藥師干預(yù)口服抗腫瘤藥患者用藥依從性的成效分析*

孫 燕，姚詩(shī)慧，鄧文輝，鄭培春，張建萍，陳師玉△

（1.暨南大學(xué)藥學(xué)院，廣東 廣州 511436；2.廣東省藥品監(jiān)督管理局事務(wù)中心，廣東 廣州 510080）

據(jù)2019 年世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，惡性腫瘤是目前112 個(gè)國(guó)家人口的第一或第二大死因，以及23 個(gè)國(guó)家人口的第三或第四大死因［1］。抗腫瘤藥物是腫瘤治療的重要手段。傳統(tǒng)化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療）藥物存在作用靶點(diǎn)缺乏特異性，對(duì)正常細(xì)胞的毒性較大，易產(chǎn)生耐藥等問(wèn)題，臨床應(yīng)用受限。隨著新型抗腫瘤藥物應(yīng)用的增多，口服抗腫瘤藥物（OACA）的數(shù)量也急劇增加，而OACA 的用藥依從性也引起醫(yī)師和藥師的重點(diǎn)關(guān)注［2-4］。依從用藥是指患者用藥與醫(yī)囑一致，按醫(yī)囑和推薦的時(shí)間服用藥物。隨著OACA在惡性腫瘤治療中的廣泛應(yīng)用，藥師積極、主動(dòng)地參與門(mén)診腫瘤患者的治療，與患者或看護(hù)者進(jìn)行互動(dòng)。藥師在提供藥學(xué)監(jiān)護(hù)時(shí)，需掌握惡性腫瘤治療、藥物基因組學(xué)、禁忌證、與其他藥物和食物的相互作用、副作用、患者管理和教育等方面的專業(yè)知識(shí)；藥師在調(diào)配OACA 時(shí)，必須對(duì)患者進(jìn)行適用性的個(gè)體化評(píng)估。通過(guò)文獻(xiàn)檢索，共檢索到7 項(xiàng)［3-9］相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，但納入文章數(shù)量均較少，且僅進(jìn)行描述性總結(jié)，未進(jìn)行Meta 分析。為此，本研究中檢索相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)符合Meta 分析條件的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）進(jìn)行藥師干預(yù)成效分析。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究對(duì)象為OACA患者，不限腫瘤類型；干預(yù)組藥師在常規(guī)藥學(xué)服務(wù)的基礎(chǔ)上對(duì)患者開(kāi)展積極干預(yù)，對(duì)照組患者僅提供常規(guī)的藥學(xué)服務(wù)；研究類型為RCT，并對(duì)依從性結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行了評(píng)價(jià)和報(bào)告；結(jié)局指標(biāo)為用藥依從性。

排除標(biāo)準(zhǔn)：未報(bào)告具體干預(yù)措施；未報(bào)告依從性結(jié)局指標(biāo)及干預(yù)成效；摘要、研究方案描述、評(píng)論、會(huì)議文獻(xiàn)；無(wú)法獲取全文；非英文、非中文。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

