乳腺癌相關(guān)性淋巴水腫臨床預(yù)防策略的研究進(jìn)展

吳百奧,尹譽(yù)橙,張?jiān)茤|,韓冬梅,杜建時(shí)

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 血管外科,吉林 長春130021)

淋巴水腫(Lymphedema,LE)是由外在或(和)內(nèi)在因素引起的淋巴系統(tǒng)功能不全和淋巴運(yùn)輸紊亂的急性、一過性的或慢性進(jìn)行性疾病[1]。由于炎癥和反復(fù)感染,淋巴液滯留的腫脹區(qū)域逐步發(fā)生組織纖維化和脂肪沉積[2]。這些變化會(huì)引起肢體無力、活動(dòng)受限而嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量,還可能進(jìn)一步導(dǎo)致殘疾和誘發(fā)心理疾病[3]。乳腺癌相關(guān)性淋巴水腫(Breast Cancer-Related Lymphedema,BCRL)是最常見的繼發(fā)性淋巴水腫形式。鑒于此,近年來,外科學(xué)、護(hù)理學(xué)、腫瘤學(xué)和康復(fù)醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的學(xué)者在BCRL的預(yù)防性研究方面做出了大量工作[4]。研究表明,通過全面識(shí)別和闡明BCRL發(fā)生的潛在危險(xiǎn)因素,同時(shí)針對(duì)高危人群進(jìn)行早期評(píng)估、及時(shí)干預(yù)和綜合管理,可以有效預(yù)防BCRL的發(fā)生并延緩其進(jìn)展[5]。然而,這些成果并未形成有效的BCRL預(yù)防標(biāo)準(zhǔn)。基于現(xiàn)有研究,本文擬從BCRL的三級(jí)預(yù)防策略進(jìn)行綜述,以期為BCRL臨床預(yù)防標(biāo)準(zhǔn)的制定提供重要理論支撐。

1 一級(jí)病因預(yù)防策略

1.1 治療相關(guān)危險(xiǎn)因素預(yù)防

1.1.1腋窩淋巴結(jié)切除 處理腋窩淋巴結(jié)是浸潤性乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)中的一部分,淋巴結(jié)切除是患者BCRL的主要治療相關(guān)危險(xiǎn)因素[6]。通常情況下,腋窩淋巴結(jié)清掃(Axillary Lymph Node Dissection,ALND)范圍包括背闊肌前緣至胸小肌外側(cè)緣、胸小肌外側(cè)緣至胸小肌內(nèi)側(cè)緣的所有淋巴結(jié)[7]。涉及淋巴結(jié)切除的乳腺癌手術(shù)治療會(huì)破壞淋巴引流導(dǎo)致繼發(fā)性淋巴水腫,發(fā)病率可達(dá)5%～77%。前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)(Sentinel Lymph Node Biopsy,SLNB)是指對(duì)最早接受乳腺癌區(qū)域淋巴引流和發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的1個(gè)(或幾個(gè))淋巴結(jié)進(jìn)行切除活檢,以評(píng)估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài),從而為ALND提供依據(jù)。來自美國外科醫(yī)師學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)組ACOSOG Z0011試驗(yàn)將行乳腺癌切除術(shù)的患者隨機(jī)分配為SLNB+ALND組和單獨(dú)ALND組,隨訪至第10年的數(shù)據(jù)表明兩組患者的總生存率和局部復(fù)發(fā)率相當(dāng)[8]。進(jìn)一步的研究顯示,與單獨(dú)進(jìn)行ALND的患者相比,僅接受SLNB治療的浸潤性乳腺癌患者的乳腺癌相關(guān)性淋巴水腫(BCRL)的長期累積發(fā)生率顯著降低,分別為24.9%與8%。因此,在臨床實(shí)踐中,對(duì)于沒有明確腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者,如果SLNB結(jié)果為陰性,可以避免進(jìn)行ALND,從而顯著降低上肢水腫的風(fēng)險(xiǎn)[9]。

