針刺中脘調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)通路研究進(jìn)展

曲萌 陳幼楠 楊丹妮 賀萌 林小娟

作者單位：264200 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬威海市中醫(yī)院治未病科(曲萌);北京中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院[陳幼楠、楊丹妮、賀萌(碩士研究生)、林小娟(碩士研究生)]

胃動(dòng)力紊亂可引起持續(xù)性或復(fù)發(fā)性惡心、厭食、早飽、飽腹感、腹脹等一系列癥狀,臨床多見于功能性消化不良(functional dyspepsia,FD)、慢性萎縮性胃炎等消化系統(tǒng)疾病,也可見于糖尿病、帕金森、中風(fēng)等非消化系統(tǒng)疾病。胃動(dòng)力紊亂的病理機(jī)制相對(duì)復(fù)雜,而針刺可以通過多種途徑發(fā)揮整體調(diào)節(jié)作用,并且相較于促胃動(dòng)力藥物具有療效穩(wěn)定、副作用小、長(zhǎng)期可用等優(yōu)勢(shì)。中脘屬任脈,是胃的募穴、八會(huì)穴之腑會(huì),為任脈、手太陽、手少陽、足陽明的交會(huì)穴,善調(diào)腑之氣機(jī),能降胃和中。臨床研究顯示,針刺中脘在改善FD、糖尿病胃輕癱、慢性萎縮性胃炎等疾病引發(fā)的早飽、餐后飽脹、飽腹感、上腹脹、惡心、嘔吐、納差等癥狀方面取得了較好的治療效果[1-3]。針刺中脘在胃動(dòng)力紊亂的臨床應(yīng)用中不斷探索和發(fā)展,對(duì)其機(jī)制的研究也日益深入。本文總結(jié)整理近15年參與針刺中脘調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)核團(tuán)及相關(guān)通路,以期為臨床應(yīng)用中脘等腹部穴位干預(yù)消化系統(tǒng)疾病提供幫助與借鑒。

1 針刺中脘調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的效應(yīng)與針刺時(shí)長(zhǎng)的關(guān)系

中脘位于人體前正中線上,臍中上4寸,其下有皮下組織、腹白線、壁腹膜淺層、第七與第八胸神經(jīng)前支的分支及前皮支等[4]。針刺中脘可通過痛覺傳感器經(jīng)傳入神經(jīng)傳至脊髓后角,經(jīng)交感神經(jīng)調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng);傳入脊髓的信號(hào)上傳至腦內(nèi),經(jīng)迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng);還可調(diào)節(jié)中樞及外周腦腸肽水平調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)。目前研究發(fā)現(xiàn),針刺時(shí)間是影響針刺中脘發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)效應(yīng)的因素之一,其機(jī)制可能與激發(fā)了不同的神經(jīng)機(jī)制密切相關(guān)。

1.1 感覺神經(jīng)末梢TRPV1通道

辣椒平阻斷辣椒素受體1(transient receptor potential vanilloid type-1,TRPV1)是一種非選擇性陽離子通道,主要表達(dá)于哺乳動(dòng)物的感覺神經(jīng)系統(tǒng),如神經(jīng)末梢、脊神經(jīng)節(jié)初級(jí)感覺神經(jīng)元,尤其是C類、Aδ纖維[5]。針刺可激活穴區(qū)神經(jīng)末梢、脊神經(jīng)節(jié)、脊髓與感覺皮層TRPV1及其相關(guān)通路,進(jìn)而發(fā)揮針刺效應(yīng)[6]。短時(shí)間針刺可能經(jīng)游離末梢TRPV1介導(dǎo)的第七、八胸神經(jīng)前支中的Aδ與C纖維傳至T7～T8脊神經(jīng)節(jié)的假單極神經(jīng)元再傳入脊髓,經(jīng)脊髓反射抑制胃運(yùn)動(dòng)。Yu Z等[7]用不同強(qiáng)度電針(直刺5 mm,1、2、4 mA,2/15 Hz,2分鐘)刺激健康小鼠中脘,有效抑制胃運(yùn)動(dòng),且呈現(xiàn)“強(qiáng)度依賴”;針刺阻斷TRPV1受體小鼠與TRPV1基因敲除小鼠中脘,抑制胃運(yùn)動(dòng)的作用部分減弱,且“強(qiáng)度依賴”效應(yīng)消失。Su Y S[8]針刺(5 mm,1 Hz或2 Hz,捻轉(zhuǎn)補(bǔ)瀉,1分鐘)健康小鼠中脘,有效抑制胃運(yùn)動(dòng)且呈現(xiàn)“強(qiáng)度依賴”;以同等強(qiáng)度、頻率使用電針針刺TRPV1基因敲除小鼠中脘對(duì)胃運(yùn)動(dòng)的抑制作用明顯減弱。

