1 例美羅培南致中性粒細胞減少癥個案報道并文獻分析*

陶 春，李新藝，宋 林，王仲書△

（1.四川省自貢市第四人民醫院，四川 自貢 643000；2.四川衛生康復職業學院，四川 自貢 643000）

中性粒細胞減少癥是指中性粒細胞計數（Neut）低于1.5×109個/L，多數為獲得性，主要由粒細胞破壞增多或生成減少所致，重度中性粒細胞減少癥是指Neut低于0.5×109個/L［1］。中性粒細胞減少癥可由遺傳或后天因素引起，后天因素主要包括感染、藥物、營養不良、血液系統惡性腫瘤、自身免疫性疾病、再生障礙性貧血。藥物引發的中性粒細胞減少癥發生率較低（0.001%～0.01%），但幾乎所有藥物均可引發，且長期、大劑量使用會升高其發生率［2］。美羅培南屬碳青霉烯類廣譜抗菌藥物，臨床廣泛用于血流、腹腔、皮膚、呼吸道、尿路等的抗感染治療，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、超廣譜β-內酰胺酶（ESBL）腸桿菌目細菌、易誘導產頭孢菌素酶細菌的抗菌活性較強［3］。美羅培南的耐受性較好，常見藥品不良反應（ADR）包括惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、丙氨酸氨基轉移酶升高，其中性粒細胞減少癥發生率較低，上市后僅有極少數ADR 報道，但程度較重，引起并發癥的風險高，甚至危及患者生命［2］。為此，本研究中報道了臨床藥師參與1例美羅培南致化膿性腦膜炎患者中性粒細胞減少癥的診療過程，及時發現中性粒細胞減少癥由美羅培南所致，減少了并發癥的發生風險；并檢索國內外有關該藥致中性粒細胞減少癥報道的文獻，總結美羅培南致中性粒細胞減少癥的臨床特點，為其防治提供參考?，F報道如下。

1 臨床資料

1.1 病例資料

患者，男，48 歲，身高160 cm，體質量66 kg，因反復頭暈頭痛20 余天，于2022 年1 月25 日至四川省自貢市第四人民醫院（以下簡稱我院）神經內科就診。既往有糖尿病、腹部疝氣手術史及吸煙、飲酒史，予胰島素聯合口服藥物（品種不詳）控制血糖，自訴血糖控制可；頭孢可疑過敏，品種不詳，臨床表現為皮疹。2022年1月4日，患者受涼后出現頭痛，呈陣發性脹痛，程度不劇烈，能耐受，伴發熱、乏力、咽痛、眩暈、惡心、咽部不適，左耳鳴響、聽力下降、可疑流膿，嘔吐胃內容物數次，其余無異常。既往院外行相關檢查后考慮“化膿性腦膜炎，肝功能不全，糖尿病”，予抗感染及相關治療后，頭痛、頭暈較前好轉，無發熱，但仍有行走欠穩感、左耳鳴響，遂于2022 年1 月25 日來我院就診。入院查體示，慢性病容，表情憂慮，神志清楚，對答切題，腦膜刺激征陽性，閉目難立征陽性，外耳道無異常分泌物，無乳突壓痛，聽力粗測正常。院外腦脊液培養、墨汁染色查隱球菌陰性。其余無異常。入院初步診斷：化膿性腦膜炎；糖尿??；肝功能不全。

1.2 治療經過

入院第1天，腦脊液常規+血生化示，腦脊液渾濁，白細胞（WBC）2.53×102個/μL，葡萄糖1.6 mmol/L，降鈣素原（PCT）0.034 ng/mL，超敏C 反應蛋白（hs-CRP）0.43 mg/L，其余指標無明顯異常。血常規示，WBC 6.06×109個/L，Neut 3.68×109個/L，中性粒細胞比率60.8%，其余指標無明顯異常。臨床醫師予鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液0.4 g、靜脈滴注、每日1 次抗感染，多烯磷脂酰膽堿膠囊456 mg、口服、每日3 次護肝，甲鈷胺片0.5 mg、口服、每日3 次+維生素B1片10 mg、口服、每日3 次+維生素B6片10 mg、口服、每日3 次營養神經。

入院第9 天，患者自覺頭暈、頭痛，行走不穩，左耳鳴響無好轉，腦膜刺激征仍陽性，其余病史同前，復查腦脊液常規示，腦脊液渾濁，WBC 2.15×102個/μL，葡萄糖1.5 mmol/L，血常規、炎性指標無明顯異常，腦脊液涂片及墨汁染色培養均呈陰性。

