放射性粒子125I體外實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷陌l(fā)展和現(xiàn)狀

韓瑩波,楊澤成*,董紅梅,孫雅敏,張舵舵

(1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 胃腸外科,吉林 長春130022;2.吉林大學(xué)第一醫(yī)院 胸外科,吉林 長春130021)

放射性粒子125I植入術(shù)作為臨床治療腫瘤的重要手段之一,近些年已在臨床應(yīng)用越來越廣泛,并取得了令人矚目的效果[1-5]。在我國,臨床上主要使用的125I放射性粒子為6711型,結(jié)構(gòu)見圖1[6],半衰期59.6天,主要發(fā)射光子能量為 27.4 keV、31.4 keV 的X射線和光子能量為35.5 keV的γ射線,半價(jià)層為0.025 mmPb。放射性粒子植入術(shù)屬于近距離放射治療范圍,不同于其他放射治療方法,是采用極低劑量率持續(xù)照射腫瘤來獲得治療效果的。因此,在生物學(xué)機(jī)制方面有其自身的特點(diǎn),國內(nèi)外已有很多相關(guān)的研究。本文將就關(guān)于125I放射性粒子體外實(shí)驗(yàn)使用的模型的發(fā)展和現(xiàn)狀進(jìn)行介紹。

圖1 放射性粒子I-125 6711型 結(jié)構(gòu)圖

1 模型設(shè)計(jì)的發(fā)展和現(xiàn)狀

1.1 布源規(guī)則

關(guān)于125I放射性粒子的體外實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ驮O(shè)計(jì)的文獻(xiàn)相對較少,盡管各有不同,但就布源思路基本一致,均是按曼特斯特系統(tǒng)(也稱為Paterson-Parker系統(tǒng))規(guī)則進(jìn)行平面布源,達(dá)到照射平面的劑量分布接近一致。按照曼徹斯特系統(tǒng),模型設(shè)計(jì)中布源應(yīng)遵循以下規(guī)則[7]:1)圓形布源。將放射源均勻地放置在圓周。在圓周上盡可能多布源,但是如果相鄰源頭尾之間的距離不超過源平面與照射平面的距離(h),可以少布置一些。2)如果照射平面的直徑(d)小于源平面與照射平面之間的距離(h)3倍的情況下,即d/h<3,一個(gè)粒子圓環(huán)就足夠了。如果36,需要兩個(gè)圓和中心布源-將3%的放射源放置在圓中心,然后按d/h不同,分布不同比例放射源在外側(cè)圓和內(nèi)側(cè)圓。

1.2 分類介紹實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃吞攸c(diǎn)

除了布源方式以外,放射性粒子體外實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ驮O(shè)計(jì)還涉及細(xì)胞培養(yǎng)皿的因素,實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ透鶕?jù)使用細(xì)胞培養(yǎng)皿的不同有明顯差別。下面將根據(jù)細(xì)胞培養(yǎng)皿類型不同來分別介紹。

第一種是使用最常見的皮氏細(xì)胞培養(yǎng)皿(petri dish)設(shè)計(jì)的模型。這種模型出現(xiàn)較早,目前使用也最普遍。

1982年紐約哥倫比亞大學(xué)癌癥研究所GOLDHAGEN等[8]為研究125I和137Cs的相對生物學(xué)效應(yīng),設(shè)計(jì)了一種放射性粒子體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)輻照模型。如圖2。具體方案是使用了15枚約12倍于臨床常用活度的125I放射性粒子,其中14枚等距分布于直徑35 mm的圓周,剩下的1枚至于圓的中心,粒子使用聚酯膠帶固定。在粒子盤的上方疊加放置3個(gè)細(xì)胞培養(yǎng)皿,粒子盤的下方疊加放置2個(gè)細(xì)胞培養(yǎng)皿。實(shí)驗(yàn)中使用了盤型離子室測量培養(yǎng)皿中細(xì)胞的受到的劑量率,并與理論公式計(jì)算出的結(jié)果做了比較(計(jì)算方法為:|理論值-測量值|÷測量值×100%,下同),除1例結(jié)果相差16%,其余均在10%以內(nèi),平均相差5.67%,證明了這種模型的可行性。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)者對于一些細(xì)節(jié)考慮比較周密-實(shí)驗(yàn)中為了減少培養(yǎng)皿與培養(yǎng)基之間的界面效應(yīng)(interface effect),培養(yǎng)皿材料使用了聚四氟乙烯(PVDF)。不過這種模型的缺陷也很明顯,根據(jù)曼徹斯特系統(tǒng)布源規(guī)則,距離布源平面遠(yuǎn)近不同的照射平面,d/h發(fā)生了變化,使用同一種布源方式無法保證不同照射平面劑量分布的均一性都理想。盡管此實(shí)驗(yàn)未進(jìn)行劑量均一性的測量,后來也有學(xué)者驗(yàn)證了這種缺陷,YUE等[9]通過AAPM TG-43推薦公式[10]計(jì)算了將125I粒子(設(shè)定粒子表觀活度為: 1 mCi)以在直徑3 cm的圓周上均勻布置8枚粒子和圓中心布置1枚粒子的方式進(jìn)行布源的周圍劑量分布的情況,最后證明了距離布源平面越遠(yuǎn),劑量分布均一性越好,距離布源平面越近則相反。