采用計(jì)算機(jī)檢索PubMed，Web of Science，Embase及中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方（WanFang）和維普（VIP）數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)限為自建庫(kù)起至2022 年4 月1 日。以“pharmacist”“counselling”“intervention”“education”“adherence”“cancer”等為英文關(guān)鍵詞，以“藥師”“咨詢”“指導(dǎo)”“教育”“干預(yù)”“依從性”“癌癥”“癌”“腫瘤”“惡性腫瘤”等為中文關(guān)鍵詞。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由2位研究者獨(dú)立閱讀題目和摘要進(jìn)行初篩，通過(guò)交叉核對(duì)及討論確定初篩文獻(xiàn)。初篩文獻(xiàn)再由2位研究者獨(dú)立閱讀全文進(jìn)行終篩，通過(guò)交叉核對(duì)及討論確認(rèn)最終納入的文獻(xiàn)。存在歧義的文獻(xiàn)與數(shù)據(jù)交予第3位研究者進(jìn)一步驗(yàn)證。對(duì)納入的研究進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，包括文獻(xiàn)的基本信息，研究的類型和方法學(xué)，樣本含量及研究對(duì)象特征，干預(yù)措施，研究的依從性評(píng)估方法和依從性評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，依從性干預(yù)結(jié)局和依從性人數(shù)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2位研究者采用交叉核對(duì)的方式，使用統(tǒng)一的表格對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，如遇分歧，則通過(guò)討論或由第3 位研究者協(xié)助判定。采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具RoB2評(píng)價(jià)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.4 軟件進(jìn)行Meta 分析。若P>0.1 且I2≤50%，異質(zhì)性小，則采用固定效應(yīng)模型分析；若P≤0.1 且I2>50%，異質(zhì)性大，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，以及采用敏感性分析（使用逐一剔除法）或亞組分析方法（按研究地點(diǎn)、依從性評(píng)估方法分亞組）進(jìn)行處理。以患者是否依從用藥二分類變量為結(jié)局指標(biāo)，以比值比（OR）表示合并效應(yīng)量，區(qū)間估計(jì)采用95%置信區(qū)間（95%CI），對(duì)無(wú)法進(jìn)行Meta 分析的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)2 498 篇，通過(guò)閱讀題目、摘要，初篩到224 篇，通過(guò)閱讀全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入8 篇英文文獻(xiàn)［10-17］，涉及患者717 例。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

納入研究中，4 項(xiàng)研究［10，12-13，15］有明確適應(yīng)證，包括乳腺癌、直腸癌、胃癌、肺癌、肝癌、腎癌、骨髓瘤，4 項(xiàng)研究［11，14，16-17］未明確惡性腫瘤類型。3 項(xiàng)研究均報(bào)告了OACA名稱，其中1項(xiàng)研究［12］中的患者服用了酪氨酸激酶抑制劑（TKI），包括索拉非尼片、厄洛替尼片和舒尼替尼片；1項(xiàng)研究［13］中的患者服用了包括來(lái)那度胺在內(nèi)的免疫抑制劑（IMiDs）；1 項(xiàng)研究［15］中的患者服用了化療藥物卡培他濱片。6 項(xiàng)研究［10-12，15-17］在醫(yī)院藥房或醫(yī)院腫瘤中心門(mén)診開(kāi)展，其中在埃及國(guó)家癌癥研究所和美國(guó)南方大學(xué)藥學(xué)院開(kāi)展各1項(xiàng)；2項(xiàng)研究［13-14］在社會(huì)性質(zhì)的專業(yè)藥房開(kāi)展。專業(yè)藥房是指直接面向患者提供更有價(jià)值的專業(yè)服務(wù)的藥房，為患者提供藥物治療管理、用藥教育等專業(yè)藥學(xué)服務(wù)。詳見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of the included studies

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

因干預(yù)措施的特殊性，開(kāi)始實(shí)施前均未對(duì)患者及藥師實(shí)施雙盲，多為開(kāi)放性研究。在開(kāi)放的情況下，研究者統(tǒng)計(jì)結(jié)局指標(biāo)時(shí)可能出現(xiàn)對(duì)結(jié)果盲法的偏倚。對(duì)納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)和整體質(zhì)量評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，3 項(xiàng)研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)高，1項(xiàng)研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)中等，4項(xiàng)研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。高風(fēng)險(xiǎn)研究中，有2 項(xiàng)研究的隨機(jī)方法描述不完整，存在隨機(jī)過(guò)程偏倚，1 項(xiàng)研究的結(jié)局指標(biāo)具有主觀性。詳見(jiàn)圖2。

A.各研究風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目分布 B.各項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)程度分布圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果A.Distribution of risk items in each study B.Distribution of risk levels of each itemFig.2 Bias risk assessment of included studies