1.2 交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)

脊髓T5～T9節(jié)段發(fā)出交感神經(jīng)支配胃運(yùn)動(dòng)[9],腦干迷走神經(jīng)背核復(fù)合體(dorsal vagal complex,DVC)發(fā)出迷走神經(jīng)支配胃運(yùn)動(dòng)。針刺中脘調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)作用依賴于迷走神經(jīng)結(jié)構(gòu)功能完整性,短時(shí)間針刺可能經(jīng)DVC支配的迷走神經(jīng)發(fā)揮抑制胃運(yùn)動(dòng)作用。孫國(guó)杰等[10]針刺(平補(bǔ)平瀉,直刺,均勻提插捻轉(zhuǎn),30秒)健康大鼠中脘,孤束核(nucleus of solitary tract,NTS)神經(jīng)元放電明顯增強(qiáng),抑制胃運(yùn)動(dòng)。余芝[11]切斷迷走神經(jīng)前、后支,針刺中脘(直刺3 mm,2/15 Hz,3分鐘)抑制胃運(yùn)動(dòng)效應(yīng)明顯減弱。殷茵等[12]針刺(直刺3～4 mm,2 mA,2/15 Hz,1分鐘)健康小鼠中脘,有效抑制胃運(yùn)動(dòng);電針M2&3受體基因敲除小鼠中脘能抑制胃運(yùn)動(dòng),但抑制效應(yīng)有所延遲;電針β1&2受體基因敲除小鼠中脘,抑制胃運(yùn)動(dòng)效應(yīng)不明顯。

針刺中脘調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)作用依賴于交感神經(jīng)結(jié)構(gòu)功能完整性,短時(shí)間針刺可能經(jīng)脊髓支配的交感神經(jīng)發(fā)揮抑制胃運(yùn)動(dòng)作用。孫光[13]針刺(直刺2 mm,捻轉(zhuǎn)法平補(bǔ)平瀉,2分鐘)胃擴(kuò)張(gastric distention,GD)大鼠中脘,能有效抑制脊髓后角神經(jīng)元放電,抑制胃運(yùn)動(dòng)。陳建志等[14]針刺(直刺3～4 mm,1 mA、2 mA、4 mA,2/15 Hz,2分鐘)健康大鼠中脘可有效抑制胃運(yùn)動(dòng),切斷健康大鼠內(nèi)臟大神經(jīng)后,針刺的抑制作用明顯減弱。劉坤[15]發(fā)現(xiàn)注射β2、β3、α2受體激動(dòng)劑后,電針(1 mA,10 Hz,30秒;手針:直刺3～4 mm,提插捻轉(zhuǎn),30秒)健康大鼠中脘抑制胃運(yùn)動(dòng)作用增強(qiáng),注射膽堿受體激動(dòng)劑后,電針健康大鼠中脘對(duì)胃運(yùn)動(dòng)影響不大。

1.3 神經(jīng)—內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)