1.1.2放射治療 在乳腺癌治療中,全乳放射治療是對(duì)進(jìn)行乳房切除術(shù)患者的傳統(tǒng)推薦治療方案。特別是對(duì)于那些早期乳腺癌且具有陽性淋巴結(jié)的高風(fēng)險(xiǎn)患者,區(qū)域淋巴結(jié)放療(Regional Lymph Node Radiation,RLNR)被認(rèn)為能有效延長生存期并降低局部復(fù)發(fā)率[10]。而放射治療會(huì)引起淋巴結(jié)纖維化和淋巴管增殖能力下降,這會(huì)顯著加速淋巴水腫的產(chǎn)生[11]。TSAI等[12]的研究發(fā)現(xiàn),相對(duì)于未接受放療的患者,接受任何形式的放射治療都顯著增加了BCRL的風(fēng)險(xiǎn),相對(duì)危險(xiǎn)度(Relative Risk,RR)RR為1.92(95% CI:1.61～2.28),表明放療是BCRL發(fā)生的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外,在一項(xiàng)匯總了19項(xiàng)臨床試驗(yàn)的Meta分析顯示,僅接受ALND組的患者淋巴水腫的累積發(fā)生率為14.1%,而同時(shí)接受ALND和RLNR的患者淋巴水腫的累積發(fā)生率為33.4%。與單獨(dú)ALND相比,ALND伴RLNR治療的乳腺癌患者淋巴水腫發(fā)生率顯著更高(P<0.001)[13]。因此,在乳腺癌治療決策過程中,權(quán)衡放射治療的潛在益處與其引發(fā)BCRL的風(fēng)險(xiǎn)成為了制定有效BCRL預(yù)防策略的一個(gè)關(guān)鍵考慮因素。

1.1.3化療 化療藥物通過干擾淋巴管的收縮能力和淋巴液的流動(dòng)可能增加BCRL的風(fēng)險(xiǎn)。然而,因?yàn)橄嚓P(guān)研究受到實(shí)際臨床環(huán)境的復(fù)雜性以及流行病數(shù)據(jù)的混雜性的影響,確定化療與BCRL發(fā)生關(guān)系的具體藥物類型或給藥方式在實(shí)際臨床環(huán)境中面臨挑戰(zhàn)[14]。最新的研究顯示,在接受ALND的患者中,化療與體液潴留和BCRL的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。相比之下,新輔助化療似乎不會(huì)增加BCRL的風(fēng)險(xiǎn)。這可能是因?yàn)樾螺o助化療促進(jìn)淋巴結(jié)陽性的患者顯示出更好的臨床反應(yīng),避免了進(jìn)行ALND的需要,從而降低了淋巴水腫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15]。

1.2 患者特異性危險(xiǎn)因素預(yù)防

1.2.1體重和肥胖 肥胖和/或BMI升高已被廣泛認(rèn)為與BCRL的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[16]。這種關(guān)系可能是因?yàn)榉逝趾?或BMI升高對(duì)淋巴系統(tǒng)功能產(chǎn)生了負(fù)面影響,包括減少皮下組織的淋巴密度、抑制淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、增加淋巴滲漏、降低淋巴泵功能和減緩大分子的清除率,進(jìn)而導(dǎo)致淋巴液的量和運(yùn)輸能力不平衡。研究發(fā)現(xiàn),術(shù)前BMI>30 kg/m2的乳腺癌患者相比于BMI<25 kg/m2的患者,在術(shù)后2年內(nèi)發(fā)展成淋巴水腫的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,優(yōu)勢比為2.93[17]。此外,Jammallo等人的研究進(jìn)一步確認(rèn),術(shù)前BMI為≥30 kg/m2是BCRL的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而,最新的臨床研究指出,乳腺癌診斷后的體重減輕并不會(huì)降低BCRL的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),這表明單純的體重管理對(duì)BCRL的預(yù)防作用有限[18]。

1.2.2亞臨床水腫 亞臨床水腫是指四肢和軀干的細(xì)胞內(nèi)外液體量增加可被檢測到,但未達(dá)到臨床LE的標(biāo)準(zhǔn),即相對(duì)于基線水平,手臂容積增加了5%～10%的相對(duì)體積變化(Relative Volume Change,RVC)的階段[19-20]。在研究乳腺癌患者潛在LE的關(guān)系時(shí),Specht等人對(duì)1173名乳腺癌女性患者在術(shù)前、術(shù)后、治療期間及治療完成后進(jìn)行了雙側(cè)手臂體積測量,并計(jì)算了RVC[21]。研究結(jié)果表明,術(shù)后前3個(gè)月內(nèi),RVC在≥3%～<5%和≥5%～<10%范圍內(nèi)的患者BCRL的風(fēng)險(xiǎn)增加。而在術(shù)后3個(gè)月后,僅RVC在≥5%～<10%范圍內(nèi)的患者與BCRL風(fēng)險(xiǎn)顯著增加有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)證明了手臂體積變化是BCRL的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素,并提供了對(duì)亞臨床水腫患者進(jìn)行閾值監(jiān)測和早期干預(yù)治療的科學(xué)依據(jù)。