2.4 納入文獻(xiàn)藥師干預(yù)措施與用藥依從性測(cè)量方法

干預(yù)措施：納入研究中，藥師多采用了多種干預(yù)措施。詳見(jiàn)表2。

表2 藥師提高腫瘤患者用藥依從性的干預(yù)措施Tab.2 Pharmacists′ intervention measures for improving medication compliance in patients with tumor

用藥依從性測(cè)量方法：1 項(xiàng)研究采用直接評(píng)估法，通過(guò)測(cè)定血藥濃度［12］。7 項(xiàng)采用間接評(píng)估法的研究中，3項(xiàng)研究采用客觀評(píng)估法，包括藥片計(jì)數(shù)法［11，15］和采用電子監(jiān)測(cè)設(shè)備［13］；4 項(xiàng)研究采用主觀評(píng)估法，且均采用患者問(wèn)卷調(diào)查（通過(guò)自我評(píng)估量表）［10，14，16-17］。采用電子監(jiān)測(cè)設(shè)備是研究人員為患者發(fā)放帶有電子監(jiān)測(cè)芯片的藥瓶并定期隨訪，根據(jù)處方藥品數(shù)量減去瓶中剩下的藥品數(shù)量計(jì)算用藥依從性，用藥依從性百分比（%）=應(yīng)剩余藥品數(shù)量/實(shí)際剩余藥品數(shù)量×100%。智能藥瓶上的發(fā)光二極管條都已激活，通過(guò)記錄藥瓶打開(kāi)的日期和時(shí)間，遠(yuǎn)程評(píng)估患者服用OACA的用藥依從性。

自我評(píng)估量表包括續(xù)配和服藥依從性量表（ARMS）、合理用藥自我效能量表（SEAMS）、服藥依從性自我效能量表修訂版（MASES-R）、用藥依從性評(píng)價(jià)量表（MARS）、Morisky依從性量表。

2.5 用藥依從性評(píng)價(jià)

2.5.1 描述性分析

4 項(xiàng)研究因結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)方式未采用依從例數(shù)評(píng)價(jià)依從率，故不納入Meta 分析，采用描述性分析。其中，3 項(xiàng)研究［12，14-15］用藥依從性未改善，每次隨訪時(shí)向患者強(qiáng)調(diào)依從用藥的重要性；1 項(xiàng)研究［10］用藥依從性改善，但未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

GHIGGIA 等［12］的研究納入接受索拉非尼、厄洛替尼或舒尼替尼治療的年齡大于18 歲患者，強(qiáng)調(diào)依從用藥的重要性，并發(fā)放用藥指導(dǎo)單。隨訪10 周后，根據(jù)血藥濃度評(píng)估用藥依從性。結(jié)果干預(yù)組厄洛替尼和舒尼替尼血藥濃度分別為1.45，0.082μg/mL，均高于對(duì)照組的1.36，0.042 μg/mL，但差異不顯著（P=0.81，0.19）；干預(yù)組索拉非尼血藥濃度為5.48μg/mL，低于對(duì)照組的6.37μg/mL，但差異不顯著（P=0.60）。

ELDEIB 等［15］的研究通過(guò)每周與患者電話溝通的方式進(jìn)行隨訪，納入服用卡培他濱的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌或胃腺癌的成年患者，對(duì)預(yù)期ADR 的評(píng)估進(jìn)行了記錄和分級(jí)，并推薦合適的非藥物和藥物治療策略，2 周后使用藥片計(jì)數(shù)法評(píng)估用藥依從性。結(jié)果干預(yù)組和對(duì)照組用藥依從性相當(dāng)（98.99%比96.83%，P=0.354），僅第11周的差異顯著（100.00%比92.86%，P=0.046）。

SPOELSTRA 等［14］的研究通過(guò)每日發(fā)送短信的方式進(jìn)行隨訪，納入年齡大于21歲的OACA患者，為期3周，第10周對(duì)患者進(jìn)行訪談，根據(jù)是否按指示服用藥片、患者回復(fù)的短信及相對(duì)劑量強(qiáng)度（RDI）衡量用藥依從性，采用MASES-R和MARS評(píng)估用藥依從性。結(jié)果結(jié)局指標(biāo)差異均不顯著（P>0.05），MASES-R 中表現(xiàn)中等效應(yīng)（ES=0.31），RDI中表現(xiàn)強(qiáng)相關(guān)（ES=0.62）。