神經(jīng)系統(tǒng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)既相互獨(dú)立,又有著密切的信息聯(lián)系,二者通過神經(jīng)遞質(zhì)、腦腸肽及受體和細(xì)胞內(nèi)信息傳遞系統(tǒng)構(gòu)成一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)體系,共同調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)。生理狀態(tài)下,長(zhǎng)時(shí)間針刺中脘可促進(jìn)胃運(yùn)動(dòng),其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)中樞及外周胃動(dòng)素(motilin,MTL)、胃泌素(gastrin,GAS)、胃動(dòng)素受體(motilin receptor,MTL-R)、胃泌素受體(gastrin receptor,GAS-R)表達(dá)有關(guān)。申國(guó)明等[16]電針健康大鼠中脘穴(直刺2 mm,平補(bǔ)平瀉,得氣后改用疏密波,9 V,20～100 Hz,20分鐘),可提高DVC中c-fos表達(dá),增強(qiáng)胃運(yùn)動(dòng)幅度。章夢(mèng)婷[17]使用電針針刺(直刺2 mm,電壓9 V,疏密波20～100 Hz,20分鐘)GD大鼠中脘,DVC中GD敏感神經(jīng)元放電頻率明顯提高,下丘腦、胃竇中的MTL-R、GAS-R表達(dá)明顯提高,胃內(nèi)壓振幅及胃運(yùn)動(dòng)頻率均明顯提高。WANG H等[18]使用電針針刺(直刺2 mm,2 mA,20～100 Hz,20分鐘)GD大鼠中脘,PVN中MTL、GAS表達(dá)明顯提高,下丘腦中MTL-R、GAS-R表達(dá)明顯提高,胃運(yùn)動(dòng)明顯增強(qiáng)。

病理狀態(tài)下,長(zhǎng)時(shí)間針刺中脘可調(diào)節(jié)中樞與外周多巴胺(dopamine,DA)、去甲腎上腺素(norepinphrine,NE)、谷氨酸(glutamic acid,Glu)、一氧化氮(nitric oxide,NO)、5-羥色胺(5-hydroxy tryptamine,5-HT)、膽囊收縮素(cholecystokinin,CCK)、生長(zhǎng)素(Ghrelin)等多種神經(jīng)遞質(zhì)與腦腸肽含量從而雙向調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)。王柳等[19]使用電針針刺(直刺2 mm,20～100 Hz,9 V,20分鐘)FD大鼠中脘,胃竇運(yùn)動(dòng)幅度提高,DMV區(qū)Glu相關(guān)N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartric acid receptor,NMDAR)亞基NR1表達(dá)明顯增加,血清NO含量明顯降低。王靈[20]研究發(fā)現(xiàn)使用電針針刺(疏密波,4/20 Hz,20分鐘)胃潰瘍大鼠中脘可升高胃黏膜及血清NO含量,抑制胃運(yùn)動(dòng)。KANG K S等[21]電針(直刺1～2 mm,10 Hz,10分鐘)順鉑所致厭食大鼠中脘,有效抑制NTS中c-fos的表達(dá),提高血清CCK、Ghrelin水平,降低血清5-HT水平,促進(jìn)胃運(yùn)動(dòng)。Baek J Y等[22]電針(垂直針刺2 mm,10 Hz,16 A,10分鐘)順鉑所致厭食大鼠中脘,有效抑制NTS中c-fos的表達(dá),降低血清5-HT、DA、NE水平,提高Ghrelin、神經(jīng)肽Y的水平,促進(jìn)胃運(yùn)動(dòng)。

1.4 小結(jié)

針刺中脘對(duì)胃運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)是多方面、多維度、多靶點(diǎn)的綜合調(diào)控。針刺參數(shù)是影響針刺效應(yīng)的重要因素,針刺中脘雙向調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的效應(yīng)與針刺時(shí)間長(zhǎng)短密切相關(guān),其內(nèi)在機(jī)制可能與神經(jīng)反射調(diào)節(jié)、神經(jīng)—內(nèi)分泌調(diào)節(jié)存在時(shí)效性差異有關(guān)。未來可深入探究針刺中脘促進(jìn)、抑制胃運(yùn)動(dòng)的時(shí)間臨界區(qū)間及相關(guān)機(jī)制,進(jìn)一步揭示針刺中脘調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的作用機(jī)制。

