兒童藥物性肝損傷研究趨勢及熱點的文獻計量學分析*

陳思琪，謝琴琴，王紅力，鐘貴遵，季歡歡，簡 暢，賈運濤△

（1.重慶醫(yī)科大學藥學院，重慶 400016；2.重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院藥學部·兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室·兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地·兒科學重慶市重點實驗室·國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學研究中心，重慶 400014；3.重慶醫(yī)科大學醫(yī)學信息學院，重慶 400042）

藥物性肝損傷（DILI）的發(fā)病率逐漸升高，相關(guān)嚴重不良事件不斷發(fā)生，已成為嚴重的公共衛(wèi)生問題［1］。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，DILI 已成為全球肝病死亡原因的第5 位，通常會干擾原發(fā)疾病的治療，并可導致急性肝功能衰竭，嚴重者甚至會危及生命［2-3］。兒童的肝臟未發(fā)育完全，肝藥酶系統(tǒng)尚未成熟，免疫功能也不健全，對藥物潛在肝毒性的耐受性和代謝能力不足。此外，臨床中聯(lián)合用藥和超藥品說明書用藥現(xiàn)象也相對較多［4-5］，兒童在用藥過程中DILI 暴露的風險更高。近年來，兒童DILI 的發(fā)生率逐漸升高，并呈現(xiàn)慢性化趨勢［6］，但兒童DILI 的相關(guān)研究仍較少，這可能導致兒童DILI暴露風險被低估［7］。因此，本研究中梳理了兒童DILI相關(guān)研究的現(xiàn)狀、發(fā)展趨勢、熱點，并與總體DILI 研究情況進行對比，為研究兒童DILI 提供參考，提高臨床對兒童DILI 風險的重視，避免嚴重不良事件的發(fā)生，保障兒童用藥安全。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入標準：文獻類型為“Article or Review Article”；語言限定為英文。

排除標準：重復文獻；信息不完整的文獻；文獻類型為會議、新聞稿件等；閱讀標題和關(guān)鍵詞后判定與主題無關(guān)。

1.2 數(shù)據(jù)來源與檢索策略

以美國科技信息所（ISI）推出的Web of Science（WoS）核心合集數(shù)據(jù)庫為數(shù)據(jù)源，根據(jù)PubMed 提供的主題詞表（MeSH）進行預檢索，確定檢索兒童DILI 主題詞為“Infant”“Child”“Adolescent”“Chemical and Drug Induced Liver Injury”，DILI 主題詞為“Chemical and Drug Induced Liver Injury”，采用主題詞搭配自由詞的策略，采用計算機檢索1999年1月1日至2023年3月22日發(fā)表的研究主題為兒童DILI 和DILI 的相關(guān)文獻。對初步檢索結(jié)果按文獻納入與排除標準進行篩選，篩選完成后以純文本文件格式導出，文本的記錄內(nèi)容選擇“全記錄與引用的參考文獻”，以“download._XX.txt”為文件名保存。

1.3 方法

以Microsoft Excel 2021 軟件對文獻發(fā)文量及高頻關(guān)鍵詞進行統(tǒng)計，采用文獻可視化工具CiteSpace 6.1.R6 Advance 軟件內(nèi)置的格式轉(zhuǎn)換器轉(zhuǎn)換為CiteSpace 可利用的文件格式后進行分析。參數(shù)設(shè)置：時間切片（time slicing）1999 年至2023 年，每2 年1 個分區(qū)；節(jié)點類型（node types）分別選取國家（country）、機構(gòu)（institution）、關(guān)鍵詞（keyword）；篩選標準（selection criteria）為g-index（K=15）；圖譜剪枝算法（Pruning）為最小生成樹（MST）。從研究時間分布、地理空間分布、高頻關(guān)鍵詞挖掘、關(guān)鍵詞聚類、突現(xiàn)詞探測等方面分析兒童DILI 及DILI的研究現(xiàn)狀、發(fā)展趨勢及熱點。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選與結(jié)果

共篩選文獻18 757 篇，包括DILI 18 137 篇和兒童DILI 620 篇，根據(jù)納入標準，人工閱讀標題和摘要后排除不相關(guān)文獻，最終納入文獻4 640 篇，包括DILI 4 306篇和兒童DILI 334篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 研究時間分布