除每次隨訪時(shí)提醒依從用藥的重要性外，RUST等［10］的研究中納入乳腺癌成年患者，藥師為患者提供2 h 的藥物治療依從性技能培訓(xùn)（MST）、使用動(dòng)機(jī)性訪談（MI）進(jìn)行干預(yù)，包括介紹堅(jiān)持服藥，提高依從性和健康知識(shí)的技能，辨別導(dǎo)致不正確用藥和不依從用藥的障礙，并提供患者書(shū)面手冊(cè)，記錄個(gè)人用藥情況等，4～6 個(gè)月后，采取面對(duì)面的方式，采用ARMS 評(píng)估患者的用藥依從性。結(jié)果顯示，健康知識(shí)普及與患者用藥依從性提高相關(guān)。

2.5.2 Meta 分析

共納入4項(xiàng)研究［11，13，16-17］進(jìn)行Meta分析，涉及420例OACA患者。其中，KRIKORIAN等［11］的研究中最終參與用藥依從性評(píng)估的患者為干預(yù)組75 例和對(duì)照組83 例；MAURO 等［13］的研究中，最終完成至少1 個(gè)完整周期的患者進(jìn)行用藥依從性評(píng)估，干預(yù)組和對(duì)照組均納入16例。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，I2=78%，P=0.003，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)用藥依從性進(jìn)行Meta 分析。Meta 分析結(jié)果顯示，與常規(guī)照護(hù)比較，藥師主導(dǎo)的干預(yù)可顯著提高OACA 患者的用藥依從性［OR=4.59，95%CI（1.09，19.29），P=0.04］。詳見(jiàn)圖3。KRIKORIAN 等［11］的研究結(jié)果與其他3 項(xiàng)研究的異質(zhì)性較顯著，剔除此項(xiàng)研究后，3 項(xiàng)RCT 的異質(zhì)性顯著降低（I2=0%，P=0.58）。Meta分析結(jié)果顯示，藥師干預(yù)可顯著提高OACA患者的用藥依從性［OR=8.13，95%CI（3.71，17.81），P<0.000 01］。詳見(jiàn)圖4。采用逐一剔除法進(jìn)行敏感性分析，Meta分析結(jié)果未發(fā)生變化，均有顯著差異，表明Meta分析結(jié)果具有穩(wěn)定性。詳見(jiàn)表3。

表3 逐一剔除法敏感性分析結(jié)果Tab.3 Results of sensitivity analysis by one-by-one elimination method

圖3 藥師干預(yù)對(duì)口服抗腫瘤藥物患者用藥依從性影響的Meta分析森林圖Fig.3 Meta-analysis forest plots：Effect of pharmacists′ intervention on medication compliance in patients treated with oral anti-tumor drugs

圖4 藥師干預(yù)對(duì)口服抗腫瘤藥物患者用藥依從性影響的Meta分析森林圖（剔除1項(xiàng)研究后）Fig.4 Meta-analysis forest plots：Effect of pharmacists′ intervention on medication compliance in patients treated with oral anti-tumor drugs（after excluding one study）

為進(jìn)一步分析研究地點(diǎn)和依從性評(píng)估方法對(duì)研究結(jié)果的影響，進(jìn)行了2 項(xiàng)亞組分析。根據(jù)研究地點(diǎn)進(jìn)行亞組分析，在醫(yī)院藥房開(kāi)展的干預(yù)無(wú)顯著差異［OR=3.57，95%CI（0.65，19.57），P=0.14］，在社會(huì)藥房開(kāi)展干預(yù)的患者的用藥依從性顯著提高［OR=11.67，95%CI（1.94，70.18），P=0.007］。詳見(jiàn)圖5 A。根據(jù)評(píng)估方法進(jìn)行亞組分析，采用主觀評(píng)估法評(píng)估的患者的用藥依從性顯著提高［OR=6.84，95%CI（2.84，16.50），P<0.000 1］；采用客觀評(píng)估法評(píng)估的患者的Meta 分析結(jié)果無(wú)顯著差異［OR=2.72，95%CI（0.19，38.13），P=0.46］。詳見(jiàn)圖5 B。

