慢性乙型病毒性肝炎患者肝膽疾病輔助用藥應用分析*

林佳媛，肖鶯鶯

（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院，上海 200025）

我國慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者約7 000萬例，其中慢性乙型病毒性肝炎（CHB）患者為2 000 萬至3 000萬例［1］。抗HBV 治療是慢性HBV 感染者最重要的治療措施，還有抗炎、抗氧化、保肝、抗纖維化、調節(jié)免疫等。HBV 感染后導致肝細胞炎性壞死是疾病進展的重要病理生理過程，抗炎、抗氧化和保肝治療可減輕肝臟的炎性損傷［2］。肝膽疾病輔助用藥是指能改善肝臟功能、促進肝細胞再生、增強肝臟解毒功能等的一系列用藥，包括促細胞再生類、降酶保肝、利膽保肝、抗炎保肝、解毒保肝等的用藥［3］。本研究中回顧性分析了2021 年在我院感染門診就診的CHB 患者的肝膽疾病輔助用藥情況，旨在為臨床合理用藥提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用醫(yī)院管理信息系統(tǒng)3.0（HIS 3.0）提取2021年在我院感染門診就診的CHB 患者（包括初診和復診）的相關信息，包括患者基本信息（年齡、性別、醫(yī)療卡號、就診日期等），肝膽疾病輔助用藥的藥品信息（藥品名稱、數(shù)量、規(guī)格、藥品金額、用法用量等），隨訪的肝功能血清學指標［丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉移酶（GGT）、總膽紅素（TBiL）、直接膽紅素（DBiL）］。初診患者由我院感染科醫(yī)師根據《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》［2］（以下簡稱《指南》）診斷標準，并通過臨床、實驗室檢查確診；復診患者的病史資料必須記錄既往CHB 臨床診斷、實驗室檢查等信息，同時由我院感染科醫(yī)師進一步診斷和評估病史記錄。

1.2 方法

根據限定日劑量（DDD）計算用藥頻度（DDDs）、限定日費用（DDC）、藥物利用指數(shù)（DUI），分析肝膽疾病輔助用藥情況。本研究中，藥品的DDD 參考世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦值，結合《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》［4］、《陳新謙新編藥物學（第18 版）》［5］，以及藥品說明書中成人平均日劑量確定DDD。DDDs=藥品年消耗總量/該藥DDD，代表對該藥的選擇性傾向。DDC=藥品總金額/該藥DDDs，代表藥物價格水平。B/A=藥品銷售金額排序/DDDs 排序。B/A 接近1，表明銷售金額與DDDs同步性良好；B/A<1，表明藥價偏高而使用率偏低；B/A >1，表明藥價偏低而使用率偏高。DUI=DDDs/實際總用藥天數(shù)，用于評價藥物使用的合理性。DUI 接近1，表明用藥合理；DUI <1，表明實際用藥量低于常規(guī)用藥量；DUI>1，表明實際用藥量高于常規(guī)用藥量。

選取有至少2 次肝功能血清學指標監(jiān)測記錄且監(jiān)測期間固定使用肝膽疾病輔助用藥方案和規(guī)律配藥的CHB 患者，比較前后2 次的肝功能指標。療效判定標準［6］：痊愈，肝功能血清學指標恢復正常；好轉，不低于2 項肝功能血清學指標恢復正常，或降低至原異常水平的50%以上；無效，肝功能血清學指標無明顯變化或指標加重。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用Excel 2019 軟件統(tǒng)計數(shù)據，采用SPSS 19.0 統(tǒng)計學軟件分析。計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗。將有統(tǒng)計學意義的因素進行Logistic多因素回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者基本情況和肝膽疾病輔助用藥處方情況

2021 年，我院感染門診就診開具肝膽疾病輔助用藥的CHB 患者共772 例，占所有開具肝膽疾病輔助用藥患者的50.23%（772/1 537）。其中，男460 例（59.59%），女312 例（40.41%），男女比例為1.47∶1；平均年齡（46.5±15.0）歲，主要集中于30～69 歲（83.55%），其中30～39 歲年齡段患者占比最高（31.61%）。

CHB 患者肝膽疾病輔助用藥總處方1 807 份，占感染門診肝膽疾病輔助用藥的44.27%（1 807/4 082）。其中，68.46%的處方開具1 種肝膽疾病輔助用藥，排前3的單藥方案為熊去氧膽酸（20.75%）、雙環(huán)醇（19.81%）、甘草酸二銨（12.29%）；聯(lián)合用藥方案的處方中，二聯(lián)用藥、三聯(lián)用藥、開具超過3種肝膽疾病輔助用藥的處方分別占23.24%，4.93%，3.38%。詳見表1。

表1 肝膽疾病輔助用藥處方聯(lián)合用藥方案（n=1 807）Tab.1 Drug combination schemes of hepatoprotective drugs（n=1 807）