圖2 Goldhagen等學(xué)者為研究125I和137Cs的相對生物學(xué)效應(yīng),設(shè)計(jì)的一種放射性粒子體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)輻照模型

2001年,英國弗農(nóng)山醫(yī)院醫(yī)學(xué)物理科ARID等學(xué)者設(shè)計(jì)了一種比較經(jīng)典的125I放射性粒子體外輻照實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?目前很多實(shí)驗(yàn)參照這個(gè)模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷脑O(shè)計(jì)[11-14],如圖3。在ARID等設(shè)計(jì)的模型中,有一套聚苯乙烯材料制作的圓柱形模具,直徑5 cm,分為上下兩層。粒子盤也是聚苯乙烯材料制作,直徑3 cm,粒子盤放在兩層中間,呈“三明治”結(jié)構(gòu)。在模具的上方放置直徑3 cm(d)的細(xì)胞培養(yǎng)皿,粒子盤與培養(yǎng)皿之間存在一個(gè)厚度為6 mm(h)的聚苯乙烯層,這樣d/h=5。粒子盤粒子排布為圓周均勻放置8顆,中心1顆。實(shí)驗(yàn)也使用TLD進(jìn)行了劑量驗(yàn)證,同時(shí)使用AAPM TG-43推薦公式進(jìn)行了劑量計(jì)算,實(shí)際測量結(jié)果與理論計(jì)算結(jié)果相差最大值為6.6%,平均為3.1%,實(shí)際測量劑量分布均一性為1.54(照射平面測的劑量率最高點(diǎn)與最低點(diǎn)的比值)。此實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)點(diǎn)在于:第一,在放射源與照射平面之間為填充聚苯乙烯材料,因?yàn)榧?xì)胞培養(yǎng)皿使用的也是聚苯乙烯材料,這樣放射源的射線達(dá)到照射平面經(jīng)過的介質(zhì)均一,干擾因素小,最后理論計(jì)算結(jié)果可以轉(zhuǎn)換為聚苯乙烯介質(zhì)條件下的結(jié)果,更精確。第二,提出在預(yù)定照射時(shí)間進(jìn)行一半時(shí),將細(xì)胞培養(yǎng)皿旋轉(zhuǎn)22.5度,可以使照射平面受量更均勻。缺點(diǎn)是沒有考慮聚丙乙烯材料培養(yǎng)皿與細(xì)胞培養(yǎng)基之間的界面效應(yīng)。

圖3 ARID等學(xué)者設(shè)計(jì)了一種比較經(jīng)典的125I放射性粒子體外輻照實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?/p>

因?yàn)锳RID等設(shè)計(jì)的模型中的聚苯乙烯模具也不易獲得,需要特殊定制,所以為了解決這個(gè)問題,2008年復(fù)旦放射研究所陳紅紅等學(xué)者設(shè)計(jì)了一種相近的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蚚15],區(qū)別在于粒子盤與照射平面之間的間隙使用液態(tài)水為填充介質(zhì)。根據(jù)YUE等[9]的研究,1 mm厚的聚苯乙烯材料對125I粒子在水介質(zhì)中的劑量率分布無影響。因此,使用聚苯乙烯細(xì)胞培養(yǎng)皿不會(huì)對實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響。同時(shí),對于照射平面吸收劑量的計(jì)算,使用了其自主研發(fā)的基于AAPM TG-43公式的放射性粒子植入計(jì)劃系統(tǒng)(FudanTPS2.0)進(jìn)行照射平面吸收劑量的計(jì)算。這種模型最大程度的還原了使用AAPM TG-43公式時(shí)所要求的液態(tài)水環(huán)境。

