清熱調(diào)糖飲對濕熱內(nèi)蘊證2型糖尿病患者危險因素的調(diào)控作用

吳 晶 陸潤蘭 趙海燕 寧雪峰

蘭州市中醫(yī)醫(yī)院科教科，甘肅蘭州 730050

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種復(fù)雜、具遺傳性和異質(zhì)性的疾病，具有一系列不同表觀特征。據(jù)估計，全球4.63億成人糖尿病患者中，約90%的患者為T2DM，2021年我國糖尿病患病率為10.6%，占1.45億人[1]。通過匯總、分析臨床表觀特征，可以揭示T2DM潛在的病理生理學(xué)特征，從而為每位患者制訂個體化臨床管理方案[2]。我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)經(jīng)辨證分型，進一步將T2DM分為7個證型[3]，并給予不同治療方案。可見，中醫(yī)藥學(xué)在治療T2DM具有個體化優(yōu)勢。本研究通過觀察清熱調(diào)糖飲聯(lián)合二甲雙胍對濕熱內(nèi)蘊證T2DM患者糖代謝指標、脂代謝指標、下肢評價指標、中醫(yī)證候積分、證型轉(zhuǎn)變以及不良反應(yīng)發(fā)生率的影響，評價中藥降糖制劑的療效以及對危險因素的影響，從而為中西醫(yī)結(jié)合治療不同證型T2DM研究提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)蘭州市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會批準（批件號：lzszyyy-llsc-2021004）。對2021年1月至2022年4月收治的T2DM患者進行中醫(yī)辨證分型，篩選出濕熱內(nèi)蘊證型T2DM患者79例（男56例，女23例），年齡20～80歲，采用數(shù)字抽樣法分為對照組和研究組。因依從性差，擅自停藥，突發(fā)急癥等情況，造成病例脫落3例，最終納入研究的共計76例，其中對照組36例、研究組40例。

兩組患者在初次入院時，年齡、病程、合并癥和身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性，見表1。兩組患者的BMI均＞24，說明濕熱內(nèi)蘊證型T2DM患者普遍存在肥胖問題。

表1 兩組患者一般資料比較（ ± s）

表1 兩組患者一般資料比較（ ± s）

注 BMI：身體質(zhì)量指數(shù)

組別 n 年齡（歲） 病程（年）合并癥（種）BMI（kg/m2）對照組 3653.61±12.21 4.75±2.14 2.89±1.13 26.68±3.40研究組 4055.85±10.52 5.60±2.52 2.60±1.04 25.05±2.95 t值 0.407 0.082 0.032 0.206 P值 0.528 0.776 0.859 0.653

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī) T2DM患者需符合《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》[4]診斷標準。其空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)BG）≥7.0 mmol/L，隨機血糖或口服葡萄糖耐量試驗2 h血糖≥11.1 mmol/L，糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，GHB）≥6.5%。伴有“三多一少”癥狀加任意血糖達標，無“三多一少”癥狀非同日檢測2次血糖均達上述標準。

1.2.2 中醫(yī) 滿足消渴癥診斷標準[5]，且經(jīng)辨證分型為濕熱內(nèi)蘊證。主癥上消，次癥口苦或口臭，口有黏膩，小便渾濁，大便量少，干結(jié)難下；舌象：舌紅苔黃厚膩；脈象：脈沉弦或沉滑有力。

1.3 納入及排除標準

1.3.1 納入標準 初次入院且符合1.2所列診斷及辨證標準；年齡20～80歲；入組前未使用過胰島素或胰島素增敏劑；愿意遵醫(yī)囑，定期服用中藥顆粒劑等；患者同意其臨床數(shù)據(jù)用于科研并簽署知情同意書。

1.3.2 排除標準 入組前使用過胰島素或胰島素增敏劑；處于妊娠期、哺乳期；合并惡性腫瘤，患有嚴重精神疾病，伴有嚴重感染、心力衰竭及高滲性昏迷的患者。

1.4 治療

對照組給予二甲雙胍（石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，國藥準字H20193269，規(guī)格：0.5 g×60片），隨餐口服，0.5 g/次，3次/d。28 d為1個療程，共計治療2個療程。研究組在對照組治療基礎(chǔ)上給予清熱調(diào)糖飲，與二甲雙胍服用相隔半小時以上。組方：黃連、雞內(nèi)金、酒大黃、玉米須、白術(shù)、茯苓。為確保一致性，均采用中藥顆粒劑配制，每次一格，2次/d，共計治療2個療程。兩組患者在住院期間均接受糖尿病飲食和生活方面的健康教育。治療結(jié)束后，對所有患者的中醫(yī)證型重新進行辨證。治療期間，對所有患者進行隨訪，記錄不良反應(yīng)事件。