發(fā)文量及其時間趨勢直接反映相關(guān)研究領(lǐng)域的理論水平和發(fā)展速度。DILI發(fā)文量呈穩(wěn)定上升趨勢，2009年后每年都超過100篇；兒童DILI相關(guān)研究發(fā)文量總體呈上升趨勢，但處于波動狀態(tài)，年發(fā)文量均不超過50 篇。詳見圖2。

圖2 藥物性肝損傷與兒童藥物性肝損傷文獻年發(fā)文量分布Fig.2 Distribution of annual publication of studies related to DILI and DILI in children from 1999 to 2023

2.3 地理空間分布

2.3.1 國家分布

國家合作網(wǎng)絡圖中，每個節(jié)點代表1 個國家，節(jié)點大小與其發(fā)表的文獻量成正比，節(jié)點之間連線表示2個國家具有合作關(guān)系；當中心度大于0.1 時，該節(jié)點為關(guān)鍵節(jié)點，表示該節(jié)點與其他節(jié)點的關(guān)系緊密程度高。共有102 個國家/地區(qū)發(fā)表了DILI 的相關(guān)研究，國家/地區(qū)共現(xiàn)網(wǎng)絡見圖3 A，發(fā)文量排名前5 的國家/地區(qū)分別為美國（1 288篇、中心度0.42），中國（935 篇、中心度0.12），日本（327篇、中心度0.06），英國（302篇、中心度0.34），德國（262 篇、中心度0.06）；共有52 個國家/地區(qū)發(fā)表了兒童DILI的相關(guān)研究，國家/地區(qū)共現(xiàn)網(wǎng)絡見圖3 B，發(fā)文量排名前5的國家/地區(qū)分別為美國（93篇、中心度0.13），中國（44 篇、中心度0.04），英國（27 篇、中心度0.37），印度（22篇、中心度0.16），意大利（21篇、中心度0.29）。其中，美國、英國在DILI、兒童DILI 相關(guān)研究領(lǐng)域的中心度均大于0.1；中國在DILI及兒童DILI相關(guān)研究領(lǐng)域的發(fā)文量分別占總發(fā)文量的21.71%和13.17%，均居第2位。

表1 藥物性肝損傷與兒童藥物性肝損傷相關(guān)研究按頻次排序前15的關(guān)鍵詞Tab.1 Top 15 keywords in stuides related to DILI and DILI in children in terms of frequency

A.藥物性肝損傷 B.兒童藥物性肝損傷圖3 藥物性肝損傷與兒童藥物性肝損傷相關(guān)研究國家/地區(qū)共現(xiàn)網(wǎng)絡A.DILI B.DILI in childrenFig.3 Cooperation network diagram of countries/ regions with studies related to DILI and DILI in children

2.3.2 研究機構(gòu)分布

機構(gòu)是創(chuàng)新研究的主體，主要研究機構(gòu)分析可為同領(lǐng)域內(nèi)的競爭和合作提供參考［8］。研究機構(gòu)時區(qū)圖中，每個節(jié)點表示1 個機構(gòu)，節(jié)點大小與其發(fā)表的文獻量成正比，節(jié)點間的連線表示2 個機構(gòu)具有合作關(guān)系；從時間與機構(gòu)的分布可以了解研究機構(gòu)的年度變化及研究機構(gòu)的遷移過程。隨著時間的推移，DILI 及兒童DILI 相關(guān)研究的發(fā)文機構(gòu)總體呈增多趨勢，但DILI 發(fā)文機構(gòu)的相應節(jié)點的大小和中心度不如2005年至2014年顯著；而兒童DILI 1999 年至2012 年的相關(guān)發(fā)文機構(gòu)分布稀疏且相應節(jié)點小，之后機構(gòu)節(jié)點關(guān)聯(lián)不斷增多，相應節(jié)點不斷增大。詳見圖4。

DILI 發(fā)文量排名前5 的機構(gòu)分別為北卡羅來納大學（146 篇）、西班牙生物醫(yī)學研究中心（133 篇）、美國國立衛(wèi)生研究院（117篇）、美國食品和藥物管理局（111篇）、馬拉加大學（111 篇），兒童DILI 發(fā)文量排名前5 的機構(gòu)分別為倫敦大學（12篇）、加州大學（12篇）、密歇根大學（9篇）、辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)療中心（9篇）、首都醫(yī)科大學（8 篇）。可見，研究主體均以高校、醫(yī)院、職能監(jiān)督機構(gòu)為主，且以國外的研究機構(gòu)為主。