1.2.3蜂窩組織炎 淋巴管受損是乳腺癌術(shù)后蜂窩織炎的主要風(fēng)險(xiǎn)因素,通常由局部免疫功能受損和感染引起[22]。蜂窩織炎不僅可能加劇乳腺癌患者已有的淋巴系統(tǒng)損傷和滲漏,通過促進(jìn)淋巴液積聚和炎癥反應(yīng),還會(huì)影響淋巴流動(dòng)性和效率。一項(xiàng)大型前瞻性研究發(fā)現(xiàn),5.9%的乳腺癌術(shù)后患者在被診斷為BCRL前至少經(jīng)歷過一次蜂窩織炎發(fā)作,其中47%的患者在術(shù)后立即遭遇蜂窩織炎[23]。此外,單因素和多變量分析均指出,蜂窩織炎顯著增加了BCRL的風(fēng)險(xiǎn)(P<0.001),表明兩者之間存在密切的關(guān)聯(lián)。由此,我們認(rèn)為識(shí)別早期蜂窩織炎的癥狀與病理特征有助于預(yù)防診斷早期淋巴水腫。

1.3 外科手術(shù)干預(yù)預(yù)防

為降低BCRL的風(fēng)險(xiǎn),外科醫(yī)生除了避免ALND外,還在探索可與常規(guī)腋窩手術(shù)結(jié)合使用的預(yù)防技術(shù)[24]。逆行腋窩淋巴結(jié)示蹤術(shù)(Axillary Reverse Mapping,ARM)是一種旨在保留上肢淋巴管和淋巴結(jié)的技術(shù),通過將其與引流乳房的淋巴系統(tǒng)分開識(shí)別,從而減少淋巴水腫的發(fā)生。數(shù)項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示,ARM技術(shù)的應(yīng)用有效降低了BCRL的發(fā)病率[25]。此外,同期淋巴重建(Immediate Lymphatic Reconstruction,ILR)作為另一種創(chuàng)新手術(shù)方法,允許在進(jìn)行腫瘤切除同時(shí)進(jìn)行淋巴靜脈分流和淋巴結(jié)清掃,以降低淋巴水腫的風(fēng)險(xiǎn)。然而,盡管ARM和ILR技術(shù)在預(yù)防BCRL方面展現(xiàn)了潛力,它們的長期效果和普遍適用性仍需通過額外的長期前瞻性研究來驗(yàn)證。

2 二級(jí)“三早”預(yù)防策略

2.1 早期發(fā)現(xiàn)與早期診斷

在淋巴水腫的診斷過程中,臨床人員依賴于肢體周長差異(≥2 cm)、體積差異(≥200 ml)或體積改變(≥5%)等體表客觀評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[26]。為了提高診斷的精度和早期檢測能力,生物電阻抗譜(Bioimpedance Spectroscopy,BIS)和組織介電常數(shù)(Tissue Dielectric Constant,TDC)技術(shù)被引入,這兩種方法能夠定量測量區(qū)域水腫體積。BIS特別在乳腺癌相關(guān)性淋巴水腫(BCRL)患者的早期診斷和治療響應(yīng)監(jiān)測中,表現(xiàn)出比傳統(tǒng)圓周測量更高的敏感性[27]。研究顯示,前瞻性使用BIS的患者淋巴水腫的發(fā)生率和嚴(yán)重程度較低,一旦BIS檢測到10個(gè)L-Dex點(diǎn)的變化,及時(shí)的干預(yù)可以顯著減少淋巴水腫的長期發(fā)生率[28]。TDC通過評(píng)估手臂皮膚脂肪組織的水分相對(duì)含量,有效評(píng)估BCRL,其早期檢測效能已通過研究得到證實(shí),甚至在某些情況下,TDC的敏感性可能超過BIS[29-30]。

此外,人工智能(AI)在淋巴水腫管理方面展現(xiàn)了巨大潛力[31]。KISTENEV等[32]研究者結(jié)合多光子成像和支持向量機(jī),通過圖像識(shí)別技術(shù)分析雙光子圖像,有效識(shí)別淋巴水腫的早期跡象,提高了診斷效率。AI還在實(shí)時(shí)篩查和預(yù)警淋巴水腫風(fēng)險(xiǎn)因素和早期癥狀方面發(fā)揮作用,通過分析人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床信息,為早期發(fā)現(xiàn)和個(gè)性化治療提供支持[33]。