1.5 觀察指標及評價標準

1.5.1 一般臨床信息 采集入院時患者年齡、性別、BMI、病程和并發(fā)癥種類數(shù)。

1.5.2 糖代謝指標 自入院當(dāng)天和2個療程的最后1 d采集患者血液樣本，測定C肽、空腹胰島素（insulin，INS）、FBG、胰 島 素 抵 抗 指 數(shù)（insulin resistance index，IRI）、GHB、血糖水平標準差（standard deviation of blood glucose，SDBG）及最大血糖波動幅度（largest amplitude of glycemic excursions，LAGE）[6]。其中IRI=INS×FPG/22.5[7]。SDBG需分別檢測并記錄患者三餐前0.5 h、餐后2 h和晚睡前共7次指尖血糖值，計算平均值。LAGE為日內(nèi)最高和最低血糖值的差值。SDBG和LAGE用于反映血糖的波動程度。

1.5.3 脂代謝指標 采集患者血液，測定三酰甘油（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）。

1.5.4 下肢觸覺和血管評價指標[8]震動感覺閾值（vibration perception threshold，VPT）和 踝 肱 指數(shù)（ankle brachial index，ABI）。其中VPT值采用10 g尼龍絲對第一足趾進行觸覺試驗，評價周圍神經(jīng)病變，10～15 V為臨界病變，16～24 V為輕、中度病變，＞25 V為嚴重病變。ABI評價動脈閉塞性病變，1.00～1.29為正常，0.91～0.99為臨界值，0.71～0.90為輕度動脈閉塞性病變。

1.5.5 中醫(yī)證候評分 參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]，將主癥“頭身沉重、頭重如裹、頭脹痛、口苦、口中黏膩”按程度分別計正常（0分）、輕度（2分）、中度（4分）和重度（6分）；次癥“胸悶、腹脹、脘痞嘔惡、尿黃、肢體麻木、大便干結(jié)、大便溏薄”按程度分別計正常（0分）、輕度（1分）、中度（2分）和重度（3分）。依次計算患者主次癥的總積分。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料用[n（%）]表示，行χ2檢驗，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組糖代謝指標比較

治療前，兩組患者糖代謝指標比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。治療后，對照組GHB和LAGE低于治療前，研究組GHB、IRI和LAGE低于治療前，研究組C肽、FBG、IRI低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表2。

表2 兩組糖代謝指標比較（ ± s）

表2 兩組糖代謝指標比較（ ± s）

注 與同組治療前比較，aP ＜ 0.05；INS：空腹胰島素；FBG：空腹血糖；IRI：胰島素抵抗指數(shù)；GHB：糖化血紅蛋白；SDBG：血糖水平標準差；LAGE：最大血糖波動幅度

時間 組別 n C肽（ng/ml） INS（μU/ml） FBG（mmol/L） GHB（%） IRI SDBG（mmol/L）LAGE（mmol/L）治療前 對照組 36 3.30±1.10 9.87±3.44 10.09±2.40 110.76±1.95 4.34±1.43 14.25±3.27 12.27±3.25研究組 40 2.85±0.97 9.66±4.32 9.46±3.45 110.77±4.22 4.12±2.61 14.16±2.48 13.08±3.32 t值 1.303 0.166 0.643 -0.011 0.318 0.108 -0.763 P值 0.201 0.869 0.524 0.992 0.753 0.914 0.450治療后 對照組 36 3.23±1.00 9.00±3.10 9.81±2.18 8.93±1.64a 3.81±1.25 13.08±1.89 10.70±3.01a研究組 40 2.60±0.70 7.41±3.04 8.22±2.42 8.47±2.24a 2.60±1.04a 12.57±1.57a 10.19±2.63a t值 2.254 1.606 2.117 0.717 3.238 0.902 0.563 P值 0.030 0.117 0.041 0.478 0.003 0.373 0.577

2.2 兩組脂代謝指標比較

治療前，兩組患者脂代謝指標比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。治療后，研究組TC和LDL低于治療前，且TC和LDL值低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表3。

表3 兩組脂代謝指標比較（mmol/L， ± s）

表3 兩組脂代謝指標比較（mmol/L， ± s）

注 與同組治療前比較，aP ＜ 0.05；TG：三酰甘油；TC：總膽固醇；LDL：低密度脂蛋白；HDL：高密度脂蛋白

時間 組別 n TG TC HDL LDL治療前 對照組362.61±1.295.19±1.341.15±0.153.49±0.89研究組402.58±1.054.77±0.851.16±0.233.57±1.40 t值 0.061 1.188 -0.251 0.200 P值 0.952 0.243 0.803 0.843治療后 對照組362.70±1.025.17±1.151.20±0.183.86±1.53研究組 402.49±1.53 3.96±1.09a1.21±0.22 2.89±0.67a t值 0.490 3.327 -0.064 2.608 P值 0.627 0.002 0.949 0.013