2 針刺中脘調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的中樞神經(jīng)機(jī)制

中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)胃的調(diào)節(jié)由腦、脊髓接受體內(nèi)、外環(huán)境傳入的信息,經(jīng)整合后由自主神經(jīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)將調(diào)控信息傳遞到腸神經(jīng)叢,或直接作用于胃平滑肌細(xì)胞。中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)與胃運(yùn)動(dòng)相關(guān)的核團(tuán)包括DVC、藍(lán)斑核(locus coeruleus,LC)、中縫大核(magnus raphe nucleus,NRM)、下丘腦外側(cè)區(qū)(lateral hypothalamic region,LHA)、室旁核(paraventricular nucleus,PVN)、弓狀核(arcuate nucleus,Arc)、小腦頂核(fastigial nucleus,FN)杏仁核與海馬及這些核團(tuán)相互之間組成的神經(jīng)通路。針刺中脘調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的核團(tuán)包括海馬、杏仁核、PVN、LHA、FN、DVC及杏仁核-PVN通路、PVN-DVC通路與NTS-DMV-迷走神經(jīng)通路[18,23-27](見圖1)。

圖1 針刺中脘調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)通路

2.1 杏仁核、海馬是針刺中脘調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)與情緒的共同響應(yīng)核團(tuán)

杏仁核位于顳葉海馬回溝的深面,側(cè)腦室下角尖端的前方,海馬位于大腦丘腦和內(nèi)側(cè)顳葉之間,二者均屬于邊緣系統(tǒng)。杏仁核與海馬既參與情緒的調(diào)控,也參與胃運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié),二者是針刺中脘調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)與情緒的共同響應(yīng)核團(tuán)。

2.1.1 杏仁核、海馬參與情緒調(diào)節(jié) 杏仁核是儲(chǔ)存關(guān)于情緒事件的非陳述性記憶的神經(jīng)中樞,杏仁核中γ-氨基丁酸(γ-amimobutyric acid,GABA)能神經(jīng)元參與情緒的調(diào)控。周平艷等[28]認(rèn)為,杏仁核與海馬的相互作用在情緒的加工以及情緒影響記憶的過程中發(fā)揮重要作用。王瑾等[29]認(rèn)為抑郁情緒的產(chǎn)生與抑制性GABA系統(tǒng)及興奮性Glu系統(tǒng)失衡密切相關(guān)。李瑞錫等[30]研究發(fā)現(xiàn),杏仁核中含有豐富的GABA能神經(jīng)元,這些GABA能神經(jīng)元在情緒性學(xué)習(xí)記憶的處理過程中發(fā)揮主要作用。劉冬播等[31]研究發(fā)現(xiàn),慢性負(fù)性刺激可降低小鼠杏仁核中GABA能神經(jīng)元的功能(動(dòng)作電位的數(shù)量減少、頻率降低、從靜息膜電位到閾電位的激發(fā)難度增大),作者認(rèn)為情緒性記憶與杏仁核GABA能神經(jīng)元興奮性密切相關(guān)。

海馬區(qū)負(fù)責(zé)情緒事件的陳述性記憶,海馬中Glu能神經(jīng)元及NMDAR參與情緒的調(diào)控。尚立芝等[32]研究發(fā)現(xiàn),抑郁癥模型大鼠海馬NMDAR1、NMDAR2A、NMDAR2B表達(dá)水平明顯升高,且過高的興奮性致使海馬Glu能神經(jīng)元損傷。Gómez-Galán等[33]研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥的發(fā)生機(jī)制與海馬區(qū)Glu能突觸傳遞水平顯著升高、NMDAR過度激活密切相關(guān)。

2.1.2 杏仁核、海馬參與胃運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié) 杏仁核中GABA能神經(jīng)元參與調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)。賈宏閣[34]研究發(fā)現(xiàn),中央杏仁核(central amygdala,CeA)投射至NTS的纖維幾乎全部為GABA能神經(jīng)元,電刺激中央杏仁核可抑制NTS(81%)和DMV(47%)神經(jīng)元興奮性,且CeA對(duì)NTS神經(jīng)元的抑制作用可能由GABA介導(dǎo)。HE F等[35]的研究顯示,電刺激CeA內(nèi)側(cè),NTS與DMV中神經(jīng)元峰電位顯著降低、DMV中神經(jīng)元峰電位顯著增加、胃內(nèi)壓升高;電刺激CeA外側(cè),NTS中神經(jīng)元峰電位顯著增加、DVC中神經(jīng)元峰電位顯著降低、胃內(nèi)壓降低,表明杏仁核可雙向調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)。有學(xué)者認(rèn)為,杏仁核-DVC通路可能參與胃運(yùn)動(dòng)的調(diào)控[36]。