2.2 肝膽疾病輔助用藥的DDDs，DDC，B/A，DUI

2021年，我院感染門診的CHB患者主要使用了8種肝膽疾病輔助用藥。其中，DDDs排前3的分別為甘草酸二銨腸溶膠囊、熊去氧膽酸膠囊、雙環(huán)醇片（25 mg），提示臨床對這3種藥品的選擇傾向性大；藥品銷售金額排前3 的分別為熊去氧膽酸膠囊、雙環(huán)醇片（25 mg）、甘草酸二銨腸溶膠囊。根據DDDS和藥品銷售金額排序進一步分析B/A，甘草酸二銨腸溶膠囊B/A 為3.0，熊去氧膽酸膠囊為0.5，其余藥品較接近1；DDC 排前3 的分別為熊去氧膽酸膠囊、雙環(huán)醇片（25 mg）、雙環(huán)醇片（50 mg），提示這3種品規(guī)的藥品價格相對偏高；所有肝膽疾病輔助用藥的DUI 均未超過1，提示實際用藥量均未高于常規(guī)用藥量。詳見表2。

表2 肝膽疾病輔助用藥的DDDs，DDC，B/A，DUITab.2 DDDs，DDC，B/A and DUI of hepatoprotective drugs

2.3 門診CHB 患者肝功能指標的影響因素

有至少2 次肝功能血清學指標監(jiān)測記錄且監(jiān)測期間固定使用肝膽疾病輔助用藥方案和規(guī)律配藥的CHB患者占37.31%（288/772）。單因素分析結果顯示，年齡、ALT 和AST 水平及使用含雙環(huán)醇片的方案對CHB患者肝功能指標有顯著影響（P<0.05）。詳見表3。Logistic 多因素分析結果顯示，ALT 水平異常的CHB 患者肝功能指標改善更顯著（P<0.05）。詳見表4。

表4 影響門診CHB患者肝功能指標的Logistic多因素回歸分析結果Tab.4 Logistic regressions analysis results of factors affecting liver function of CHB outpatients

3 討論

3.1 患者基本情況和肝膽疾病輔助用藥處方分析

本研究中CHB 男性患者較女性多，與文獻［7-8］的報道結果一致；30～39 歲年齡段患者占比最高，可能與成年男性的不良生活習慣（抽煙、喝酒）相關，危險因素的暴露機會更大，肝臟負擔加重，導致發(fā)病率增加［9］。《肝臟炎癥及其防治專家共識》［10］建議，同時使用的抗炎保肝藥物種類一般不宜過多，通常選用1～2種，最多不超過3種，且通常不推薦選用主要成分相同或相似的藥物聯(lián)用。我院感染門診主要使用的肝膽疾病輔助用藥共7 種，包括抗炎保肝類藥物復方甘草酸苷片、甘草酸二銨腸溶膠囊，解毒保肝類藥物水飛薊素膠囊，降酶保肝類藥物雙環(huán)醇片，促細胞再生類藥物多烯磷脂酰膽堿膠囊，利膽保肝類藥物熊去氧膽酸膠囊和茵梔黃顆粒，CHB 患者的肝膽疾病輔助用藥處方以單藥為主（68.46%），僅3.38%的患者聯(lián)合用藥超過3 種，且聯(lián)合用藥方案中重復用藥的不合理情況較少。

