安羅替尼聯合信迪利單抗同步放化療治療驅動基因陰性非小細胞肺癌臨床研究*

吳春鋒，蔣 健△，朱惠平，柳燕冬

（1.蘇州大學附屬張家港醫院，江蘇 張家港 215600；2.蘇州大學附屬第一醫院，江蘇 蘇州 215004）

非小細胞肺癌（NSCLC）是全球腫瘤相關死亡的主要原因，40%～50%的NSCLC 患者驅動基因為陰性，既往的治療方案為傳統放化療。隨著免疫檢查點抑制劑及抗血管生成靶向藥物的應用，綜合治療已用于驅動基因陰性的NSCLC 的治療［1］。安羅替尼為多靶點酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制腫瘤血管生成和腫瘤生長而發揮抗腫瘤作用，可延長NSCLC 患者的總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）［2］。信迪利單抗為程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑，通過阻斷程序性死亡配體1（PD-L1）的活化，減少調節性T 淋巴細胞的凋亡，調節抗腫瘤免疫應答，發揮抗腫瘤作用［3］。信迪利單抗已獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批準，可聯合化學治療（簡稱化療）一線治療NSCLC，但少見用于驅動基因陰性NSCLC患者。本研究中探討了安羅替尼聯合信迪利單抗同步放化療治療驅動基因陰性NSCLC 的臨床療效和安全性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：經組織學或細胞學確診為NSCLC，病理類型為鱗狀細胞癌，腫瘤-淋巴結-遠處轉移（TNM）分期為Ⅲb-Ⅳb 期；高通量測序無表皮生長因子受體（EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）、肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶（ROS1）等基因突變；美國東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態評分為0 分或1 分；具有可測量的腫瘤病灶用于療效評估。本研究方案獲醫院醫學倫理委員會批準（批件號為倫審批第21Z12056 號），所有患者簽署臨床知情同意書。

排除標準：合并其他惡性腫瘤；嚴重肝、腎、心、肺等重要器官功能障礙；凝血功能異常或有出血傾向。

病例選擇與分組：采用PASS 11.00 軟件估算樣本量，設定1-β=0.9，α=0.05，假設觀察組的疾病控制率（DCR）為87.0%，對照組的DCR 為52.0%，計算所需樣本量為70 例，脫落率15%，實際所需樣本量為80 例。選取蘇州大學附屬張家港醫院2021 年3 月至2022 年3 月收治的驅動基因陰性NSCLC 患者80 例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，各40 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=40）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n=40）

1.2 方法

對照組患者給予同步放化療，肺內原發灶和區域淋巴結行6MeV X線放射治療（簡稱放療），每次2.0 Gy，每周5 次，總劑量60～64 Gy。同時，采用NP 化療方案，給予酒石酸長春瑞濱注射液（江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H19990278，規格為每支1 mL∶10 mg<按C45H54N4O8計>）25 mg/m2，靜脈注射，第1 天、第8 天；順鉑注射液（江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20040813，規格為每支6 mL∶30 mg）30 mg/ m2，靜脈注射，第1 天至第4 天。以21 d 為1 個周期，共治療4 個周期。

觀察組患者在對照組治療基礎上加用安羅替尼聯合信迪利單抗。給予鹽酸安羅替尼膠囊（正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20180004，規格為每粒12 mg <按C23H22FN3O3計>）12 mg，清晨空腹口服，每日1 次，以21 d 為1 個周期，共治療4 個周期。信迪利單抗注射液（蘇州信達生物制藥有限公司，國藥準字S20180016，規格為每支100 mg∶10 mL）200 mg/m2，靜脈滴注，第1 天。以21 天為1 個周期，共治療4 個周期。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：1）腫瘤標志物。分別采集患者治療前、治療4 個周期后的靜脈血各3 mL，注入干燥試管，待血液凝固后取上層液離心（相對離心力3 028g）5 min，采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、細胞角質蛋白19 片段抗原21-1（CYFRA21-1），檢測儀器為FC Multiskan 型酶標儀（美國Thermo 公司）。2）生活質量。采用歐洲癌癥研究與治療組織（EORTC）生活質量測評量表［生活質量調查核心問卷（QLQ-C30）和肺癌專用問卷（QLQ-LC13）］［4］評價患者治療前、治療4 個周期后的生活質量。其中，QLQ-C30 包括軀體功能、角色功能、認知功能、情感功能、社會功能，含有3 個癥狀量表（疲乏、疼痛、惡心嘔吐）和6個單項（氣促、失眠、食欲喪失、便秘、腹瀉、經濟困難）；QLQ-LC13包括氣促、咳嗽、咳血、口腔疼痛、吞咽困難、手足刺痛、脫發、胸疝、手或肩部疼痛、其他部位疼痛共10 個條目。評分越高，表明患者生活質量越高。3）不良反應。記錄兩組患者治療期間骨髓抑制（白細胞減少、貧血、血小板減少）、胃腸道反應（惡心、嘔吐）、感染、免疫相關反應（肺炎、皮膚毒性反應、免疫性腸炎、肝炎）等不良反應發生情況。根據《抗癌藥物急性與亞急性毒性反應判定標準》［5］對不良反應進行分級，記錄Ⅲ級及以上不良反應發生情況。4）隨訪。所有NSCLC 患者定期接受電話隨訪和門診復查，截至2023年3 月。復查內容包括血常規、肝腎功能、腫瘤標志物、胸部CT 或MRI、全身骨顯像等，記錄PFS 和OS。其中，PFS 定義為確診至腫瘤復發/進展或隨訪截止時間，OS定義為確診至死亡或隨訪截止時間。