海馬中NMDAR參與調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)。王明華等[37]研究發(fā)現(xiàn),海馬微量注射NMDAR阻斷劑可消除大鼠抑郁樣行為,有效提高胃的收縮幅值與頻率。李躍兵等[38]研究發(fā)現(xiàn),FD模型大鼠海馬區(qū)NMDAR的亞基NR1表達(dá)明顯提高、NR2表達(dá)明顯降低。

2.1.3 杏仁核、海馬參與針刺中脘調(diào)節(jié)情緒和胃運(yùn)動(dòng) 杏仁核、海馬參與針刺中脘對(duì)情緒的調(diào)控。臨床研究顯示,針刺中脘等腹部穴位可有效緩解抑郁癥狀,影響杏仁核、扣帶回、殼核、海馬等腦核團(tuán)功能,且杏仁核靜息態(tài)rsFC變化與抑郁癥狀改善程度呈顯著相關(guān)[39]。基礎(chǔ)研究表明,針刺中脘等穴可有效改善伴隨胃腸動(dòng)力障礙的抑郁癥模型大鼠抑郁癥狀,促進(jìn)胃動(dòng)力恢復(fù),提高海馬區(qū)多巴胺表達(dá)水平、血清P物質(zhì)含量,降低血清降鈣素基因相關(guān)肽水平[40]。

杏仁核、海馬參與針刺中脘對(duì)胃運(yùn)動(dòng)的調(diào)控。王浩等[24]的研究表明,使用電針針刺中脘可顯著提高CeA中c-fos表達(dá),有效促進(jìn)胃運(yùn)動(dòng),其機(jī)制與CeA(GABA)-PVN通路有關(guān);該團(tuán)隊(duì)后續(xù)研究發(fā)現(xiàn),針刺中脘可有效降低FD大鼠海馬區(qū)Glu濃度,突觸間Glu的釋放,減少NMDAR亞基NR1的表達(dá)[41]。胡夢(mèng)潔等[25]研究發(fā)現(xiàn)針刺中脘能有效增強(qiáng)FD大鼠胃運(yùn)動(dòng)幅度,提高海馬c-fos表達(dá),NMDAR的亞基NR2A表達(dá)升高,NR1、NR2B表達(dá)下降。

2.1.4 小結(jié) 杏仁核、海馬既參與情緒調(diào)控,也參與胃運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié),二者是針刺中脘對(duì)情緒和胃運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)的共同響應(yīng)核團(tuán),但具體機(jī)制尚不完全明確。未來可開展針刺中脘調(diào)節(jié)情緒和胃運(yùn)動(dòng)共同效應(yīng)的機(jī)制研究,為針刺中脘治療伴隨情緒障礙的功能性胃腸病及伴隨胃動(dòng)力紊亂的精神疾病提供新的靶點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

2.2 PVN是針刺中脘發(fā)揮神經(jīng)與神經(jīng)—內(nèi)分泌調(diào)節(jié)作用的重要中樞

PVN是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中各類腦腸肽調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)重要的中繼核團(tuán)之一,它與LHA、杏仁核、海馬、Arc等多個(gè)腦核團(tuán)之間均存在密切的纖維聯(lián)系。作用于PVN的腦腸肽包括MTL、Ghrelin、攝食抑制因子1(nesfatin-1)[42]、食欲素A(orexin-A)[43]等。針刺中脘可通過PVN(MTL)-DVC-迷走神經(jīng)通路及PVN中的Ghrelin神經(jīng)—內(nèi)分泌途徑調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)。

