依達拉奉右莰醇治療急性腦卒中臨床觀察*

劉佳琪，米玉霞，侯志剛，許 偉

（河北省滄州市人民醫院，河北 滄州 061000）

急性腦卒中為臨床常見急性腦血管病，病理基礎主要是供應腦部血液的動脈出現粥樣硬化和血栓形成，導致動脈管腔狹窄或堵塞等，極易造成偏癱、偏盲等感覺障礙［1-2］，致殘率和死亡率高。治療方法主要有藥物、靜脈溶栓、神經介入治療等，藥物治療有抗血小板、調血脂等。替羅非班是一種抗血小板藥物，能阻止纖維蛋白原與糖蛋白結合，阻斷血小板的交聯與聚集，適用于多種心腦血管疾病，多用于經溶栓治療的急性腦卒中，能顯著改善患者的神經功能缺損，提高療效［3-4］。國外研究證實，低劑量替羅非班可顯著改善臨床癥狀，且不增加出血風險，對預后改善有一定效果，但與用藥時間密切相關，癥狀加重后用藥時間與療效成正比，延誤用藥可能導致預后惡化［5-6］。依達拉奉右莰醇是一種自由基清除劑，能緩解腦水腫，抑制延遲神經元死亡［7］。為此，本研究中探討了依達拉奉右莰醇聯合替羅非班對急性腦卒中患者Toll 樣受體4（TLR4）、核因子-κB（NF-κB）及炎性因子水平的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中相關診斷標準［8］；經過CT、核磁共振等影像學檢查確診為急性腦卒中；年齡35～80 歲；發病時間在24 h 內；美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分4～24 分；對本研究中所用藥物無禁忌證。本研究方案經醫院醫學倫理委員會批準［批件號為K2020-批件-162（12.9）］，患者家屬簽署知情同意書。

排除標準：發病后經靜脈溶栓、動脈溶栓、取栓治療；合并嚴重出血性腦血管疾病，心肺功能不全，嚴重肝腎功能障礙；伴精神、意識障礙；治療過程中中斷治療；臨床資料不全。

病例選擇與分組：選取我院神經內科2021 年6 月至2022 年12 月收治的急性腦卒中患者140 例，按隨機數字表法分為A 組、B 組、C 組、D 組，各35 例。4 組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 4組患者一般資料比較（n=35）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n=35）

1.2 方法

所有患者均按《2019中國腦血管病臨床管理指南》［9］控制血壓、血糖，調脂固斑，營養神經，改善腦循環、腦代謝、腦保護，對癥治療、防治并發癥等基礎治療。A 組患者在此基礎上加用阿司匹林腸溶片（拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字HJ20160684，規格為每片100 mg），晨服1 次，每次100 mg。B 組患者在A 組治療基礎上加用依達拉奉右莰醇注射用濃溶液（先聲藥業有限公司，國藥準字H20031342，規格為每支5 mL∶依達拉奉10 mg 與右莰醇2.5 mg）15 mL，每日2 次，靜脈滴注；鹽酸替羅非班氯化鈉注射液（遠大醫藥<中國>有限公司，國藥準字H20041165，規格為每支100 mL∶鹽酸替羅非班<按C22H36N2O5S 計>5 mg 與氯化鈉0.9 g）0.4 μg/（kg·min）靜脈滴注30 min，0.1 μg/（kg·min）持續泵點48 h 橋接阿司匹林腸溶片。C 組患者在A 組基礎上加用替羅非班0.4 μg/（kg·min）、靜脈滴注30 min，0.1μg/（kg·min）持續泵點48 h，橋接阿司匹林腸溶片。D組患者在A組治療基礎上加用依達拉奉右莰醇15 mL，每日2 次，靜脈滴注。4 組患者均以7 d 為1 個療程，持續治療14 d，隨訪3個月。

1.3 觀察指標

1）TLR4/NF-κB 信號通路。采集患者治療前后的外周靜脈血各6 mL，離心，取上清液，以瓊脂糖凝膠電泳及半定量技術檢測TLR4 平，以免疫組織化學技術檢測NF-κB 水平。2）腦血流指標。利用西門子ACUSON S2000 型多普勒超聲診斷儀進行經顱彩色多普勒血流顯像檢查，檢測治療前后的大腦前動脈（ACA）、大腦中動脈（MAC）收縮期血流速度峰值，記錄3次，取平均值。3）炎性因子水平。采用Olympus AU2700 型全自動生化儀檢測治療前后的超敏C 反應蛋白（hs-CRP）水平，采用Cytomics FC500 流式細胞儀檢測治療前后的中性粒細胞、淋巴細胞水平，并計算中性粒細胞/淋巴細胞（NLR）。4）不良反應。觀察并統計4 組患者皮疹、血小板減少、頭痛、惡心的發生情況。5）神經功能恢復情況。治療后隨訪3個月，采用NIHSS 和改良Rankin 量表（mRS）評估。其中，NIHSS 評分：0～1 分為正常或趨于正常，2～4 分為輕微中風，5～15 分為中度中風，16～20 分為中重度中風，21～42 分為重度中風。分數越高，神經功能受損越嚴重［10］。mRS 評分：0 分為完全無癥狀，1 分為有癥狀，2分為輕度殘疾，3分為中度殘疾，4分為重度殘疾，5分為嚴重殘疾［11］。6）生活能力恢復情況。采用巴氏量表（Bathel）評估，包括進食、洗澡、修飾、穿衣、平地行走等項目，總分100 分。評分越高，生活自理能力越強［12］。

1.4 統計學處理

采用SPSS 22.0統計學軟件分析。計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗；計量資料以表示，行t檢驗；多組間對比采用單因素方差分析，兩兩對比采用LSD-t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表6。

表2 4組患者TLR4和NF-κB水平比較（，ng/mL，n=35）Tab.2 Comparison of TLR4 and NF-κB levels among the four groups（，ng/mL，n=35）

表2 4組患者TLR4和NF-κB水平比較（，ng/mL，n=35）Tab.2 Comparison of TLR4 and NF-κB levels among the four groups（，ng/mL，n=35）

注：與本組治療前比較，*P <0.05；與B 組治療后比較，#P <0.05。表3至表4同。Note：Compared with those before treatment，*P <0.05；Compared with those in group B after treatment，#P <0.05（for Tab.2-4）.