2.4 關(guān)鍵詞分析

2.4.1 高頻關(guān)鍵詞挖掘

關(guān)鍵詞是對文章內(nèi)容的精煉，代表文章的精髓，出現(xiàn)頻次高和中心度高的關(guān)鍵詞在一定程度上代表該研究領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀及相應熱點趨勢［9］。經(jīng)CiteSpace 軟件分析后，導出DILI 及兒童DILI 關(guān)鍵詞，整理、合并同義詞后，按頻次排序并匯總前15位關(guān)鍵詞（表1）。可見，DILI 排名前15 的關(guān)鍵詞頻次都大于50，主要分布在DILI、肝毒性、對乙酰氨基酚、肝損傷、肝炎、肝衰竭等；兒童DILI 排名前15 的關(guān)鍵詞頻次不超過50，主要分布在兒童、肝毒性、DILI、肝炎、藥品不良反應（ADR）、急性肝衰竭等。可見，兩者高頻關(guān)鍵詞分布無太大差異，而關(guān)鍵詞頻次相差較大，這可能與文獻數(shù)量有關(guān)。

2.4.2 關(guān)鍵詞聚類

關(guān)鍵詞聚類是把相同或相近的詞進行歸納聚類，反映該領(lǐng)域的研究趨勢和主題組成情況。CiteSpace 軟件提供模塊值（Q值）和輪廓值（S值），作為評判聚類效果的依據(jù)。Q值反映聚類圖譜的清晰度，Q>0.3 表示聚類結(jié)構(gòu)顯著；S>0.5 表示聚類合理，達到0.7 意味著聚類結(jié)果高度可信［10］。對DILI 及兒童DILI 關(guān)鍵詞進行聚類分析，選取0-11類關(guān)鍵詞聚類標簽（圖5），匯總聚類標簽（表2）。本研究中DILI及兒童DILI聚類的Q值分別為0.507 1，0.863 3，S值分別為0.791 3，0.907 1，表明網(wǎng)絡模塊結(jié)構(gòu)顯著，聚類效果和同質(zhì)性較好。結(jié)合關(guān)鍵詞聚類標簽，歸納DILI的內(nèi)容主要集中在DILI發(fā)生、發(fā)展機制（線粒體、氧化應激），關(guān)聯(lián)性疾病［膽汁淤積、結(jié)核、炎癥、新型冠狀病毒感染（COVID-19）］，嚴重臨床結(jié)局（肝衰竭、肝移植），診治、評估及預測（生物標志物、因果關(guān)聯(lián)性評價、機器學習）；兒童DILI 內(nèi)容主要集中在DILI 所致嚴重不良結(jié)局（自身免疫、肝衰竭、肝移植），DILI 相關(guān)風險因素，引起DILI 的藥物（乙琥胺、免疫抑制劑、對乙酰氨基酚、丙戊酸）及相應ADR（中毒、超敏反應）。

表2 藥物性肝損傷與兒童藥物性肝損傷相關(guān)研究關(guān)鍵詞12 類聚類標簽Tab.2 Twelve cluster labels of keywords in studies related to DILI and DILI in children

A.藥物性肝損傷 B.兒童藥物性肝損傷圖5 藥物性肝損傷與兒童藥物性肝損傷相關(guān)研究關(guān)鍵詞聚類圖A.DILI B.DILI in childrenFig.5 Keyword cluster diagram of studies related to DILI and DILI in children

2.4.3 突現(xiàn)詞探測

突現(xiàn)詞指在某一時間節(jié)點出現(xiàn)頻次激增的關(guān)鍵詞，與一般的關(guān)鍵詞相比，其更能體現(xiàn)出該領(lǐng)域在某個時間段發(fā)展的新興趨勢和突然變化。圖中，Begin 為突現(xiàn)開始時間；End 為突現(xiàn)結(jié)束時間；紅色條表示突現(xiàn)時間段；Strength 表示突現(xiàn)強度，Strength 值越大，該關(guān)鍵詞在相應時間段內(nèi)激增越顯著，表明該時間段內(nèi)研究動態(tài)越活躍［11］。DILI 及兒童DILI 相關(guān)研究以時間順序排名前25 的關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖見圖6。可見，2019 年至2023 年，DILI 的突現(xiàn)詞有COVID-19、機器學習、肝損傷、核因子E2 相關(guān)因子2（Nrf2）信號通路、病例報告、Roussel Ucalf 因果關(guān)系評估量表（RUCAM），其中以COVID-19（18.33）、病例報告（9.66）、機器學習（9.19）突現(xiàn)強度較高；兒童DILI 的突現(xiàn)關(guān)鍵詞有肝損傷、風險因素、藥物致肝損傷、丙型肝炎病毒、丙戊酸，其中以肝損傷（2.61）、風險因素（2.03）突現(xiàn)強度較高。

