兒童難治性肺炎支原體肺炎的早期預警指標

劉冬霞

(濟寧市第一人民醫(yī)院兒科,濟寧 272011)

肺炎支原體(mycoplasam pneumoniae,MP)是常見的兒童呼吸系統(tǒng)致病的病原體,而肺炎支原體肺炎(mycoplasam pneumoniae pneumonia,MPP)則是主要的臨床表現(xiàn)形式,呈周期性流行(3～7年),在流行高峰期,比例可占兒童社區(qū)獲得性肺炎50%,北方地區(qū)秋冬季節(jié)顯著,學齡期兒童是高發(fā)人群[1]。2021年北方的秋冬季節(jié)MP一度呈爆發(fā)流行趨勢,特別是難治性肺炎支原體肺炎(refractory mycoplasam pneumoniae pneumonia,RMPP)多發(fā),規(guī)范應用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物治療≥7d后,仍持續(xù)發(fā)熱、咳嗽,肺部影像學呈進展勢態(tài),常規(guī)方案治療效果不理想,病情遷延反復,進展為壞死性肺炎,肺部解剖結(jié)構(gòu)嚴重破壞,功能喪失,嚴重影響患兒生活質(zhì)量[2]。

目前,針對兒童RMPP國內(nèi)外尚無具體統(tǒng)一的診療指南,許多臨床醫(yī)生無法早期正確識別RMPP,以致錯失最佳治療時機,導致病情的遷延或不愈,家庭經(jīng)濟負擔重,醫(yī)患矛盾突出。本文旨在探討RMPP的早期預警指標,為臨床早期識別RMPP提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本文回顧性分析自2021年6月至2022年7月在濟寧市第一人民兒科呼吸病區(qū)住院確診治療的220例肺炎支原體肺炎患兒。依據(jù)RMPP或MPP患兒的診斷標準,參考《兒童肺炎支原體肺炎診治的專家共識(2015年版)》[3],分為普通支原體肺炎組(MPP組,120例)和難治性肺炎支原體肺炎組(RMPP組,100例),納入標準:1)MPP診斷標準:患兒血清MP-IgM陽性(≥1∶160)和肺泡灌洗液或鼻咽拭子MP-RNA(+);2)RMPP診斷標準:MPP患兒規(guī)范應用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物治療≥7d后,仍持續(xù)發(fā)熱、咳嗽,肺部影像學呈進展勢態(tài),科室治療小組討論診斷為RMPP[4-6]。排除標準:1)患基礎(chǔ)性疾病的患兒:先天性支氣管心肺發(fā)育畸形、自身免疫、腫瘤性疾病、遺傳代謝病等;2)早產(chǎn)支氣管肺發(fā)育不良病史、肺部重癥感染史遺留后遺癥;3)院外糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑者使用者。經(jīng)濟寧市第一人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會同意批準(2023倫審研第(049)號),豁免患兒監(jiān)護人均知情同意,納入研究的指標數(shù)據(jù)匿名報道。

1.2 方法

通過東華電子病歷系統(tǒng)統(tǒng)計入院24h內(nèi)的實驗室檢查結(jié)果,包括MP-IgM抗體、血常規(guī)的白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、血小板計數(shù)、C-反應蛋白(CRP)、D-二聚體、血清乳酸脫氫酶、淋巴細胞亞群。

1.3 統(tǒng)計學方法

應用SPSS26.0統(tǒng)計學軟件分析,非正態(tài)分布計量資料用中位數(shù)(四分位數(shù))M(Q1,Q3)表示,兩組間比較采用獨立樣本的Mann-WhitneyU檢驗;計數(shù)資料用率表示,采用Pearsonχ2檢驗或連續(xù)校正的χ2檢 驗或Fisher確切概率法,以雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。通過組間比較,找出差異有統(tǒng)計學意義的指標,再進行l(wèi)ogistic逐步回歸分析,得出RMPP的獨立預測指標,然后在Graphpad Prism軟件中繪制其受試者工作特征曲線(ROC),曲線下的面積(area under curve,AUC)反映其診斷準確性大小。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