A.研究地點(diǎn) B.評(píng)估方法圖5 根據(jù)研究地點(diǎn)和評(píng)估方法進(jìn)行Meta分析的亞組分析森林圖A.Research location B.Evaluation methodFig.5 Meta-analysis forest plots：Subgroup analysis based on research location and evaluation method

3 討論

使用OACA的多為非住院患者，藥師不能時(shí)刻為患者提供藥學(xué)監(jiān)護(hù)和藥學(xué)服務(wù)，故易出現(xiàn)患者忘記用藥等依從性問(wèn)題。OACA 治療的主要挑戰(zhàn)為確保患者按指示和推薦時(shí)間服用藥物，藥師干預(yù)可提高OACA患者的用藥依從性。本研究中納入文獻(xiàn)數(shù)較少，且大多系統(tǒng)綜述中藥師的干預(yù)措施為描述性分析，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)共納入8 篇RCT，其中4 篇采用Meta 分析評(píng)價(jià)藥師干預(yù)對(duì)OACA 患者的用藥依從性影響。結(jié)果表明，藥師干預(yù)可提高OACA患者的用藥依從性。

本研究中藥師采用的干預(yù)措施包括定期隨訪、用藥教育和咨詢、向患者發(fā)放教育材料、提醒患者堅(jiān)持服藥、提供服藥提醒工具、提供全面的藥物清單、提供輔助咨詢工具、改善癥狀和優(yōu)化給藥途徑、開(kāi)展技能培訓(xùn)。其中，定期隨訪、用藥教育和咨詢是最常見(jiàn)的干預(yù)措施，如KRIKORIAN 等［11］的研究納入新發(fā)或復(fù)發(fā)的惡性腫瘤或患惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)高于正常水平的患者，2 周內(nèi)開(kāi)始服用OACA，干預(yù)措施包括定期隨訪、用藥教育和咨詢等。干預(yù)組患者接受藥師個(gè)性化的教育和行為干預(yù)服務(wù)，包括30～40 min 藥物咨詢，輔以書(shū)面教育材料，整合教育、認(rèn)知、行為要素，入組后3～5 d，藥師電話隨訪患者10 min，詢問(wèn)患者的服藥情況。但也有采用單一干預(yù)措施的研究，如MAURO等［13］的研究納入年齡大于18 歲被診斷為多發(fā)性骨髓瘤的患者，僅接受5 個(gè)或更少周期的治療，干預(yù)措施為電子智能藥瓶。干預(yù)組患者若錯(cuò)過(guò)劑量2 h，則以短信或電話提醒；7 d 內(nèi)患者錯(cuò)過(guò)了2個(gè)劑量或更多劑量，則計(jì)劃進(jìn)行藥師隨訪。

本研究結(jié)果顯示，藥師提供積極和主動(dòng)的藥學(xué)服務(wù)可提高OACA患者的用藥依從性，醫(yī)院藥師或社會(huì)藥房的執(zhí)業(yè)藥師，尤其是新特藥專業(yè)藥房的執(zhí)業(yè)藥師，都有必要向患者提供用藥咨詢與指導(dǎo)、定期隨訪等服務(wù)。但本研究中納入文獻(xiàn)均為英文文獻(xiàn)，部分研究盲法不詳，樣本量偏小。現(xiàn)有證據(jù)表明，藥師干預(yù)可提高腫瘤患者OACA的用藥依從性。受限于納入研究的數(shù)量和質(zhì)量，今后需開(kāi)展更多大樣本、高質(zhì)量的RCT進(jìn)行驗(yàn)證。