第二種是使用插入式細(xì)胞培養(yǎng)皿或懸掛式細(xì)胞培養(yǎng)皿。

1995年紐約紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心LING等學(xué)者為了研究125I和103Pd粒子相對生物學(xué)效應(yīng)[16],設(shè)計(jì)了不同于上述的放射性粒子體外細(xì)胞輻照模型。如圖4。實(shí)驗(yàn)中使用了Millicell插入式細(xì)胞培養(yǎng)皿,于培養(yǎng)皿上方放置粒子盤,放置14顆活度相同的125I粒子,按直徑33 mm(d)的圓周均勻排布,粒子使用雙面膠固定,粒子盤與培養(yǎng)皿的距離是12 mm(h),培養(yǎng)皿圓心與粒子盤圓心對應(yīng),d/h=2.8。在小室的底部有固體水膜,散在放置數(shù)枚TLD芯片(3 mm×3 mm×0.75 mm)。實(shí)驗(yàn)也比較了理論計(jì)算和實(shí)際測得培養(yǎng)皿內(nèi)細(xì)胞受到的劑量率,兩者相差最大在6%范圍,平均為4.2%。不過實(shí)驗(yàn)并未測量劑量分布均一性。這種模型優(yōu)點(diǎn)在于避免了培養(yǎng)基與培養(yǎng)皿之間的界面效應(yīng)。文中指出,因?yàn)榧?xì)胞正處于這個(gè)平面,這個(gè)效應(yīng)會(huì)直接反應(yīng)在細(xì)胞上,影響細(xì)胞的吸收劑量。因?yàn)樵搶?shí)驗(yàn)使用的是水等價(jià)的纖維基質(zhì)膜,這層膜80%的空間已被細(xì)胞培養(yǎng)基填充,基本上避免了這一效應(yīng)。這是使用這種培養(yǎng)皿的一個(gè)優(yōu)勢。

圖4 LING等學(xué)者為了研究125I和103Pd粒子相對生物學(xué)效應(yīng)[17],設(shè)計(jì)了不同于上述的放射性粒子體外細(xì)胞輻照模型

雖然Arid等設(shè)計(jì)的模型比較成熟,但受限于實(shí)驗(yàn)器材,這種模型不能研究細(xì)胞遷移、侵襲能力,而懸掛式培養(yǎng)皿可以進(jìn)行相關(guān)研究。2014年由GUANG等[17]在研究肝癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移能力時(shí)設(shè)計(jì)了一種新型放射性粒子體外輻照模型。如圖5。模型中使用Transwell(Corning,NY,USA)培養(yǎng)系統(tǒng)。在培養(yǎng)皿的底座放置粒子,周邊7顆,中心1顆,活度為22.2 MBq(0.6mCi)。懸掛小室用于培養(yǎng)細(xì)胞。小室直徑2.4 mm,底部為有直徑8 mm微孔的聚碳酸脂膜,小室底部上表面至培養(yǎng)皿底部上表面的距離為3 mm。因?yàn)門ranswell 培養(yǎng)系統(tǒng)可以用來研究細(xì)胞共培養(yǎng)、細(xì)胞趨化、細(xì)胞遷移、細(xì)胞侵襲等傳統(tǒng)培養(yǎng)皿無法實(shí)現(xiàn)的研究項(xiàng)目,所以該實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ瓦M(jìn)一步擴(kuò)展了放射性粒子體外實(shí)驗(yàn)的研究范圍。

圖5 GUANG等設(shè)計(jì)的一種新型放射性粒子體外輻照模型

除這些模型以外,也有將放射性粒子直接放入細(xì)胞培養(yǎng)容器中的方案[18]。這樣的方案弊端在于:如果采用的容器較大,細(xì)胞受照劑量率差別較大,達(dá)不到劑量學(xué)均一性要求;如果容器較小,很可能會(huì)存在實(shí)驗(yàn)后存活細(xì)胞數(shù)量不夠、對照組細(xì)胞很快長滿容器-影響實(shí)驗(yàn)觀察時(shí)間、相鄰容器內(nèi)粒子互相干擾等問題。因此,可以做較簡單的觀察項(xiàng)目,并不適于較為深入的機(jī)制方面的研究。

2 展望

經(jīng)過多年的發(fā)展,放射性粒子體外輻照模型已發(fā)展相對成熟,然而仍需在劑量分布均一性方面進(jìn)行改善。按照目前的模型,改善劑量分布均一性的辦法是可以增加放射源與照射平面的距離,不過增加距離會(huì)導(dǎo)致照射平面受到的劑量率降低,同時(shí)也會(huì)增大理論計(jì)算值與實(shí)際測量值之間的誤差[19]。另外,在理論計(jì)算照射平面受照劑量時(shí),如何避免干擾因素(比如界面效應(yīng))、如何還原計(jì)算公式所要求的條件、如何使用更精確的劑量測量設(shè)備驗(yàn)證模型照射平面的實(shí)際受照劑量等細(xì)節(jié)問題也需要進(jìn)一步思考。隨著細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)、材料學(xué)技術(shù)和劑量學(xué)研究的進(jìn)步,以后可能有更好的解決方案問世。