2.2.1 PVN中的MTL MTL主要由腸道內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生,其廣泛分布于中樞(如下丘腦、垂體、視頂蓋和端腦等 ) 和外周組織 (如食道、胃、腸道、腎臟、肝臟和脾臟等),參與攝食、胃運(yùn)動(dòng)、消化吸收等生理功能功能的調(diào)節(jié)[44-45]。MTL作用于PVN,既可通過影響迷走神經(jīng)興奮性,又可經(jīng)由下丘腦—垂體途徑實(shí)現(xiàn)對(duì)胃運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)。薛峰等[46]研究發(fā)現(xiàn),于PVN中注射MTL,可顯著加快消化間期胃運(yùn)動(dòng)的頻率,摘除垂體后,上述作用顯著減弱。韓曉華等[47]研究發(fā)現(xiàn),杏仁核中注射MTL,PVN中c-fos表達(dá)及MTL含量明顯提高,胃運(yùn)動(dòng)明顯增強(qiáng),切斷迷走神經(jīng),上述作用明顯減弱。

針刺中脘可通過影響PVN(MTL)-DVC-迷走神經(jīng)通路調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)。WANG H等[18]和黃順等[48]使用電針針刺GD大鼠中脘,PVN中c-fos表達(dá)提高,MTL、MTL-R表達(dá)提高,DVC內(nèi)c-fos表達(dá)提高,胃內(nèi)壓升高;損毀PVN后,針刺中脘的效應(yīng)明顯減弱。

2.2.2 PVN中的Ghrelin Ghrelin是一種由胃底黏膜細(xì)胞分泌的多功能肽,廣泛分布于下丘腦、垂體、海馬等腦核團(tuán),它與生長(zhǎng)激素促分泌素受體(growth hormone secretagogue receptor,GHSR)結(jié)合后通過中樞和(或)外周途徑參與胃運(yùn)動(dòng)、攝食、能量代謝等多種生理功能的調(diào)節(jié)[49-50]。

PVN中的Ghrelin可經(jīng)神經(jīng)—內(nèi)分泌途徑調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)。王光明等[51]和王瑋等[52]研究發(fā)現(xiàn),PVN中微量注射Ghrelin可增強(qiáng)清醒大鼠胃運(yùn)動(dòng)及胃電活動(dòng),這種作用可能由迷走神經(jīng)膽堿能通路介導(dǎo)。齊玉霞等[53]研究發(fā)現(xiàn),海馬CA1區(qū)可通過Ghrelin能神經(jīng)元調(diào)控PVN內(nèi)GD敏感神經(jīng)元的活性。

PVN中的Ghrelin可經(jīng)迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)。邱貝貝等[54]研究發(fā)現(xiàn)PVN可調(diào)控海馬CA1區(qū)GD敏感神經(jīng)元放電活動(dòng),在PVN-海馬直接或間接通路中Ghrelin參與了興奮傳遞的調(diào)控。齊玉霞等[53]和邱貝貝等[54]研究表明,PVN-海馬通過Ghrelin形成直接或間接的神經(jīng)環(huán)路,且該環(huán)路參與胃運(yùn)動(dòng)的調(diào)控。

針刺中脘等穴可經(jīng)PVN中Ghrelin的神經(jīng)—內(nèi)分泌途徑調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)。文琪琦[55]研究發(fā)現(xiàn),針刺中脘、足三里可上調(diào)下丘腦及血清中Ghrelin的表達(dá),加快下丘腦、胃竇中Ghrelin的轉(zhuǎn)錄過程進(jìn)而調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng),且效果優(yōu)于針刺足三里、內(nèi)關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn),Ghrelin與糖尿病胃輕癱發(fā)病及治療均存在密切的聯(lián)系,針刺中脘、足三里在改善DGP飽腹感、易飽、餐后飽脹及腹脹癥狀方面優(yōu)于針刺內(nèi)關(guān)、足三里[56]。

2.2.3 小結(jié) 針刺中脘可通過PVN(MTL)-DVC-迷走神經(jīng)通路調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng);也可能經(jīng)PVN中Ghrelin的神經(jīng)—內(nèi)分泌途徑調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)。針刺中脘能否經(jīng)由PVN(MTL)—垂體途徑及PVN中Ghrelin的神經(jīng)途徑調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)有待進(jìn)一步探究。腦腸肽的參與使胃運(yùn)動(dòng)與神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)—內(nèi)分泌系統(tǒng)的關(guān)聯(lián)更加密切。未來可以PVN為切入點(diǎn),深入探究針刺中脘調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)—內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)機(jī)制,或可為針刺調(diào)節(jié)胃動(dòng)力提供更多靶點(diǎn)及方向。