2.2 早期治療

在淋巴水腫的管理中,加壓治療通過壓迫受影響區(qū)域的組織,有效減少液體積聚并改善淋巴引流[34]。一項(xiàng)針對(duì)乳腺癌相關(guān)性淋巴水腫(BCRL)高危患者的研究顯示,預(yù)防性使用壓縮套管在一年內(nèi)相比常規(guī)護(hù)理顯著減少并延緩手臂腫脹的發(fā)生。同時(shí),美國靜脈論壇、美國靜脈與淋巴學(xué)會(huì)、血管醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)淋巴水腫診療專家意見共識(shí)推薦定期使用壓力衣和序貫充氣加壓作為維持治療期的輔助手段,以減緩淋巴水腫進(jìn)展[35-36]。

運(yùn)動(dòng)與鍛煉,尤其是阻力訓(xùn)練,通過增加淋巴推動(dòng)力,顯著提高靜息狀態(tài)下的淋巴清除率2～5倍[37]。

手動(dòng)淋巴引流(Manual Lymphatic Drainage,MLD)是一種由物理治療師執(zhí)行的專業(yè)按摩技術(shù),能夠改善淋巴流動(dòng)和重吸收,減少組織腫脹,尤其在乳腺癌手術(shù)后早期階段預(yù)防淋巴水腫的發(fā)展。

2.3 前瞻性監(jiān)測模式預(yù)防

二級(jí)預(yù)防通過前瞻性監(jiān)測和篩查,旨在及早識(shí)別BCRL的跡象,以降低其發(fā)生率和嚴(yán)重程度[38]。前瞻性監(jiān)測模式(Prospective Surveillance Model,PSM)在BCRL的預(yù)防和管理中扮演關(guān)鍵角色,它通過早期監(jiān)測和及時(shí)干預(yù),提供了及早發(fā)現(xiàn)BCRL癥狀并制定持續(xù)護(hù)理和干預(yù)管理計(jì)劃的機(jī)會(huì),從而降低BCRL的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并延緩其進(jìn)展[8]。臨床實(shí)踐證明了PSM在預(yù)防BCRL中的可行性。一項(xiàng)針對(duì)乳腺癌幸存者的研究對(duì)比了早期(手術(shù)前或術(shù)后90天內(nèi))開始進(jìn)行BIS監(jiān)測的患者與較晚(中位數(shù)2.1年后)開始監(jiān)測的患者,結(jié)果顯示,后者被診斷為BCRL的比例明顯更高,且BCRL的嚴(yán)重程度也更高[6]。這表明BCRL的早期跡象,如皮膚回流異常,通常在手臂腫脹發(fā)生幾個(gè)月前就可以被檢測到,使得淋巴功能障礙能更早地被發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行早期治療。

3 三級(jí)個(gè)性化自我管理預(yù)防策略

BCRL的三級(jí)預(yù)防區(qū)別于傳統(tǒng)的三級(jí)預(yù)防概念,著重于通過對(duì)癥治療和康復(fù)措施來提升患者的生活質(zhì)量。這一策略要求醫(yī)患雙方建立全面的合作關(guān)系,同時(shí)患者需要具備自我管理的能力,并在家庭支持下維持這一能力的持續(xù)性。鑒于淋巴水腫的治療難度及早期治療的明顯益處,向乳腺癌患者全面普及淋巴水腫的發(fā)生機(jī)制、早期癥狀、風(fēng)險(xiǎn)因素及預(yù)防或緩解策略的知識(shí)變得尤為重要。

制定個(gè)性化的預(yù)防計(jì)劃,涵蓋針對(duì)性的運(yùn)動(dòng)、康復(fù)和護(hù)理措施,對(duì)于滿足每位患者的獨(dú)特需求和風(fēng)險(xiǎn)尤為關(guān)鍵。研究顯示,接受患者教育能顯著提高患者在自我管理實(shí)踐方面的能力[39]。一個(gè)為期6個(gè)月的自我管理實(shí)踐研究表明,接受干預(yù)的乳腺癌術(shù)后患者在隨訪期結(jié)束時(shí)未出現(xiàn)淋巴水腫,而對(duì)照組中超過半數(shù)的患者在第三個(gè)月發(fā)生了淋巴水腫(61.2%)。