膿毒癥相關急性腎損傷早期診斷及預后評估標志物的研究進展

孟茜茜,李 巖,張春媚,劉 楊 楊海玲*

(1.吉林大學中日聯誼醫院 急救醫學科,吉林 長春130033;2.吉林大學中日聯誼醫院 重癥醫學科,吉林 長春130033)

急性腎損傷(AKI)是一種由于各種原因導致腎小球濾過功能和尿量急劇下降而引起的常見危重疾病[1]。近年來AKI的發病率及死亡率逐漸上升,有研究[2]顯示,約20%的住院成人患者發生AKI,占ICU中成人患者約50%。長期以來AKI被認為患者死亡的獨立因素,即使積極治療,多數患者的腎功能也無法完全恢復,從而面臨長期患病甚至死亡的風險。而對AKI患者的早期診斷將有助于他們的預后并降低死亡率,因此學者們對其進行了廣泛而深入的研究。

膿毒癥(Sepsis) 是由于機體對感染異常反應而造成的威脅生命的臨床危重癥,以器官功能障礙為主要特征[3],危重率和死亡率很高[4]。腎臟是膿毒癥的主要靶器官,膿毒癥相關急性腎損傷(SA-AKI)是膿毒癥的常見并發癥。所有AKI中近50%是由膿毒癥引起,需要透析的AKI患者死亡率高達60%～80%[5]。因此,對SA-AKI的早期識別及預后評估有價值的輔助標志物就顯得極為重要。本文針對SA-AKI的發病機制、Scr及尿量對于早期診斷AKI的局限性、AKI的輔助標志物對AKI的早期診斷及預后的預測價值作簡要綜述。

1 SA-AKI的發病機制

1.1 腎灌注不足

經典學說認為,感染、有效循環血容量減少等原因導致腎臟缺血,腎血流灌注量不足是SA-AKI發生的主要因素,因此多以增加腎臟血流量作為主要治療方式[6]。然而越來越多研究表明[7-8],膿毒癥引起急性腎損傷可以在腎血流量正常甚至增加的情況下發生,這可能提示腎血流量與腎功能存在分離,因此治療時應注意對液體量的控制與調整。

1.2 腎細胞凋亡

過去普遍認為,膿毒癥急性腎損傷主要是由急性腎小管壞死導致,然而隨著對SA-AKI大量的深入研究證明,腎損傷的產生可能是由于細胞凋亡而非壞死[9-10]。

1.3 免疫炎癥反應

機體受損后各種炎癥因子的表達水平明顯上調,從而引起全身炎癥反應。TNF-α是與膿毒癥相關的主要炎癥因子,同時也是最先被機體釋放的炎癥細胞因子,通過誘導其他炎癥介質的生成并釋放激活細胞因子級聯反應,使其相互作用從而產生“瀑布樣效應”[11-12]。如果這種炎癥風暴無法被及時抑制,可引起SIRS,并造成急性腎損傷。

1.4 凝血異常

膿毒癥時,血管出現損傷、炎癥反應發生等因素使得機體出現凝血異常。血小板是炎癥反應早期階段的關鍵,血管內血栓可以作為先天免疫系統的效應器,遏制入侵的病原體,這一過程被稱為:免疫血栓形成[13]。膿毒癥時,血小板增加,抗凝血酶顯著降低[10],凝血因子增加,機體抗凝能力明顯減弱,易形成血栓,嚴重時可引起彌散性血管內凝血。

2 Scr及尿量對于早期診斷AKI的局限性

2012年改善全球腎臟病預后組織(KDIGO) 指南中對AKI的定義為:在48 h內血肌酐增>0.3 mg/dl或比基線增加50%,和(或)尿量<0.5[ml/(kg·h)][14]。該指南將Scr及尿量的改變作為AKI的診斷標準,然而他們并不是早期診斷AKI的理想指標。

2.1 血清肌酐(Scr)

Scr是目前臨床上常用的診斷AKI的指標,主要通過腎臟從血液中清除[15]。由于多種原因,檢測血清肌酐升高可能需要長達72小時[16]。Scr在腎臟嚴重損傷(腎功能減退約50%及以上)后才會顯著升高[17],而Scr升高并超過正常范圍時,腎小球濾過率已下降了>50%,表明已發生腎實質損害[18],而腎小管肌酐分泌的變化和腎功能儲備量的變化將決定血清肌酐升高的程度[20]。此外,Scr還受患者年齡、體重、性別、營養情況等多種因素的影響[17,19]。因此通過Scr診斷SKI是一種晚期的、敏感性低且特異性較差的診斷方法。

2.2 尿量

腎小球濾過率(GFR)直接影響尿量,因此判斷急性腎損傷時往往將尿量減少作為其敏感指標。然而少尿可受多種因素影響,如液體攝入量減少、血容量不足、利尿劑、糖尿病、尿崩癥、尿路梗阻等[15,18]。正常腎臟血流灌注量降低或腎功能不全時都可導致尿量減少,而尿量正常時,機體也可出現腎損傷。因此通過尿量減少診斷AKI,特異性不高。

3 AKI的輔助標志物

3.1 中性粒細胞明膠酶相關脂蛋白(NGAL)