2.3 DVC是針刺中脘調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的關(guān)鍵靶點(diǎn)

DVC由NTS與DMV和最后區(qū)組成,是中樞神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)—內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的重要中樞,腦干中的LC等核團(tuán)以及下丘腦的PVN、Arc、LHA和邊緣系統(tǒng)的杏仁核等高位中樞腦核團(tuán)都可直接或間接通過DVC參與胃運(yùn)動(dòng)的調(diào)控。

2.3.1 多條DVC相關(guān)通路參與調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng) DVC相關(guān)的多條神經(jīng)通路參與胃運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)過程。孫洪兆[57]研究顯示,電刺激NTS可引起DMV中神經(jīng)元同時(shí)產(chǎn)生興奮或抑制兩種效應(yīng),且刺激NTS不同部位可產(chǎn)生相反的胃運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)作用。Babic T等[58]采用逆行示蹤法研究發(fā)現(xiàn)NTS神經(jīng)元有纖維直接傳至DMV,通過興奮性Glu能和抑制性GABA能突觸聯(lián)系DMV并調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)興奮性,進(jìn)而調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)。喬卉等[59]研究發(fā)現(xiàn),LC-DMV通路參與胃運(yùn)動(dòng)的調(diào)控,其機(jī)制可能與去甲腎上腺素能神經(jīng)元有關(guān)。Gong Y等[60]研究發(fā)現(xiàn),LHA存在Ghrelin神經(jīng)元直接投射至DVC,且該通路參與胃運(yùn)動(dòng)的調(diào)控。HE F等[35]研究發(fā)現(xiàn),DVC參與杏仁核對(duì)胃運(yùn)動(dòng)的雙向調(diào)節(jié)。

多種腦腸肽均作用于DVC發(fā)揮調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)作用。張雪華等[61]研究發(fā)現(xiàn),DVC中的orexin-A可能通過Ghrelin神經(jīng)肽系統(tǒng)發(fā)揮促進(jìn)胃運(yùn)動(dòng)的作用。XU L等[62]研究發(fā)現(xiàn)DVC-Arc通路可能通過Ghrelin參與胃運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)。Wang Q等[63]研究發(fā)現(xiàn)Nesfatin-1通過杏仁核中的黑素皮質(zhì)素途徑調(diào)節(jié)DMV中GD敏感神經(jīng)元的興奮性進(jìn)而調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)。

2.3.2 DVC 參與針刺中脘調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)、內(nèi)分泌途徑 DVC是針刺中脘經(jīng)神經(jīng)途徑調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的關(guān)鍵靶點(diǎn)。申國(guó)明等[16]使用電針健康大鼠中脘穴,可提高DVC區(qū)c-fos表達(dá),增加胃運(yùn)動(dòng)幅度。Wang H等[18]研究發(fā)現(xiàn),針刺中脘可經(jīng)PVN-DVC通路調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)。章夢(mèng)婷[17]使用電針針刺GD大鼠中脘,DVC中GD敏感神經(jīng)元放電頻率明顯提高,胃內(nèi)壓振幅及胃運(yùn)動(dòng)頻率均明顯提高,損毀DVC或切斷膈下迷走神經(jīng),電針效果均顯著減弱。

DVC是針刺中脘經(jīng)神經(jīng)—內(nèi)分泌途徑調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的關(guān)鍵靶點(diǎn)。王柳等[19]研究發(fā)現(xiàn),使用電針針刺FD大鼠中脘可通過調(diào)節(jié)DMV區(qū)Glu相關(guān)NMDAR亞基NR1表達(dá),從而降低血清NO含量促進(jìn)胃運(yùn)動(dòng)。王浩等[64]研究發(fā)現(xiàn),針刺健康大鼠中脘,胃竇運(yùn)動(dòng)幅度明顯增加,DVC中GAS表達(dá)明顯提高。