表3 4組患者腦血流指標比較（，cm/s，n=35）Tab.3 Comparison of cerebral blood flow indexes among the four groups（，cm/s，n=35）

表3 4組患者腦血流指標比較（，cm/s，n=35）Tab.3 Comparison of cerebral blood flow indexes among the four groups（，cm/s，n=35）

表4 4組患者炎性因子水平比較（，n=35）Tab.4 Comparison of the inflammatory factors levels among the four groups（，n=35）

表4 4組患者炎性因子水平比較（，n=35）Tab.4 Comparison of the inflammatory factors levels among the four groups（，n=35）

表5 4組患者神經功能受損和生活能力評分比較（，分，n=35）Tab.5 Comparison of NIHSS，mRs and Bathel scores among the four groups（，point，n=35）

表5 4組患者神經功能受損和生活能力評分比較（，分，n=35）Tab.5 Comparison of NIHSS，mRs and Bathel scores among the four groups（，point，n=35）

注：與B組比較，*P <0.05。Note：Compared with those in group B，*P <0.05.

表6 4組患者不良反應發生情況比較［例（%），n=35］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse reactions among the four groups［case（%），n=35］

3 討論

急性腦卒中的病因主要有動脈粥樣硬化、腦栓塞、小動脈閉塞等，臨床表現為急性起病的偏癱、偏身麻木、語言障礙等［13］。血小板活化聚集在動脈粥樣硬化血栓形成的發病機制中起關鍵作用，是導致急性腦卒中等急性缺血性腦血管病的直接原因。臨床常用的抗血小板藥物均在上游抑制血小板活化，而GPⅡb/Ⅲa 抑制劑作用在血小板聚集的最后環節，抗血小板作用強［14］。依達拉奉右莰醇是一種新型神經保護劑，能有效清除羥基自由基、一氧化氮自由基和過氧亞硝酸根陰離子，緩解腦水腫，抑制延遲神經元死亡，但目前僅完成Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗，其對急性腦卒中的治療效果并無確切結論［15］。

本研究結果顯示，B組患者的TLR4，NF-κB，hs-CRP水平及NLR均較低，提示聯合用藥對TLR4/NF-κB信號通路及炎性因子水平的影響顯著。在腦損傷過程中，炎性反應的激活起到了促進組織損傷的作用，而TLR4/NF-κB 信號傳導通過多個途徑激活炎性細胞，促進黏性因子與炎性因子的黏附作用，促發炎癥活動，增加炎性反應對腦組織細胞的損傷效應。腦缺血損傷是極其復雜的，發病后患者機體能量衰竭、自由基產生、神經毒素形成、炎性反應和凋亡等機制與缺血性神經元的損傷過程緊密相關。其中，以自由基產生和炎性反應為主導，雖然通過介入治療或靜脈溶栓獲得的血管再通可有效挽救可逆性缺血組織，但再灌注損傷的風險仍較高［16-17］。替羅非班屬新型、可逆性非肽類糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，通過促進纖維蛋白原與血小板表面的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結合而有效抑制血小板聚集，使出血時間延長，對血栓的形成有很強的抑制作用［18-19］。藥理學研究發現，依達拉奉右莰醇的活性成分具有清除自由基、抗炎、保護血腦屏障等作用，可限制血管內皮細胞損傷、腦水腫、腦組織損傷，延遲神經元死亡，減少神經功能缺損［20-21］。

本研究結果顯示，B 組患者的MAC 血流速度較高，ACA 血流速度較低，NIHSS 和mRS 評分均較低，Bathel評分較高，提示聯合用藥治療的患者的腦組織血流灌注恢復情況較好，且神經功能及生活自理能力改善效果顯著。替羅非班不具有抗原性、競爭性結合GPⅡb/Ⅲa 受體，因半衰期短，需持續靜脈注射，停藥后抗血小板作用數小時內即消失［22］，對血栓具有抑制作用，能減慢血栓形成速度；依達拉奉右莰醇可減少腦部細胞凋亡與壞死，從而保護血腦屏障，減輕缺血再灌注損傷等。兩藥聯用可保護腦組織損傷，抑制血栓形成，有效控制腦組織損傷程度，促使受損神經功能恢復。4 組患者的不良反應均較少，且組間對比無顯著差異，提示2 種藥物安全性均較高。依達拉奉右莰醇常見的不良反應有肝損傷、皮疹等，需監測肝功能，定期檢測血尿素氮、肌酐等肝功能指標，若有異常表現可及時停藥，經臨床評估后再行治療。

綜上所述，依達拉奉右莰醇聯合替羅非班能改善急性腑卒中的治療效果，抑制TLR4/NF-κB 信號傳導，降低炎性因子水平，有助于腦血流及神經功能恢復，且安全性高。