療效判定：治療4 個周期后，參考實體瘤療效評價標準（RECIST）1.1版實體腫瘤療效標準［6］評價療效。完全緩解（CR），腫瘤病灶完全消失；部分緩解（PR），所有可測量目標病灶的直徑總和縮小不低于30%；疾病穩定（SD），介于PR 和疾病進展（PD）之間；PD，所有測量靶病灶直徑之和的最小值增加不低于20%或出現新病灶。DCR=CR+PR+SD，客觀緩解率（ORR）=CR+PR。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 臨床療效

觀察組ORR和DCR均顯著高于對照組（P<0.05）。詳見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=40］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=40］

2.2 不良反應

對照組發生白細胞減少、血小板減少各2例，貧血、嘔吐、感染各3例，惡心8例；觀察組發生白細胞減少5例，血小板減少2 例，惡心9 例，嘔吐、感染各3 例，貧血、免疫相關肺炎、免疫相關皮炎各1 例。兩組Ⅲ級及以上不良反應發生率比較無顯著差異（P>0.05）。詳見表3。

表3 兩組患者Ⅲ級及以上不良反應發生情況比較［例（%），n=40］Tab.3 Comparison of incidence of grade Ⅲand above adverse reactions between the two groups［case（%），n=40］

2.3 腫瘤標志物水平

治療后，觀察組患者的血清CEA，CA125，CYFRA21-1水平均顯著低于對照組（P<0.05）。詳見表4。

表4 兩組患者治療前后腫瘤標志物水平比較（，n=40）Tab.4 Comparison of tumor markers between the two groups before and after treatment（n=40）

表4 兩組患者治療前后腫瘤標志物水平比較（，n=40）Tab.4 Comparison of tumor markers between the two groups before and after treatment（n=40）

2.4 生活質量

治療后，觀察組患者的QLQ-C30 和QLQ-LC13評分均顯著高于對照組（P<0.05）。詳見表5。

表5 兩組患者治療前后生活質量比較（，分，n=40）Tab.5 Comparison of quality of life between the two groups before and after treatment（，point，n=40）

表5 兩組患者治療前后生活質量比較（，分，n=40）Tab.5 Comparison of quality of life between the two groups before and after treatment（，point，n=40）

2.5 生存率

中位隨訪15 個月（12～24 個月），共失訪3 例，其中觀察組失訪1 例，對照組失訪2 例。觀察組中位PFS 為6.9個月，中位OS為12.6個月；對照組中位PFS為4.3個月，中位OS為8.9個月。觀察組中位PFS和中位OS時間均顯著長于對照組（Log-rankχ2=13.760，31.830，P<0.05）。詳見圖1。

A.無進展生存期 B.總生存期圖1 兩組患者無進展生存期和總生存期生存曲線A.PFS B.OSFig.1 Survival curves of PFS and OS in the two groups

3 討論

1/3 的NSCLC 患者具有可靶向的驅動基因突變，目前的治療方案以化療為基礎，聯合抗血管生成的靶向藥物或免疫治療等［7-9］。安羅替尼為多靶點小分子抗血管生成靶向藥物，可下調胞外信號調控激酶通路信號傳導，抗腫瘤血管生成，較舒尼替尼、索拉非尼等藥物具有更高的選擇性和抗血管新生作用［10-11］；還可通過抑制干細胞因子受體［12］，抑制下游Janus 激酶/信號轉導與轉錄激活子信號通路傳導，抑制腫瘤細胞增殖、侵襲和遷移［11］。一項隨機、雙盲、Ⅲ期臨床研究顯示，安羅替尼可延長肺癌患者的PFS 和OS，且毒副作用可控［13］。安羅替尼一線治療不耐受驅動基因陰性的晚期NSCLC的ORR為56%，DCR為70%，中位PFS為4.0個月，中位OS 為9.0 個月［14］。目前，安羅替尼聯合化療、免疫治療的臨床試驗也在陸續開展中，為NSCLC 的治療提供更多的可能性［15］。相比傳統放化療，靶向治療更加精準化和個體化，延長了驅動基因陰性NSCLC 患者的生存時間。