入院第12 天，患者的病情仍無改善，遂請臨床藥師會診，臨床藥師認為患者已使用莫西沙星11 d，感染癥狀和體征較入院前無明顯好轉，腦脊液常規示，顏色、WBC、葡萄糖濃度無明顯變化，考慮抗感染療效欠佳。莫西沙星主要針對的病原體為革蘭陽性菌，而患者有免疫抑制基礎疾病及院外抗菌藥物使用史，不排除耐藥陰性菌感染可能，結合其既往頭孢過敏史，故建議將抗感染方案調整為注射用美羅培南（住友制藥<蘇州>有限公司，批號為202109120）2 g、靜脈滴注、每8 h 1次，臨床醫師采納。

入院第22 天至第24 天，患者頭暈、頭痛、耳鳴較前明顯好轉，但連續3 d出現發熱，最高體溫39 ℃，予冰袋物理降溫及口服布洛芬混懸液，體溫恢復正常。

入院第25 天，患者仍有發熱，無咳嗽、咳痰、呼吸困難，尿液澄清，無尿路梗阻、尿頻、尿急、尿痛癥狀，淺表淋巴結未捫及腫大，全身皮膚無皮疹和破損。腦脊液常規示，腦脊液澄清，WBC 2.40×10 個/μL，葡萄糖4.3 mmol/L；血常規示，WBC 1.60×109個/L，Neut 0.45×109個/L，中性粒細胞比率28.4%，嗜酸性粒細胞0.40×109個/L，嗜酸性粒細胞比率25.0%，其余無異常；PCT、CRP、G試驗、肝腎功能、甲狀腺功能、自身抗體譜、腫瘤標志物、糞便常規+隱血均無明顯異常；血培養陰性；胸、腹部影像學結果未見異常。血常規示，Neut下降明顯，再次請臨床藥師會診。臨床藥師參考文獻［4-5］，對中性粒細胞減少癥進行了ADR 關聯性和嚴重程度評價，懷疑是美羅培南引起的嚴重ADR。患者顱內感染癥狀及體征、實驗室指標較入院前明顯好轉，且抗感染療程足夠（13 d），故建議停用美羅培南，加用人粒細胞刺激因子注射液150μg、皮下注射、每日1 次升白細胞治療，臨床醫師采納。

入院第26天，患者未再發熱。

入院第29 天，患者病情平穩，血常規示，WBC 12.82×109個/L，Neut 9.05×109個/L，提示Neut恢復正常，遂停用人粒細胞刺激因子注射液。

入院第34天，患者頭暈、頭痛總體好轉，遂出院；院外帶藥多烯磷酰酯膽堿膠囊、維生素B1片、維生素B6片、甲鈷胺片，用法用量均同前。臨床藥師囑定期復查血常規，并電話隨訪，截至2022年9月30日，血常規無明顯異常。

1.3 中性粒細胞減少癥與美羅培南的相關性

臨床藥師參考文獻［4-5］，對中性粒細胞減少癥進行了ADR 關聯性評價，得出以下結論。1）患者入院時WBC和Neut均正常，靜脈滴注美羅培南13 d后，出現中性粒細胞減少癥，符合ADR 發生時間先后關系。2）注射用美羅培南藥品說明書及上市后ADR 監測數據顯示，其存在罕見中性粒細胞減少癥的報道［6-7］。3）ADR 發生后，臨床醫師停用美羅培南并予升白細胞治療后，患者的WBC 和Neut 恢復正常，且未再發熱?；颊呶丛偈褂妹懒_培南，也未再出現血液系統ADR。中性粒細胞減少癥發生時，同時使用了多烯磷酰酯膽堿膠囊、甲鈷胺片、維生素B1片、維生素B6片，臨床藥師檢索藥品說明書及相關文獻，均未發現類似報道，且患者住院期間及院外一直服用這些藥物，并未再次出現中性粒細胞減少癥。4）不能通過原發疾病解釋中性粒細胞減少癥。臨床藥師根據Naranjo's評估量表［4］評估該患者的ADR 相關性，評分為6 分，判定美羅培南和中性粒細胞減少癥的因果關系為很可能；使用Hartwig's Severity Assessment Scale［5］評價ADR嚴重程度，結果為嚴重。

1.4 入院第22 天至第25 天出現發熱的原因分析

發熱主要分為感染性疾病、非感染性炎性疾病、腫瘤、其他（包括藥物熱等）［8］。患者顱內感染癥狀及體征明顯好轉，腦脊液常規明顯下降，其余部位無明顯感染癥狀及體征，炎性指標PCT 和CRP 無異常，故感染性發熱的可能性低；患者既往無自身免疫性基礎疾病，無非感染性炎性疾?。ㄈ珙愶L濕關節炎）臨床表現，自身抗體譜檢測結果為陰性，故非感染性炎性疾病引起的發熱可能性低；患者既往無腫瘤病史，影像學結果、腫瘤標志物未見異常，故腫瘤性發熱可能性低；有3%～7%的住院患者的發熱由藥物引起，幾乎所有藥物都能通過過敏機制引起發熱，以β-內酰胺類抗菌藥物最常見，部分伴嗜酸性粒細胞增多［9］。該患者基本排除感染性疾病、非感染性炎性疾病、腫瘤引起的發熱，懷疑中性粒細胞減少癥由美羅培南引起，結合患者嗜酸性粒細胞數及比例升高，考慮美羅培南引起發熱的可能性大。

