N-芳基取代苯脒化合物的合成

張翠亞, 韓小娟, 高艷蓉, 朱周靜,2, 仝紅娟,2*

(1.陜西國際商貿學院醫藥學院,陜西 咸陽 712046;2.咸陽市分子影像與藥物合成重點實驗室,陜西 咸陽 712046)

脒是一類重要的有機化合物,是氮取代的羧酸、羧酸酯類似物。脒類化合物具有良好的反應及配位活性,是一類重要的有機合成中間體及良好的有機配體[1-2],被廣泛應用于醫藥和有機合成領域[3-4]。脒類化合物是重要的藥物中間體,具有優異的生物活性,如抗腫瘤[5]、抗炎[6]、抗病毒[7]、抗菌[8]、抑制ASIC活性[9]、抗阿爾茨海默癥[10]、抑制血小板聚集[11]、抑制絲氨酸蛋白酶活性等[12],甚至很多脒類化合物本身就是常見的藥物,如三氮脒、頭孢硫脒等[13]。脒類化合物在有機合成領域被廣泛用于合成各種雜環骨架衍生物,如嘧啶、苯并咪唑、異喹啉、喹唑啉、喹唑啉酮、三唑等[14-15]。脒類化合物的合成方法較多。近年來,為了開發結構新穎的脒類化合物的高通量篩選活性化合物,各種脒類化合物的合成方法被開發和報道,其中,腈與氨類化合物的親核加成反應是一條重要途徑[16]。基于此,作者以廉價易得的苯腈(3)與取代苯胺(2a～2h)為原料,在氫化鈉的堿性作用下發生親核加成反應合成N-芳基取代苯脒化合物(1a～1h),并對合成條件進行優化。合成路線如圖1所示。

圖1 N-芳基取代苯脒化合物的合成路線Fig.1 Synthetic route of N-aryl substituted benzamidine compounds

1 實驗

1.1 試劑與儀器

苯胺(2a)、2-甲基苯胺(2b)、3-甲基苯胺(2c)、4-甲基苯胺(2d)、4-異丙基苯胺(2e)、3-甲氧基苯胺(2f)、4-甲氧基苯胺(2g)、3,5-二甲基苯胺(2h)、苯腈(3)等純度均為99%;氫化鈉(油分散狀態),含量60%。以上試劑均為阿拉丁試劑。

AV400型核磁共振波譜儀(氘代溶劑為DMSO-d6),德國Bruker;UGS型質譜儀(ESI源),美國沃特斯;RE-52AA型旋轉蒸發儀,上海亞榮。

1.2 合成方法

冰浴下,將480 mg(12 mmol)氫化鈉加入到二甲基亞砜(20 mL)中,攪拌均勻后,緩慢加入取代苯胺(2a～2h,10 mmol)的二甲基亞砜溶液(5 mL),升至室溫攪拌0.5 h,隨后緩慢滴加1.24 g(12 mmol)苯腈(3),加完后在室溫下繼續反應2.5 h;TLC監測反應結束后,攪拌下緩慢滴加冰水(50 mL)淬滅反應;用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取;用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相,再用無水硫酸鈉干燥,旋蒸濃縮后用硅膠柱(硅膠濕法裝柱,并用三乙胺潤洗)純化,即得N-芳基取代苯脒化合物(1a～1h)。

2 結果與討論

以苯腈(3)與苯胺(2a)的親核加成反應為模型,考察物料比[苯腈與苯胺物質的量比,n(3)∶n(2a)]、氫化鈉用量[n(NaH)∶n(2a)]、反應溶劑及反應時間對產物N-苯基苯脒(1a)收率的影響,確定最優合成條件。

2.1 物料比對產物1a收率的影響

考慮后處理難易程度(苯腈極性小,較容易分離),選擇苯腈(3)過量。固定氫化鈉用量n(NaH)∶n(2a)為1.2∶1、反應溶劑為二甲基亞砜,在物料比n(3)∶n(2a)分別為1.0∶1、1.1∶1、1.2∶1、1.3∶1時室溫反應3 h,產物1a的收率分別為61%、68%、77%、76%。可知,隨著物料比n(3)∶n(2a)的增大,即苯腈用量的增加,產物1a的收率逐漸升高,在物料比增至1.2∶1時,產物1a收率達到最高,為77%;繼續增加苯腈用量,產物收率變化不明顯。因此,確定最優物料比n(3)∶n(2a)為1.2∶1。

2.2 氫化鈉用量對產物1a收率的影響

固定物料比n(3)∶n(2a)為1.2∶1、反應溶劑為二甲基亞砜,在氫化鈉用量n(NaH)∶n(2a)分別為1.1∶1、1.2∶1、1.3∶1、1.4∶1時室溫反應3 h,產物1a的收率分別為65%、77%、78%、76%。可知,隨著氫化鈉用量n(NaH)∶n(2a)的增加,產物1a的收率逐漸升高,在氫化鈉用量增至1.2∶1時,產物1a收率達到77%;繼續增加氫化鈉用量至1.3∶1時,產物1a收率達到最高78%,但僅升高1%。考慮到氫化鈉的原料成本及后處理的難易程度(氫化鈉用量增加,后處理耗時較長),確定最優氫化鈉用量n(NaH)∶n(2a)為1.2∶1。