3.2 肝膽疾病輔助用藥的DDDs，DDC，B/A，DUI 分析

復方甘草酸苷片、甘草酸二銨腸溶膠囊屬甘草酸制劑，可用于肝功能異常的病毒性肝炎患者，只要存在肝臟炎性表現(xiàn)（ALT 和AST 水平異常）即可應用［11］。甘草酸二銨腸溶膠囊DDDs 排第1 位，且DDC 低于10 元，B/A 為3.0，提示甘草酸二銨腸溶膠囊的藥價低廉而使用率高，臨床更傾向于選擇該藥，在保證治療效果的前提下可減輕患者的經濟負擔。復方甘草酸苷片的DDDs排最末，且DDC 低于10 元，B/A 為1.0，提示該藥的銷售金額與DDDs 同步性良好。多烯磷脂酰膽堿是保護肝細胞膜的藥物，可用于肝酶異常的CHB 患者，出現(xiàn)肝臟炎性表現(xiàn)（ALT，AST，GGT 水平異常）時可應用，以改善肝臟生化指標［12］。多烯磷脂酰膽堿膠囊的DDDs和藥品總金額分別排第5位和第6位，B/A 為1.2，提示該藥的銷售金額與DDDs 同步性較好，DDC 接近10 元，CHB 患者使用該藥的負擔相對較小。雙環(huán)醇通過減輕炎性反應和氧化應激性損傷可穩(wěn)定肝細胞膜和細胞器膜，改善線粒體功能，保護肝細胞核DNA 的結構和功能，抑制肝細胞凋亡和壞死，從而達到抗炎、保肝作用。在常規(guī)抗病毒治療基礎上，應用雙環(huán)醇治療CHB，可改善血清ALT 水平等肝臟生化指標，緩解肝纖維化的形成和進展，且治療安全性良好［13］。我院感染門診因雙環(huán)醇規(guī)格調整，2021年10月4日前開具雙環(huán)醇片（25 mg），之后調整為雙環(huán)醇片（50 mg），故雙環(huán)醇片（25 mg）較雙環(huán)醇片（50 mg）的DDDs 排序更靠前，藥品總金額更高，但兩者的B/A接近且均小于1.0，提示藥價相對偏高而使用率相對偏低。雙環(huán)醇片25 mg和50 mg 2個規(guī)格的DDC均偏高（分別為22.64元和19.23元），規(guī)格調整后，雙環(huán)醇片（50 mg）DDC下降，一定程度上減輕了患者的經濟負擔。水飛薊素的保肝作用機制包括抗氧化、抗炎、抗纖維化等，抗病毒藥物聯(lián)合水飛薊素可改善肝功能及肝纖維化程度，從而延緩和阻止疾病進展［14］。水飛薊素膠囊的DDDs 排第4 位，B/A 為1.0，且DDC 接近10 元，提示該藥銷售金額與DDDs 同步性良好，價格較低。肝膽疾病輔助用藥可改善CHB 所致膽汁淤積，我院感染門診配備的利膽保肝藥有熊去氧膽酸膠囊和茵梔黃顆粒。熊去氧膽酸膠囊通過親水性、有細胞保護作用和無細胞毒性的熊去氧膽酸來相對替代親脂性、去污劑樣的毒性膽汁酸，以及促進肝細胞的分泌和調節(jié)免疫功能來治療膽汁淤積性疾病；茵梔黃顆粒對膽汁淤積性肝病有一定治療作用，但尚需臨床積累更多的療效和安全性研究數(shù)據［15］。熊去氧膽酸膠囊的DDDs和藥品總金額分別排第2位和第1位，B/A 為0.5，提示該藥藥價偏高而使用率相對偏低；DDC排第1位，提示該藥藥價偏高，但其在膽汁淤積性肝病的治療作用不可替代，需根據臨床實際選擇是否開具。茵梔黃顆粒DDDs排第7位，提示臨床選擇該藥的傾向小，可能與臨床數(shù)據較少有關；B/A為1.0，提示該藥銷售金額與DDDs同步性良好。

所有肝膽疾病輔助用藥的DUI 均未超過1，提示處方用藥量均未超過常規(guī)用藥量。其中，復方甘草酸苷片的DUI 最低（0.64），是由于藥品說明書標示“成人通常1 次2～3 片，1 日3 次，可依據年齡、癥狀適當增減”，臨床處方習慣根據患者病情開具1～2 片，1 日3 次，故造成DUI偏低，但用法用量均合理。

3.3 門診CHB 患者肝功能水平的影響因素分析

有至少2次肝功能血清學指標監(jiān)測記錄，監(jiān)測期間使用固定肝膽疾病輔助用藥方案且規(guī)律配藥的CHB 患者占37.31%，該比例不高的原因可能為部分患者未長期在我院感染門診隨訪和監(jiān)測肝功能，患者配藥不規(guī)律，監(jiān)測期間調整過肝膽疾病輔助用藥方案等。單因素分析結果顯示，年齡低于40 歲、ALT 或AST 水平異常、使用含雙環(huán)醇片方案對CHB 患者肝功能水平影響較顯著（P<0.05）。雙環(huán)醇可提高伴ALT輕度升高的CHB患者ALT 的復常率［16］，進一步改善肝功能，綜合療效更好［17］。《指南》指出，對于肝組織炎癥明顯或ALT水平明顯升高的患者，可酌情使用抗炎、抗氧化和保肝治療［2］。本研究中Logistic多因素回歸分析結果顯示，ALT異常患者的肝功能水平改善更顯著（P<0.05），提示對于此類患者給予肝膽輔助用藥治療后，肝功能水平預后更佳。

3.4 本研究的不足

我院感染門診就診CHB 患者2021 年肝膽疾病輔助用藥臨床用藥情況如聯(lián)合用藥數(shù)量、DUI、銷售金額與DDDs 同步性等指標均較合理。此外，臨床用藥時需更關注ALT 水平正常CHB 患者的肝膽疾病輔助用藥方案并及時調整，確保臨床療效，同時注意臨床用藥的安全性和經濟性，合理用藥。但本研究為以診斷為CHB 且開具過肝膽疾病輔助用藥的門診患者為研究對象的回顧性研究，樣本量小，隨訪時間短，門診信息有限，今后擬收集更多病例進行統(tǒng)計分析，或在本研究基礎上開展肝膽疾病輔助用藥相關的前瞻性研究。同時，本研究中側重于肝膽疾病輔助用藥對CHB 患者肝功能水平的影響，未將抗病毒藥物對肝功能水平的影響納入分析，擬在后續(xù)研究中加以完善。