3 討論

3.1 DILI 與兒童DILI 研究的分布特點

本研究基于文獻計量學方法，采用CiteSpace 6.1.R6 Advance軟件對WoS數(shù)據(jù)庫中發(fā)表于1999年1月1日至2023 年3 月22 日的DILI 及兒童DILI、相關(guān)研究進行可視化分析。結(jié)果顯示，DILI 研究的發(fā)文量呈逐年增長趨勢，研究熱度持續(xù)上升，以2018 年至2022 上升趨勢最顯著，可能與DILI 研究的逐漸積累、DILI 檢驗分析技術(shù)的發(fā)展及相關(guān)診治指南的提出和完善有關(guān)［12-13］。兒童DILI 研究發(fā)文量上升趨勢非常緩慢，且處于不穩(wěn)定波動狀態(tài)，無明顯發(fā)展勢頭。可見，兒童DILI 的相關(guān)研究仍處于初期階段，兒童DILI 相應的診治檢驗多參考成人標準設(shè)定，開展相應研究時會存在固有局限性。美國在DILI 及兒童DILI 研究領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位，我國相關(guān)研究較多，發(fā)文量居第2 位，但與其他國家交流和合作有限，聯(lián)系不夠緊密，未來仍需加強該領(lǐng)域的深度合作與發(fā)展。從發(fā)文機構(gòu)來看，國內(nèi)研究機構(gòu)的創(chuàng)新性和競爭性相對較弱，應加強同國際研究機構(gòu)的交流和合作。DILI 仍是社會、醫(yī)學界及藥物監(jiān)管部門高度關(guān)注的公共健康問題，此背景下，兒童DILI 也是值得重視和深入研究的分支。

3.2 DILI 與兒童DILI 研究的發(fā)展現(xiàn)狀

結(jié)合高頻關(guān)鍵詞統(tǒng)計、關(guān)鍵詞聚類歸納等對納入文獻進行分析，兒童DILI 的研究更集中在DILI 相關(guān)風險，如危險因素、ADR、嚴重臨床結(jié)局，總體呈現(xiàn)一種DILI 疾病風險管理的趨勢。DILI 研究更側(cè)重宏觀方向，如DILI 的發(fā)病機制、相關(guān)共病、診治評估、風險預測、疾病管理等。

DILI 發(fā)病機制復雜，是多種機制先后或共同作用的結(jié)果，可簡單概括為直接肝毒性、間接肝毒性、特異質(zhì)性肝毒性［14］。DILI發(fā)病機制的進一步確證，有利于合理選擇藥物和進行毒性監(jiān)測。目前，DILI 診斷仍屬非金標準的排外性診斷，主要依據(jù)血生化檢驗、肝臟CT影像學檢查、肝臟病理學活檢等［15］，臨床應用廣泛，但對早期、輕癥DILI 的識別及診斷具有滯后性，仍需探索更精準的識別及診斷手段。兒童DILI 尚無相應的生化診斷標準，需結(jié)合患兒相關(guān)因素、明確的用藥史、藥物與肝損傷間的關(guān)聯(lián)性及排除其他肝臟疾病才能確診，多依賴臨床醫(yī)師的診斷經(jīng)驗，治療方案也是參考成人方案折算或治療證據(jù)等級推薦。兒童DILI 的診治仍需深入和細致研究，構(gòu)建針對性的標準和體系，可保障患兒的疾病診治與預后良好。