2.3 反應溶劑對產物1a收率的影響

分別以四氫呋喃、1,4-二氧六環、二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺為反應溶劑,固定物料比n(3)∶n(2a)為1.2∶1、氫化鈉用量n(NaH)∶n(2a)為1.2∶1、室溫反應3 h,考察反應溶劑對產物1a收率的影響,結果見表1。

表1 反應溶劑對產物1a收率的影響Tab.1 Effect of reaction solvent on yield of product 1a

由表1可知,以二甲基亞砜和N,N-二甲基甲酰胺為反應溶劑時,產物1a的收率較高,其中以二甲基亞砜為反應溶劑時收率最高,為77%。因此,確定最優反應溶劑為二甲基亞砜。

2.4 反應時間對產物1a收率的影響

固定物料比n(3)∶n(2a)為1.2∶1、氫化鈉用量n(NaH)∶n(2a)為1.2∶1、反應溶劑為二甲基亞砜,室溫下分別反應2 h、3 h、4 h,產物1a的收率分別為63%、77%、75%。可知,反應時間為3 h時,產物1a的收率達到最高;反應時間過短或過長,產物1a收率均有所降低。因此,確定最優反應時間為3 h。

綜上,以苯腈(3)與苯胺(2a)為原料,經親核加成反應合成N-苯基苯脒(1a)的最優工藝條件為:物料比n(3)∶n(2a)為1.2∶1、氫化鈉用量n(NaH)∶n(2a)為1.2∶1、反應溶劑為二甲基亞砜、反應時間為3 h,在此條件下,產物1a的收率達到77%。

2.5 反應條件的適用性探究

在上述最優條件下,分別以苯胺(2a)、2-甲基苯胺(2b)、3-甲基苯胺(2c)、4-甲基苯胺(2d)、4-異丙基苯胺(2e)、3-甲氧基苯胺(2f)、4-甲氧基苯胺(2g)、3,5-二甲基苯胺(2h)與苯腈(3)進行親核加成反應合成N-芳基取代苯脒化合物(1a～1h),結果見表2。

表2 N-芳基取代苯脒化合物1a～1h的收率及表征Tab.2 Yield and characterization of N-aryl substituted benzamidine compounds 1a-1h

由表2可知,得到的最優反應條件同樣適用于其它取代的苯胺(2b～2h)。苯胺苯環上2位/3位/4位上為甲基取代時,均可以很好地與苯腈反應,產物1b～1d的收率分別為62%、73%、83%;當苯胺苯環上4位為異丙基或甲氧基取代時,也可以很好地與苯腈反應,產物1e和產物1g的收率分別為61%和75%;當苯胺苯環上3位為甲氧基取代時,同樣可以很好地與苯腈反應,產物1f的收率為82%;但當苯胺苯環上3位、5位同時被甲基取代時,與苯腈反應的產物1h的收率較低,為51%。

2.6 產物在構建雜環化合物中的應用

為了研究產物在構建雜環化合物中的應用,以N-苯基苯脒(1a)為例,在碘催化作用下,發生分子內關環反應合成2-苯基-1H-苯并[d]咪唑(4),合成路線如圖2所示。

圖2 2-苯基-1H-苯并[d]咪唑的合成Fig.2 Synthesis of 2-phenyl-1H-benzo[d]imidazole

合成方法:將碘化鉀498 mg(3 mmol)、碘381 mg(3 mmol)依次加入到二甲基亞砜(15 mL)中,室溫攪拌均勻后,再分別加入N-苯基苯脒(1a)392 mg(2 mmol)、碳酸鉀828 mg(6 mmol),于100 ℃反應3 h;TLC監測反應結束后,冷卻至室溫,加入5%的硫代硫酸鈉溶液(20 mL)淬滅反應;再加入5%的氨水(20 mL),用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取;合并有機相,無水硫酸鈉干燥,旋蒸濃縮,柱層析純化(洗脫劑為石油醚-乙酸乙酯,體積比為3∶1),得到黃色固體170 mg,收率44%。1HNMR(400 MHz,DMSO-d6),δ:12.88(br s,1H),8.20～8.17(m,2H),7.62～7.47(m,5H),7.23～7.19(m,2H)。

3 結論

在氫化鈉的堿性作用下,苯腈(3)分別和苯胺(2a)、2-甲基苯胺(2b)、3-甲基苯胺(2c)、4-甲基苯胺(2d)、4-異丙基苯胺(2e)、3-甲氧基苯胺(2f)、4-甲氧基苯胺(2g)、3,5-二甲基苯胺(2h)等8種取代苯胺發生親核加成反應,得到一系列N-芳基取代苯脒化合物(1a～1h)。以苯腈(3)與苯胺(2a)的親核加成反應為模型,確定最優反應條件為:物料比n(3)∶n(2a)為1.2∶1、氫化鈉用量n(NaH)∶n(2a)為1.2∶1、反應溶劑為二甲基亞砜(DMSO)、反應時間為3 h,在此條件下,產物N-苯基苯脒(1a)的收率達到77%。該工藝反應時間短、產物收率高、底物適用性廣,是合成N-芳基取代苯脒化合物的有效方法。在碘催化作用下,N-苯基苯脒(1a)發生分子內關環反應得到2-苯基-1H-苯并[d]咪唑(4),產物收率為44%,目前該反應的工藝條件優化及底物拓展正在實驗研究中。