兩組患兒年齡、性別、入院前熱程的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患兒一般臨床資料的比較

2.2 兩組患兒入院24h內(nèi)實驗室檢查結(jié)果

RMPP組血小板計數(shù)(PLT)、C-反應蛋白、乳酸脫氫酶(LDH)、血漿D-二聚體水平均高于MPP組,而T淋巴細胞CD4+/CD8+比值低于MPP組,且差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),兩組患兒的WBC計數(shù)、中性粒細胞百分比(NEUT%)的比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患兒入院24h實驗室檢查指標比較[M(Q1,Q3)]

2.3 RMPP預測指標的logistic逐步回歸分析

將兩組有統(tǒng)計學意義觀察指標,即血小板、C-反應蛋白、血清乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)、血漿D-二聚體、T淋巴細胞CD4+/CD8+比值,納入logistic逐步回歸分析,結(jié)果顯示C-反應蛋白是兒童患RMPP的獨立預測指標。見表3。

表3 難治性肺炎支原體肺炎的預測指標的logistic逐步回歸分析

2.4 RMPP早期預測指標的ROC曲線

C-反應蛋白(CRP)、血漿D-二聚體、CRP+D-二聚體聯(lián)合、CD4+/CD8+比值A(chǔ)UC分別為0.8764、0.9049、0.9013、0.8721,故CRP、CD4+/CD8+診斷的正確性中等,血漿D-二聚體、D-二聚體+CRP聯(lián)合診斷的正確性高較高,CRP、D-二聚體的聯(lián)合診斷約登指數(shù)最高(0.638),真實性最好,臨床吻合度高。見圖1,表4。

圖1 RMPP獨立的早期預測指標的ROC曲線分析

表4 RMPP的早期預測指標的ROC曲線分析

3 討論

目前RMPP具體發(fā)病機制尚不明確,推測可能與致病病原體耐藥和宿主過強的免疫反應有關(guān)[7]。RMPP若早期未被識別、及時合理的治療,極易演變?yōu)閴乃佬苑窝?繼發(fā)混合感染,進展期并發(fā)胸腔積液、積氣、呼吸窘迫、膿毒癥休克、肺栓塞等,重癥病例可并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變、免疫性溶血貧血、斯-瓊綜合征(Steven-Johnone syndrome)等自身免疫性疾病,危及患兒生命,后期遺留閉塞性支氣管炎、支氣管擴張、間質(zhì)性肺病等,活動耐受力差,嚴重影響患兒的生活質(zhì)量[2,7]。所以早期識別RMPP及時調(diào)整方案干預治療顯得尤為重要。

本研究結(jié)果顯示,RMPP組與MPP組相比較,PLT、LDH、CRP、D-二聚體、CD4+/CD8+比值水平的差異有統(tǒng)計學意義,一定程度上均可預測RMPP發(fā)生的可能,本文結(jié)果顯示CRP≥52.5mg/L、D-二聚體≥2750ng/ml、CD4+/CD8+比值≤1.375,是MPP發(fā)展為RMPP的危險截斷點;但WBC計數(shù)、中性粒細胞百分比(NEUT%)無差異,分析可能與普通支原體肺炎的外周白細胞(WBC)計數(shù)多正常,重癥或難治患兒的WBC計數(shù)可>10×109/L或<4×109/L有關(guān)[3,8]。

LDH是細胞內(nèi)的一種糖酵解酶,分布于各個重要臟器,當病原微生物侵入時,引發(fā)機體免疫反應和級聯(lián)炎癥反應,細胞穩(wěn)態(tài)環(huán)境遭到破壞,細胞溶解或細胞膜破壞,LDH會釋放到細胞外,引起血清中LDH的升高,故其可作為早期判斷疾病嚴重程度的指標。Zheng等[9]報道LDH是RMPP發(fā)生的一個獨立預測因素,與RMPP發(fā)生的關(guān)聯(lián)強度呈非線性的劑量-反應關(guān)系;糖皮質(zhì)激素能有效抑制過強的免疫反應,減輕病原體對機體損害,肺炎支原體肺炎診療的專家共識[1]推薦LDH作為全身糖皮質(zhì)激素治療的參考依據(jù),同時Zhu等[10]當CRP≥44.45mg/L,LDH≥590IU/L,肺實變等是早期應用糖皮質(zhì)激素的指標。本研究結(jié)果顯示,兩組LDH差異有統(tǒng)計學意義,但不是獨立預測指標,說明該指標的作用可能包含在已選入的獨立預測指標中;同樣,樣本量、人群地域?qū)傩缘南拗瓶赡芤彩侵匾脑颉?/p>