NGAL是近年來被密切關注的腎臟功能的生物標志物,其表達與AKI相關。當機體發生AKI時,近端小管上皮細胞上NGAL的表達水平異常增高[21]。AKI發生3小時內NGAL的濃度即可升高并在血液中檢測出,6～12小時之內達到峰值,而此時血肌酐水平尚處于正常范圍。此外,NGAL的半衰期通常為10～20 min,比肌酐短,表明,NGAL濃度的變化可能早于肌酐濃度的變化,因此,早期AKI可以通過測量NGAL濃度進行診斷[22]。NGAL對于診斷AKI的特異度和靈敏度分別為81%和68%,因此可用來預測AKI嚴重程度和持續時間[23]。部分膿毒癥患者出現腎小管損傷時,NGAL升高,然而此時尚未滿足AKI 診斷標準。但NGAL易受其他因素如慢性腎臟病、惡性腫瘤、炎癥性疾病等影響[24],因此,對NGAL在SA-AKI的早期診斷還需要更多的證據來驗證。

3.2 腎損傷分子-1(KIM-1)

KIM-1是一種跨膜糖蛋白,在正常腎臟中幾乎無法被檢測到,但在缺血、缺氧、中毒等因素導致AKI時[25],KIM-1在近端腎小管細胞的頂端膜上大量表達。有研究表明,在診斷AKI前24 h尿KIM-1水平已明顯升高[26],多項研究證實KIM-1對于早期診斷急性腎損傷有重要意義[26-27],但仍需大量樣本進行研究證明。

3.3 肝型脂肪酸結合蛋白(L-FABP)

L-FABP是調節脂肪酸代謝的蛋白質。當各種原因引起AKI時,L-FABP的表達上調。有研究指出,尿L-FABP在診斷AKI前48 h即出現明顯升高,并且隨著AKI的加重而不斷升高[28]。多項研究表明可以通過L-FABP的水平判斷膿毒癥及腎損傷的嚴重程度,此外,L-FABP對疾病的治療效果及預后的評估也有一定的價值[28-29]。但尿L-FABP水平與尿白蛋白/肌酐比值、腎小球濾過率、血紅蛋白水平等因素有關[29],因此仍需要更多的研究探討L-FABP在SA-AKI的早期診斷與預后中的臨床意義。

3.4 白介素-18(IL-18)

IL-18是一種促炎癥因子,當腎臟受損時由近端小管分泌并排泄到尿液中。尿IL-18 在患者出現腎損傷后6 h內開始升高,12～18 h 達到高峰[30]。一項薈萃分析的結果表明,尿液IL-18水平可以有效預測AKI,且其診斷準確性在兒科患者和早期AKI預測時間上更有效[31]。尿IL-18在診斷AKI時特異性和敏感度一般,且還受心臟手術、肺損傷、炎癥等影響,因此對AKI的診斷僅具有中等程度的臨床價值。

3.5 金屬蛋白酶組織抑制劑2(TIMP-2) 和胰島素樣生長因子結合蛋白7( IGFBP-7)

TIMP-2 和 IGFBP-7 都是與調節細胞增殖和凋亡有關的蛋白。當腎臟出現應激反應或受到損傷時,由近端小管細胞分泌IGFBP-7,遠端小管細胞分泌TIMP-2,二者聯合使G1細胞周期短暫停滯,從而避免細胞受損時細胞分裂并促進細胞修復[32],從而對細胞進行保護。有研究指出,TIMP-2及IGFBP-7對于SA-AKI具有良好的早期預測作用,同時也是AKI發生的獨立影響因素[33-34]。此外,有學者發現,對于中度至重度AKI,這兩種標志物的預測效果高于NGAL,KIM-1等生物標志物[35]。

3.6 胱抑素C(CysC)

CysC是一種反映腎小球濾過率(GFR)較為理想的蛋白酶,由腎近曲小管完全重新吸收和代謝,并且幾乎不會受到炎癥、飲食、藥物、營養情況和性別等限制肌酐的因素的影響[21]。當腎近端小管細胞受損時,尿CysC的變化早于血CysC[36]。尿CysC濃度反映腎小管功能,而血CysC的水平反映GFR[37]。研究表明,對于早期診斷AKI,CysC比肌酐的敏感性更高,能比肌酐早24～48 h,血CysC在腎小球濾過功能出現損傷時即可升高,且腎臟損傷越重,其濃度越高[38],因此血CysC水平與AKI 患者的早期診斷及病情嚴重程度有關。

3.7 血清視黃醇結合蛋白(RBP)

RBP是一種維生素A的轉運蛋白,由肝臟合成,被腎小球自由濾過,其中99%以上經近端腎小管重新吸收[39]。當腎臟受損時,部分RBP無法被濾過及重吸收,導致血液中RBP濃度升高[40]。有研究表明,RBP水平升高早于肌酐,對早期診斷急性腎損傷,敏感性及特異性都較高[41],并且對于AKI的嚴重程度是一個較好的預測因子。

3.8 α1-微球蛋白(α1-MG)

α1-MG是一種低分子量蛋白質,由腎小球過濾,并被腎小管重吸收。正常情況下幾乎無法從尿液中檢測到α1-MG[42],但當腎臟受損時,α1-MG的濾過增加、重吸收減少,尿α1-MG濃度升高[43]。α1-MG水平與AKI的嚴重程度有關,且對AKI具有較高的早期診斷價值[44]。