2 文獻分析

2.1 文獻納入與排除標準

納入標準：中文、英文文獻；摘要及全文完整；患者基本信息完整；藥品使用規范；ADR 表現敘述明確；ADR治療和轉歸詳細。

排除標準：重復發表；資料不完整或不準確；非臨床研究；綜述。

2.2 文獻檢索策略與分析方法

檢索策略：采用計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方（WanFang）、維普（VIP）、PubMed、MedSci 等數據庫中美羅培羅致中性粒細胞減少癥的相關文獻，檢索時限為自建庫起至2023年2月10日。以“美羅培南”“中性粒細胞”“中性粒細胞減少”“白細胞”“白細胞減少”“粒細胞缺乏”“不良反應”等為中文關鍵詞，以“meropenem”“neutrophil”“neutropenia”“white blood cell”“leukopenia”“agranulocytosis”“adverse drug reaction”等為英文關鍵詞。

分析方法：將符合納入標準的患者信息錄入WPS Office 2022 軟件，提取文獻中的相關信息，包括患者一般情況（性別、年齡、原發疾病、藥物用法用量）、潛伏期、臨床表現、Neut、治療、轉歸等。

2.3 納入患者基本信息

共檢索到文獻5 801篇，最終納入9篇［6-7，10-16］，涉及患者10 例（包括本研究中的1 例）。文獻篩選流程見圖1，患者基本信息見表1。

表1 納入研究患者基本信息Tab.1 Basic information of patients included in the study

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.4 美羅培南致中性粒細胞減少癥的臨床特點

患者人口學特征：10 例患者中，男6 例，女4 例；年齡19 d 至66 歲，其中3 歲及以下5 例（50.00%）；除病例7患者使用美羅培南不能確定其感染部位外，其余患者均有明確的感染部位，主要為顱內感染、血流感染。

美羅培南用法用量及中性粒細胞減少癥發生時間：10 例患者使用美羅培南均有明確的用法用量，其中2 例因體質量不詳而無法獲得具體給藥劑量。僅病例4患者給藥劑量過大，其余9例患者給藥劑量均在藥品說明書或指南推薦范圍內。除病例7患者使用美羅培南不能確定其感染部位外，指南推薦相關感染的用藥療程均可超過1 周，10 例患者均在使用美羅培南超過1 周后出現中性粒細胞減少癥（平均14.5 d）。可見，美羅培南致中性粒細胞減少癥可能潛伏期較長，用藥超過1周后出現中性粒細胞減少癥的可能性更大。

中性粒細胞減少癥的嚴重程度及臨床表現：10 例患者發生中性粒細胞減少癥的時間為輸注美羅培南后8～20 d；Neut 范圍為0～0.82×109個/L，其中8 例（80.00%）患者為重度（Neut <0.5×109個/L）。8 例（80.00%）患者僅存在中性粒細胞減少癥，而無其他臨床表現，與文獻［2，17］報道相似。常規監測血常規可評估抗感染療效，則中性粒細胞減少癥能被及時發現，減少了并發癥的發生風險。病例8 合并發熱及皮疹［15］，本研究病例有發熱表現，但無皮疹，這是本研究中報道病例ADR的獨特之處。

干預與轉歸：5例患者停用美羅培南后Neut均恢復正常。5 例患者在停用美羅培南的基礎上，同時予人粒細胞刺激因子注射液升白細胞治療后，Neut 也恢復至正常水平。1 例患者未定期隨訪，康復時間未知，9 例患者的平均康復時間為6.9 d。

3 討論

3.1 美羅培南致中性粒細胞減少癥的發生機制

研究表明，多數中性粒細胞減少癥由藥物引起，包括硫脲類藥物（抗甲狀腺藥物）、抗腫瘤藥物（如環磷酰胺、甲氨蝶呤等）、抗精神病藥物（如氯氮平、三/四環類抗抑郁藥）、更昔洛韋、秋水仙堿、巰唑嘌呤、柳氮磺吡啶、復方磺胺甲噁唑等［2，17］。雖然已知藥物引起中性粒細胞減少癥，并嚴密監測發病率較高的藥物，同時也淘汰了部分發病率較高的藥物，但藥物誘導的中性粒細胞減少癥發生率無明顯變化，表明其特異性與不可預測性［2］。相關研究顯示，抗菌藥物主要通過如下2 種作用機制導致中性粒細胞減少癥。1）免疫介導破壞機制，藥物誘發性抗體或依賴性抗體破壞循環中的Neut；2）直接或間接毒性機制，藥物或其代謝產物對骨髓前體細胞的直接破壞［2，17-18］。多數藥物引起的中性粒細胞減少癥是免疫介導的，很少有證據支持直接或間接毒性機制，但當中性粒細胞減少癥這種特異性ADR 被觸發時，2種機制可能同時發生或共同參與［17］。

