109 種注射液的溶劑選擇探討*

王 洋，尹曉玉，龐國勛△

（1.華北醫療健康集團邢臺總醫院，河北 邢臺 054099；2.河北省人民醫院，河北 石家莊 050000）

注射用藥物多為粉劑或濃溶液劑型，使用前必須溶解、稀釋。注射用藥物溶解、稀釋是否得當，關系到藥物的穩定性，以及用藥的安全性和有效性［1］。由靜脈藥物調配中心（PIVAS）藥師首先對醫師用藥醫囑進行適宜性審核，專業技術人員按無菌操作要求，在百級潔凈環境下對靜脈用藥進行混合調配。為保證PIVAS 的高效運行，為臨床提供合格的成品輸液，前期研究中開展了注射用無菌粉末集中調配溶劑選擇的相關研究［2］。相比于凍干粉，注射液濃度均勻、穩定，使用前無須溶解，且不溶性藥物導致的血管刺激和輸液反應風險也較小［3］。研究表明，溶劑種類和用量均會影響注射液成品輸液的質量和靜脈用藥的治療效果［4］。為此，本研究中探討了PIVAS 注射液溶劑的選擇，為保證靜脈用藥的治療效果提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料收集

參考華北醫療健康集團邢臺總醫院（以下簡稱我院）PIVAS中配制的109種注射液藥品說明書及2020年版《中國藥典》《注射藥物相容性手冊》《中藥注射劑臨床使用基本原則》《新編藥物學（2017年版）》等。

1.2 方法

以“注射液+穩定性”“藥品名稱+溶劑選擇”為主題詞，采用計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方（Wan-Fang）、PubMed 等數據庫。對檢索的文獻進行整理與分析。在前期無菌粉末溶劑選擇的研究基礎上，根據藥品說明書和循證證據增加了注射液溶劑選擇的相關數據，采用超然靜脈用藥調配中心V4.0 管理系統統計2017 年至2022 年注射液溶劑選擇不適宜的醫囑改善情況。

2 結果

2.1 溶劑用量

109種注射液中，對溶劑用量有要求的藥物共36種，其中23種明確溶劑用量，13種僅限定溶劑的用量范圍；其余對溶劑用量沒有要求。部分注射液限制了成品輸液的濃度，應換算為溶劑用量，詳見表1。

表1 22種限制成品輸液濃度的注射液Tab.1 Twenty-two kinds of injections with limited concentrations of finished infusion

2.2 溶劑種類

109 種注射液中，對溶劑種類有明確要求的藥物共56 種。其中，可以選擇1 種、2 種、3 種及以上的溶劑分別有28種、23種、5種。詳見表2。

表2 部分注射液溶劑種類選擇Tab.2 Selection of solvents for injection in partial injections

2.3 部分注射液溶劑精準選用的循證證據

通過整理注射液溶劑精準選用的循證和修訂醫囑審核規則庫，發現部分藥品說明書中規定的溶劑與循證證據相悖。如痰熱清注射液藥品說明書中指出，可以使用葡萄糖注射液（GS）或0.9%氯化鈉注射液（NS）作為溶劑；而《中國藥典》規定GS 的pH 為3.2～5.5；唐文明［5］的研究表明，當痰熱清注射液與pH小于3.5的GS配伍時，會產生渾濁。故建議臨床選擇NS（pH為4.5～7.0）作為痰熱清的溶劑。采用計算機檢索CNKI，WanFang，PubMed等數據庫，發現部分注射液溶劑選擇的最新證據。詳見表3。

表3 13種注射液溶劑精準選用的循證證據Tab.3 Evidence-based results of precise selection of solvents for 13 kinds of injections

2.4 注射液溶劑選擇醫囑審核規則庫的建立及臨床實踐

通過2017 年至2022 年的持續監控及反饋，注射液溶劑選擇的不適宜醫囑率持續下降。詳見圖1。

圖1 2017年至2022年PIVAS注射液溶劑選擇不適宜醫囑占比Fig.1 Proportion of inappropriate medical orders of solvent selection for injection in the PIVAS from 2017 to 2022