3.3 DILI 與兒童DILI 研究的熱點趨勢

參考關(guān)鍵詞突現(xiàn)探測，對近年的研究熱點進行分析。隨著DILI 研究的不斷深化，迫切需要開展臨床實踐中DILI風險信號發(fā)現(xiàn)與評估研究，以支持肝臟特異性藥物不良事件的早期監(jiān)測［16］。近年來，國內(nèi)多采用Logistic 回歸等統(tǒng)計方法分析DILI 發(fā)生的危險因素。李永紅等［17］通過Meta 分析方法分析中國人群使用抗結(jié)核病藥物致DILI 的危險因素，發(fā)現(xiàn)貧血、乙肝表面抗原攜帶者、合并其他肝病史、嗜酒、營養(yǎng)不良、結(jié)核病復治、心功能不全、糖尿病等是我國人群使用抗結(jié)核藥物致DILI 的危險因素。胡庭鵬等［18］采用Logistic 回歸分析法分析了132例DILI患者肝衰竭的發(fā)生和預后因素，發(fā)現(xiàn)乙肝基礎(chǔ)疾病、白細胞（WBC）升高、血紅蛋白（Hb）及血小板（PLT）減少為肝衰竭的獨立危險因素。張艷芳等［19］采用整合證據(jù)鏈法對187 例0～14 歲DILI 患兒的用藥史、生化指標、癥狀體征、臨床轉(zhuǎn)歸等資料進行回顧性分析和臨床再評價，采用Kruskal-WallisH秩和檢驗等方法分析兒童DILI 發(fā)生的危險因素，發(fā)現(xiàn)多種有肝毒性風險的藥物聯(lián)用、含有相同成分的藥物聯(lián)用、違反藥品說明書規(guī)定用藥是兒童DILI 的重要風險因素，尤其需警惕抗菌藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥及部分中藥的長期或聯(lián)合用藥。可見，早期識別和控制相關(guān)危險因素，有助于DILI患者的早期發(fā)現(xiàn)、預防診治及預后判斷。但在真實臨床場景中，由于病例的多樣性與復雜性，分析變量間可能存在多種非線性交互關(guān)系，單一統(tǒng)計方法往往具有局限性。

歐洲藥物性肝損傷網(wǎng)絡專家共識聲明中提出，人工智能計算機技術(shù)在DILI 領(lǐng)域的應用，可能會改善對DILI 臨床結(jié)果的預測［20］。機器學習作為人工智能的一個分支，其核心是使用不同類型算法解析經(jīng)驗數(shù)據(jù)，從中學習并判別或預測新數(shù)據(jù)，在不斷更迭的學習中優(yōu)化算法的性能改善預測準確性［21］。與傳統(tǒng)的統(tǒng)計模型推斷變量間的關(guān)系相比，機器學習能擬合復雜的多項變量交互非線性關(guān)系，可部署多種任務應用于更廣泛的領(lǐng)域，如醫(yī)藥領(lǐng)域中藥物有效結(jié)構(gòu)的篩選、疾病診斷風險管理、生存期預測等［22］。DILI預測研究也逐漸與機器學習相結(jié)合，開發(fā)基于機器學習的DILI 預測模型。張琦［23］采用Logistics 回歸分析法分析DILI 患者臨床轉(zhuǎn)歸的影響因素，以神經(jīng)網(wǎng)絡算法建立預測DILI 的臨床轉(zhuǎn)歸人工神經(jīng)網(wǎng)絡模型。李雪等［24］基于信息增益法篩選乳腺癌患者化學治療（簡稱化療）期間發(fā)生肝損傷的危險因素，應用決策樹算法構(gòu)建乳腺癌化療DILI 風險預測模型。目前，兒童DILI 風險研究多集中于基礎(chǔ)回顧性分析，尚未見運用機器學習算法篩選兒童DILI 的風險特征，并以此構(gòu)建相應的預測模型為識別兒童DILI 的危險因素和高危群體提供參考的研究。

3.4 結(jié)語

本研究中利用文獻計量學軟件CiteSpace 6.1.R6 Advance對DILI及兒童DILI相關(guān)研究進行可視化分析，形成知識圖譜，并結(jié)合相關(guān)專業(yè)知識分析了兩者研究的時空分布特點、發(fā)展現(xiàn)狀及熱點趨勢。目前，DILI 相關(guān)研究逐漸與自然語言處理、機器學習算法等數(shù)據(jù)處理和分析技術(shù)相結(jié)合，開展數(shù)據(jù)驅(qū)動的藥物安全性分析和預測技術(shù)；兒童DILI 研究仍處于初期發(fā)展階段，集中于DILI 相關(guān)風險研究，亟待進一步深入研究。但本研究中僅基于WoS 數(shù)據(jù)庫文獻分析，收集文獻不夠全面，可能會對研究結(jié)果產(chǎn)生影響。未來可檢索更多數(shù)據(jù)庫，獲得更全面的數(shù)據(jù)，得出更嚴謹?shù)慕Y(jié)論。