如果藥物引起中性粒細胞減少癥的同時還伴有嗜酸性粒細胞增多（藥物超敏反應典型特征），那么極有可能是一種免疫介導機制［2］。藥物介導的中性粒細胞減少癥或粒細胞缺乏一般發生在藥物暴露后6個月內，時間范圍隨藥物種類及作用機制的不同而不同，免疫介導機制導致的中性粒細胞減少癥可能在用藥后幾天至幾周內出現，且起病急，中性粒細胞減少癥程度較重；如果是藥物直接毒性或間接毒性機制，中性粒細胞減少癥發生時間會推遲數月［2］。OKA等［19］報道了1例76歲女性患者，使用美羅培南2 g、靜脈滴注、每8 h 1 次后出現嚴重貧血，進一步實驗室檢測發現，直接抗球蛋白試驗示，免疫球蛋白G（IgG）和C3d 呈陽性，并發現患者的血清中存在美羅培南依賴性抗體。美羅培南致中性粒細胞減少癥的病例較少，同時也缺乏藥物依賴性抗體檢測和骨髓穿刺，故無法就本研究病例中美羅培南致中性粒細胞減少癥的機制得出明確結論，但本例患者同時合并嗜酸性粒細胞增多，應高度懷疑由免疫介導機制引起。由表1 可知，中性粒細胞減少癥發生在使用美羅培南后1～3 周，與免疫介導機制引起中性粒細胞減少癥的發生時間吻合；多數病例使用美羅培南后出現嚴重中性粒細胞減少癥，與免疫介導機制引起中性粒細胞減少癥的嚴重程度吻合。故認為美羅培南致中性粒細胞減少癥應考慮存在抗體介導破壞機制（免疫介導機制），伴或不伴直接或間接抑制中性粒細胞生成機制（直接或間接毒性機制）。

3.2 美羅培南致中性粒細胞減少癥的防治措施

藥物引起的中性粒細胞減少癥是一種罕見疾病，起病急，尚無預防方法。常規中性粒細胞減少癥監測還不能明確是否獲益，因為藥物引起的中性粒細胞減少癥發生率低，復查血常規監測WBC 和Neut 會產生醫療費用，檢測過程也會給患者帶來不良體驗［2，17］。常規監測血常規的方法主要適用于具有中性粒細胞減少癥高危因素，以及具有預后不良因素（包括年齡大于65歲及合并呼吸系統、心血管系統、腎?。┑幕颊撸?，20］。因此，使用美羅培南期間，年齡小、療程超過1周、具有預后不良因素患者的感染即使已被控制，也應常規監測血常規，并密切觀察發熱、口腔潰瘍、皮疹等臨床癥狀，以及時發現中性粒細胞減少癥。

藥物致中性粒細胞減少癥的最佳治療方法為早發現，并停用可疑藥物。良好的支持治療及針對并發癥進行治療，尤其是繼發感染的治療非常重要［2］。粒細胞集落刺激因子于20 世紀90 年代首次用于臨床，可作為減少粒細胞缺乏癥持續時間的一種治療選擇［21］，可降低并發癥的發生率，改善預后［22］。如果出現發熱或膿毒癥，應根據發熱伴中性粒細胞減少癥的治療指南［23］，立即靜脈使用廣譜抗菌藥物。本研究中病例10 患者存在嚴重中性粒細胞減少癥，繼發感染的風險高，若僅停用美羅培南，可能Neut恢復慢，故臨床藥師建議在停用美羅培南的基礎上，加用人粒細胞刺激因子注射液。

3.3 結語

美羅培南致中性粒細胞減少癥在臨床較罕見，具有長潛伏期和可逆性，且無明顯特定的臨床表現，僅個別患者出現發熱、皮疹，若未及時治療，可能引起膿毒癥等嚴重并發癥而危及生命。因此，應動態監測患者的血常規，密切觀察癥狀及體征，如懷疑美羅培南致中性粒細胞減少癥，應及時停藥，并考慮使用粒細胞集落刺激因子，以確?；颊哂盟幇踩Ｃ懒_培南致中性粒細胞減少癥的作用機制仍不明確，可能與免疫介導機制有關，但需進一步探究。