、TIMP-1 水平及MMP-9/TIMP-1 比較（±s）

注：與治療前比較，1） P＜0.05；與對照組比較，2） P＜0.05。

MMP-9/TIMP-1 1.52±0.22 1.46±0.26 1.53±0.23 1.36±0.331）組別對照組例數33治療組32時間治療前治療后治療前治療后IL-8/（pg/mL）4.62±1.66 4.30±1.801）4.68±1.56 3.45±1.581）2）MMP-9/（μg/L）176.12±45.72 163.52±38.90 177.37±45.69 149.13±62.981）TIMP-1/（μg/L）114.75±19.66 111.23±9.73 115.16±19.95 104.01±25.351）

4 討 論

COPD 的發病機制尚未完全明確，目前普遍接受的觀點認為慢性氣道炎癥及氣道重塑是COPD發生、發展的主要機制，是COPD 氣流受限及相關癥狀的主要病理基礎［7］。氣道炎癥反應開始于肺部上皮細胞、巨噬細胞等被有害顆粒（如香煙、煙霧等）激活，這些被活化的細胞釋放出大量的細胞因子（包括炎性因子和趨化因子）進入肺微環境中，誘導炎癥細胞如中性粒細胞遷移到肺組織，炎癥細胞釋放出多種細胞炎癥介質如活性氧、趨化因子以及多種蛋白酶等，最終導致持續的氣道炎癥和肺組織的破壞［8］。IL-8 是氣道炎癥反應中的炎癥因子及趨化因子，IL-8 的過量釋放將使炎癥反應加劇，最后引起肺組織損傷和氣道重塑，使COPD 患者病情加重［9］。細胞外基質（ECM）在COPD 發生氣道重塑的過程中發揮重要作用，其合成與降解的失衡是引發COPD 發生氣道重塑的主要誘因［10-11］。MMP-9和TIMP-1 是調節ECM 合成與降解主要成分［12］，在ECM 合成與降解過程中，TIMP-1 作為MMP-9 的內源抑制劑，與激活狀態下的MMP-9 結合以抑制ECM 沉積降解，從而阻止COPD 患者氣道重塑［13］。綜上，MMP-9、TIMP-1 水平變化及兩者之間比值的失衡影響ECM 的沉積降解是COPD 氣道重塑發生的重要機制［14-15］。

COPD 屬于中醫學“咳嗽”“喘證”“肺脹”等范疇，其主要病機為本虛標實，本虛以肺、脾、腎虛為主，標實以痰、飲、瘀為主［6］。前期研究結果顯示肺脾氣虛兼痰濁阻肺是COPD 穩定期的主要證型之一［16］，肺氣虛是COPD 發病的基礎，并貫穿在疾病發生、發展的始終。“脾為生痰之源，肺為貯痰之器”，肺病日久，子病及母，致肺脾兩虛。肺氣虛則津液輸布失常，脾虛無以運化水濕，故痰濁內生，壅阻于肺，肺失宣降而發本病；同時漳州屬于福建的沿海地區，氣候呈亞熱帶氣候，雨水季節較多，濕氣較重，加之人們喜食生冷之物，易導致脾陽受損，久居于閩南的COPD 患者，常見脾虛兼痰濕。痰瘀是肺脹的致病因素，也是病理要素，痰飲阻滯氣機，氣停則血停，血停則為瘀；病程日久，氣虛為甚，運血無力，血行不暢亦致瘀。因此洪敏俐教授認為COPD 穩定期的治法需虛實兼顧，以補氣祛痰為主，兼以化瘀。脾為治痰之要，正所謂“治痰法，實脾土、燥脾濕”，且脾為肺之母，培土可生金，通過健脾亦能補益肺氣。補氣健脾化痰方由六君子湯和苓桂術甘湯加減組成，具有補肺益氣、健脾化痰、溫陽化飲之功，已在臨床上應用多年，療效確切［4-5］。現代藥理學研究證實中藥黃芪、黨參、白術、半夏、茯苓、陳皮組成的六君子湯具有減輕炎癥反應的作用［17］，桂枝能使氣管炎癥性細胞浸潤減輕［18］，陳皮、當歸具有抗炎、抑制肺纖維化等作用［19-20］。

本研究結果顯示：治療組治療后IL-8 水平較對照組顯著下降，提示補氣健脾化痰方治療COPD可能是通過影響IL-8 的濃度，抑制氣道炎癥，從而減輕COPD 患者的肺損傷。從本研究結果可知：COPD 穩定期患者通過補氣健脾化痰方治療后2 組血清中MMP-9、TIMP-1 水平較治療前顯著下降，而兩者的比值更趨于平衡，提示補氣健脾化痰方可降低患者血清中MMP-9、TIMP-1 水平起抑制作用，并且能維持MMP-9/TIMP-1 比值平衡，表明補氣健脾化痰方治療COPD 穩定期患者時可能通過調節蛋白酶-抗蛋白酶的比值平衡，避免肺組織結構繼續破壞和過度修復，阻止氣道重塑，減緩氣流下降的趨勢從而減輕癥狀。王紅艷等［21］和黃少君等［22］在西醫常規治療上加用培土生金方治療COPD 肺脾氣虛證兼血瘀證患者，結果顯示培土生金方能夠降低患者血清IL-8、MMP-9、TIMP-1 水平，上述研究的結果與本課題研究的結果相一致，共同說明了中醫藥可以通過抑制炎癥反應、減輕氣道重塑等多靶點產生效應。

但在本研究結果中治療組治療后血清MMP-9、TIMP-1 水平、MMP-9/TIMP-1 比值與對照組比較雖有所下降，但差異均不具有統計學意義，考慮可能與納入本研究的病例病程較長有關。雖然處于COPD 穩定期，但肺功能已受損較嚴重，氣道重塑、纖維化程度較嚴重，血清中MMP-9、TIMP-1 的表達水平較高；還有可能是本研究的治療觀察時間比較短，后期可延長治療時間進一步觀察。

綜上，補氣健脾化痰方治療COPD 可能通過下調IL-8 分泌，降低MMP-9、TIMP-1 水平，調節MMP-9/TIMP-1 平衡，從而抑制COPD 炎癥反應，阻止氣道重塑。未來擬進行動物和細胞實驗，通過蛋白印跡、PCR 技術等檢測手段進一步研究其作用靶點和起效機制。