3 討論

3.1 溶劑種類對成品輸液穩定性的影響

和無菌粉末溶劑選擇的原則一樣，pH 值是注射液溶劑選擇需要考慮的首要因素。成品輸液的pH 值明顯變化提示理化改變的存在，間接反映配伍藥物含量的改變［18］。由表1 可知，布洛芬注射液、巴曲酶注射液、蔗糖鐵注射液、貝伐珠單抗注射液等藥物偏中性或堿性，只能使用NS（pH 4.5～7.0）作為溶劑；多巴胺注射液、鹽酸利托君注射液、胺碘酮注射液等藥物偏酸性，只能使用GS（pH 3.2～6.5）作為溶劑。中藥注射劑復方苦參堿注射液、燈盞細辛注射液等只能用NS 作為溶劑［19］。如燈盞細辛注射液使用偏酸性的GS 作為溶劑，可能導致酚酸類成分游離析出，影響成品輸液的穩定性。

除pH 值外，溶劑中電解質成分是影響藥物穩定性的主要因素，可影響藥物的溶解度，導致藥物降解和氧化還原反應，以及影響藥液的吸收和給藥途徑［20］。由于電解質會破壞脂肪乳及含脂質體藥物的結構，多柔比星脂質體只能使用GS 作為溶劑。溶劑及注射液的理化性質會影響成品輸液的穩定性，如5% GS 可使蛋白聚集變性，不能用作曲妥珠單抗注射液的溶劑；順鉑注射液在氯離子濃度大于0.3% NS 中，可保持24 h，應選擇含有氯離子的NS 和GNS 作為溶劑。多巴胺、間羥胺、去甲腎上腺素等注射液含有酚羥基結構，在堿性溶劑下易氧化成醌或其他產物而失去藥理活性，應選擇pH 較低的GS作為溶劑。

3.2 溶劑用量對成品輸液質量的影響

溶劑用量可影響成品輸液的濃度、輸注時間及滴速，與靜脈用藥的治療效果及不良反應關系密切［21-22］。由表2可知，細胞毒性藥物（紫杉醇注射液、伊利替康注射液等）具有強烈的骨髓抑制作用，成品輸液都有濃度限制；偏酸性的胺碘酮注射液對靜脈血管的刺激性較強，當外周血管輸注濃度大于2 mg/mL、中心靜脈輸注濃度大于6 mg/mL 時，極易導致靜脈炎的發生［23］1069，而且濃度過高導致單位時間內輸入患者體內的藥物劑量增加，可致室性心律失常、尖端扭轉性室性心動過速或急性肝功能損傷［24］。除濃度外，溶劑用量還會影響成品輸液的輸注時間。如果滴速固定，溶劑用量和輸注時間成正比，部分注射液限制了輸注時間，輸注時間過長或過短，不但影響靜脈用藥的治療效果，會導致藥物的毒性增加。如酒石酸長春瑞濱注射液要求在15～20 min內輸完，需要較少的溶劑（50 mL）稀釋；阿米卡星為濃度依賴性抗菌藥物，較少的溶劑量/快速滴注可快速達到最大血藥濃度（Cmax），增強抗菌活性，減少藥物在腎臟的潴留，減輕腎毒性［25］；依達拉奉右崁醇、吉西他濱等注射液要求在30 min 內快速輸注，應使用較小的溶劑量（100 mL）；某些單抗類藥物如信迪利單抗注射液規定輸注時間為30～60 min，故應使用較小的溶劑量；硝酸異山梨酯注射液、復方氨基酸注射液（3AA）、復方氨基酸注射液（6AA）、舒肝寧、艾迪、痰熱清等均需使用較大的溶劑量（250～500 mL），在較長時間慢速滴注，否則會出現嚴重不良反應［26-27］；多種微量元素注射液（Ⅱ）及甘油磷酸鈉注射液滲透壓高，需慢速滴注，故應使用較大的溶劑量。溶劑用量還與注射液的微粒數相關。鄭雪［28］分析了中藥注射劑成品輸液微粒數和溶劑體積間的關系，發現高濃度成品輸液微粒數略多于常用濃度。微粒進入血管后，可引起機體局部栓塞性損傷和壞死，如肉芽腫、炎性反應、微血管阻塞等［23］114。

3.3 結語

溶劑的種類和用量都會影響注射液成品輸液的穩定性，進而影響靜脈用藥的治療效果。我院PIVAS 109種注射液中，僅56種注射液對溶劑的種類作規定。隨著溶劑選擇最新研究證據的出現，需及時更新藥品說明書。溶液的質量分數與溶液體積相關，溶劑量對成品輸液穩定性有一定影響。溶液體積與藥物輸注時間成正相關，注射液可輸注的時間與溶解后的穩定時間呈正相關，溶液體積應與穩定時間相匹配［12］。未來研究中應對無明確溶劑用量的注射液開展相關研究，提高靜脈用藥的治療效果。