2.3.3 小結(jié) DVC是針刺中脘經(jīng)PVN-DVC-迷走神經(jīng)途徑、DVC中GAS及DVC中Glu-NMDAR-外周NO等神經(jīng)—內(nèi)分泌途徑調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的重要靶點(diǎn),針刺中脘能否經(jīng)杏仁核-DVC、DVC-Arc等DVC相關(guān)的神經(jīng)通路及DVC相關(guān)的nesfain-1、orexin-A、Ghrelin等內(nèi)分泌途徑調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)有待探究。針刺中脘調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的外周神經(jīng)機(jī)制相對(duì)清晰,中樞神經(jīng)機(jī)制研究相對(duì)不足。未來可以DVC為切入點(diǎn),結(jié)合神經(jīng)示蹤、光遺傳、化學(xué)遺傳等技術(shù),深入研究針刺中脘的中樞神經(jīng)機(jī)制。

3 結(jié)語與展望

目前對(duì)針刺中脘等腹部穴位的神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制已取得一定的進(jìn)展,主要包括TRPV1-Aδ與C纖維—脊髓、脊髓—交感神經(jīng)、海馬Glu-NMDAR亞基NR1、CeA(GABA)-PVN、PVN(MTL)-DVC-迷走神經(jīng)、DVC-NMDAR亞基NR1-外周NO等神經(jīng)及神經(jīng)—內(nèi)分泌機(jī)制。眾多研究成果充分證明針刺中脘具有雙向調(diào)節(jié)胃動(dòng)力效應(yīng),也說明針刺的干預(yù)作用不是單方面的,而是多方面、多維度、多靶點(diǎn)的綜合調(diào)控。神經(jīng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)相互作用,構(gòu)成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)體系,這也意味著在針刺的治療機(jī)制方面還存在諸多需要深入探討的問題。現(xiàn)有研究針刺手法各異,且多從單一通路入手,研究取材僅限于某一時(shí)間點(diǎn)的狀態(tài),未能體現(xiàn)針刺的綜合、整體、動(dòng)態(tài)效應(yīng)機(jī)制。因而目前對(duì)于針刺中脘調(diào)節(jié)胃動(dòng)力的效應(yīng)機(jī)制尚缺乏整體認(rèn)識(shí)。

為了進(jìn)一步推動(dòng)相關(guān)研究的發(fā)展,我們認(rèn)為今后可以從如下幾個(gè)角度繼續(xù)探索:(1)基于針刺手法與中醫(yī)理論,進(jìn)一步規(guī)范針刺實(shí)驗(yàn)操作,統(tǒng)一針刺深度、頻率、電針參數(shù)、補(bǔ)瀉手法、時(shí)長(zhǎng)、療程等針刺相關(guān)因素。(2)針刺多途徑、多靶點(diǎn)、整體性的特點(diǎn)決定了其各個(gè)機(jī)制之間往往是相互影響而非獨(dú)立存在,今后可結(jié)合腦功能fMRI、神經(jīng)示蹤、腦微透析、光遺傳、化學(xué)遺傳等腦科學(xué)技術(shù),設(shè)計(jì)更為全面、合理的實(shí)驗(yàn)方案,更加深入地研究各機(jī)制之間的內(nèi)在關(guān)聯(lián),以綜合、整體、動(dòng)態(tài)的視角探究其作用原理,補(bǔ)充完善針刺整體調(diào)節(jié)作用的理論。(3)針刺中脘等腹部穴位調(diào)節(jié)胃動(dòng)力的神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制仍需要進(jìn)一步探索,如可從腸神經(jīng)系統(tǒng)、腦腸肽等方向開展研究,豐富針刺機(jī)制研究。探究以中脘為代表的腹部穴位效應(yīng)機(jī)制可揭示針灸療法中近治作用的內(nèi)在機(jī)理。未來應(yīng)開展更多更深層次的基礎(chǔ)及臨床研究,以獲取更多更有力的證據(jù),有助于構(gòu)建針刺中脘等腹部穴位的“神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫”調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò),使古老的針刺療法迸發(fā)出更強(qiáng)大的活力。