PD-1 是T 淋巴細胞表面常見的免疫抑制因子，PD-L1 在惡性腫瘤細胞表面過表達，與PD-1 結合抑制T淋巴細胞增殖活化，使其失活，最終誘導免疫逃逸，導致治療失敗。PD-1抑制劑可通過阻斷PD-1／PD-L1通路來增加免疫細胞活化，介導腫瘤細胞清除［16］。目前，PD-1 抑制劑單藥或聯合放化療治療晚期NSCLC均顯示出顯著的臨床療效，顯著延長了NSCLC 患者的OS 和PFS，為NSCLC 患者的綜合治療提供了更多選擇［17-18］。信迪利單抗是一種全人源化免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體，可特異性地結合人PD-1，并有效抑制PD-1 與PD-L1 和程序性死亡配體2（PD-L2）的結合，增加白細胞介素2和γ干擾素水平，促使T淋巴細胞增殖、活化，提高機體抗腫瘤免疫功能［19］。一項關于局部晚期或轉移性非鱗狀NSCLC 的隨機、雙盲、Ⅲ期臨床研究中，觀察組給予信迪利單抗聯合培美曲塞和鉑類藥物化療，對照組給予安慰劑聯合培美曲塞和鉑類藥物化療［20］。結果顯示，觀察組患者中位PFS 為8.9 個月，顯著長于對照組的5.0 個月；ORR 為51.9%，顯著高于對照組的29.8%；Ⅲ級及以上不良反應發生率為61.7%，與對照組的58.8%相當。CHU等［21］報道顯示，信迪利單抗聯合安羅替尼一線治療無法手術切除的ⅢB/C或Ⅳ期NSCLC患者直至疾病進展或發生不可接受的毒性，ORR 為72.7%，DCR 為100.0%，中位PFS為15 個月，Ⅲ級及以上治療相關不良事件發生率為54.5%。

安羅替尼聯合信迪利單抗同步放化療治療驅動基因陰性NSCLC 的報道少見。本研究結果顯示，觀察組治療后的ORR 和DCR 均顯著高于對照組，中位PFS 和OS均顯著長于對照組，血清CEA，CA125，CYFRA21-1 水平均顯著低于對照組，QLQ-C30 和QLQ-LC13 評分均顯著高于對照組，表明安羅替尼聯合信迪利單抗同步放化療可提高驅動基因陰性NSCLC 的臨床療效，降低患者血清腫瘤標志物水平，改善生活質量，延長PFS和OS。研究顯示，腫瘤免疫微環境與血管間的相互作用會促使腫瘤進展，腫瘤細胞抑制免疫細胞并募集腫瘤相關巨噬細胞、調節性T淋巴細胞、髓源性抑制細胞等免疫抑制性細胞至腫瘤組織中，分泌免疫抑制性因子，促進腫瘤血管生成；同時，脈管系統是免疫細胞浸潤至腫瘤組織的重要途徑，新生血管有助于免疫細胞遷移和進入腫瘤及其微環境，與腫瘤免疫逃逸有關［22］。因此，聯合抗血管生成靶向治療和PD-1 抑制劑可有效阻止免疫抑制性細胞通過新生血管網膜進入腫瘤及其微環境，并可激活抗腫瘤免疫系統，恢復抗腫瘤T 淋巴細胞功能，殺傷腫瘤細胞［23］。信迪利單抗通過解除免疫應答抑制，增加抗腫瘤免疫效能，抑制腫瘤細胞生長，增強放化療對腫瘤細胞的殺傷作用；安羅替尼通過多靶點阻滯血管內皮生長因子受體活性，強效抑制腫瘤血管新生，減少瘤體內血液供應，促使腫瘤細胞凋亡。兩組不良反應發生率相當，表明安羅替尼聯合信迪利單抗同步放化療的安全性可控。

綜上所述，安羅替尼聯合信迪利單抗同步放化療可提高驅動基因陰性NSCLC 患者的臨床療效，改善生活質量，降低血清腫瘤標志物水平，延長生存時間，且安全性良好。本研究的不足之處在于樣本量偏少，且為單中心研究，可能存在統計學偏倚，尚需進一步開展大樣本、多中心、隨機對照研究加以證實。