血清C-反應蛋白屬于非特異性炎癥指標,由肝臟細胞合成分泌,可短期內(nèi)迅速升高,呈數(shù)倍或數(shù)百倍的增加,病情緩解時表達水平下降或正常,因此,可以作為病情嚴重程度的評估指標,據(jù)報道RMPP或重癥MPP患兒明顯增多[3]。文俊等[11]研究發(fā)現(xiàn)CRP是MPP發(fā)展為RMPP的獨立危險因素,ROC曲線截斷值43.08mg/L。本研結(jié)論與其一致,cut off值偏高(52.5mg/L)原因可能與選取病例的季節(jié)地域有關(guān),尤其是北方秋冬季節(jié)支原體肺炎爆發(fā)流行,難治、重癥病例居多。

當MP致病時,分泌產(chǎn)生的脂聚糖或形成的抗原抗體的免疫復合物激活外源性的凝血機制,與此同時級聯(lián)的炎癥反應損傷血管內(nèi)皮,內(nèi)源性凝血機制也被激活,機體處于高凝狀態(tài),纖溶系統(tǒng)激活,血清D-二聚體明顯增高,局部可形成微小血管血栓,故D-二聚體與感染的炎癥反應密切相關(guān),可以用來監(jiān)測炎癥嚴重程度的指標[12]。Zheng等[13]也報道,D-二聚體水平與兒童MPP的嚴重程度呈正相關(guān)。Huang等[14]報道,RMPP患兒血清D-二聚體水平顯著升高,提示機體內(nèi)存在過度炎癥反應和血管內(nèi)皮損傷,可以作為RMPP和其并發(fā)癥發(fā)生幾率的預測指標,與本研究結(jié)果一致。本研究顯示作為RMPP獨立預測指標,其ROC曲線下面積、與支氣管鏡下表現(xiàn)吻合的kappa值均最好,具有較高診斷準確性。

Zhan等[15]報道RMPP不單是耐藥基因決定的,是多種因素的結(jié)果。Lv等[16]報道難治或重癥MP感染患者CD4+細胞是低表達的,而CD8+細胞高表達,活化的T細胞釋放一系列炎癥因子,如IL-6、IL-8等,細胞因子的級聯(lián)反應會引發(fā)多器官或多系統(tǒng)損害,與肺炎的嚴重程度呈相關(guān)性,推薦阿奇霉素聯(lián)合甲潑尼龍是治療RMPP有效方案。Tsai等[17]報道RMPP是宿主對病原體過度的免疫反應,激素是下調(diào)過度免疫反應的重要調(diào)節(jié)劑。與之相呼應,Huang等[14]報道早期全身免疫調(diào)節(jié)劑(合適劑量的皮質(zhì)類固醇和/或高劑量靜脈注射免疫球蛋白)可以阻止支原體肺炎的快速進展,還可誘導肺炎病變部位的快速恢復。綜上所述,免疫機制在RMPP發(fā)病過程中起著更為重要的作用。本研究結(jié)果顯示RMPP組患兒T淋巴細胞CD4+/CD8+比值低于MPP組,其差異均有統(tǒng)計學意義,logistic回歸分析示其為RMPP的獨立預測指標,ROC曲線顯示診斷準確性中等,分析可能與樣本量少,或CD4+/CD8+值的指標雙向變化,指標穩(wěn)定性欠佳有關(guān),有待于免疫檢測技術(shù)的進步,尋找穩(wěn)定的預測指標。

綜上所述,C-反應蛋白、D-二聚體、CD4+/CD8+比值3項指標可以作為早期預測MPP患兒發(fā)展為RMPP的預警指標,其中D-二聚體診斷價值最大,聯(lián)合C-反應蛋白的診斷的準確性更高,有助于早期正確識別RMPP病例,及時調(diào)整治療方案,提高RMPP的治愈率,減少并發(fā)癥和后遺癥,提高患兒的生活質(zhì)量。

利益沖突:所有作者均申明不存在利益沖突。