2.3 兩組下肢狀態(tài)和中醫(yī)證候積分比較

治療前，兩組患者下肢狀態(tài)指標和中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。治療后，研究組中醫(yī)證候積分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）。再次進行中醫(yī)辨證，其中對照組10例證型轉(zhuǎn)變，占27.78%，研究組8例證型轉(zhuǎn)變，占20.00%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表4。

表4 兩組下肢狀態(tài)和中醫(yī)證候積分比較

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療過程中對常見不良反應(yīng)情況進行統(tǒng)計，包括低血糖、惡心、嘔吐、胃腸脹氣、皮疹等，其中對照組有5例出現(xiàn)不良反應(yīng)（其中2例為低血糖），發(fā)生率為13.89%，研究組有6例出現(xiàn)不良反應(yīng)（其中1例為低血糖），發(fā)生率為15.00%。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.721，P=0.833）。

3 討論

根據(jù)流行病學(xué)報道，近一半T2DM患者生活在中國和印度，與歐洲人相比，中國和印度T2DM人群具差異性特征，體現(xiàn)在確診年齡較年輕，傾向于β細胞受損以及較瘦的體質(zhì)[9]。快速的經(jīng)濟增長、前所未有的城市化、飲食結(jié)構(gòu)改變、久坐行為和睡眠缺乏，均是T2DM患病率持續(xù)增加的因素[10]。越來越多的臨床證據(jù)顯示，T2DM不僅會并發(fā)心血管疾病、糖尿病腎病和外周神經(jīng)病變等，還會增加與年齡相關(guān)認知能力下降的發(fā)生風(fēng)險，包括輕度認知功能障礙和血管性癡呆[11]。特別是當(dāng)腦組織出現(xiàn)葡萄糖不耐受和胰島素分泌障礙時，會引起神經(jīng)元退行性病變，同時還將破壞β-淀粉樣蛋白（amyloid betaprotein，Aβ）的清除，上調(diào)Aβ前體蛋白表達，促進Aβ沉積，增加罹患阿爾茨海默病的風(fēng)險[12]。

中醫(yī)藥治療糖尿病由來已久，臨床效果明確，其辨證論治思想體系和因病施治理念，為T2DM患者制訂個體化治療方案提供了可能。本研究基于中醫(yī)對T2DM辨證分型，選取清熱調(diào)糖組方，觀察該組方對濕熱內(nèi)蘊證型T2DM的臨床效果。課題組通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，高血壓和高血脂是該證型的危險因素，且與胰島素抵抗具有相關(guān)性。現(xiàn)有研究已明確體內(nèi)的高水平LDL是冠狀動脈粥樣病變的危險因素[13]。胰島素抵抗是T2DM的主要特征，可發(fā)生在骨骼肌、肝臟和脂肪組織中。機體內(nèi)的胰島素首先需與細胞膜表面的胰島素受體結(jié)合，使胰島素受體底物-1/-2酪氨酸磷酸化，激活磷脂酰肌醇3-激酶，從而增強葡萄糖的轉(zhuǎn)運。當(dāng)胰島素信號通路受到損傷，胰島素生物應(yīng)答敏感性降低，就會誘發(fā)胰島素抵抗，影響葡萄糖攝取、代謝和轉(zhuǎn)運過程[14]。此外，胰島素信號通路在激活一氧化氮中也起著關(guān)鍵作用。一氧化氮具有較強的血管擴張作用。胰島素抵抗的發(fā)生，可抑制血管內(nèi)一氧化氮的產(chǎn)生，激活絲裂原活化蛋白激酶，引起內(nèi)皮功能障礙，誘發(fā)高血壓和動脈粥樣硬化性心血管疾病[15]。當(dāng)血糖波動過大或只要發(fā)生一過性高血糖，就可持續(xù)活化細胞核因子κB途徑，加速內(nèi)皮損傷[16]。因此，控糖、降脂和改善胰島素抵抗[17]是治療濕熱內(nèi)蘊證T2DM和控制并發(fā)癥發(fā)展的關(guān)鍵。

在本研究中，初入院的兩組濕熱內(nèi)蘊證患者普遍存在肥胖（BMI＞24）、胰島素抵抗（IRI＞2.65）和脂質(zhì)代謝紊亂的情況，多伴有動脈粥樣硬化的心血管疾病。這與前期觀察到的結(jié)果相一致。糖代謝指標中GHB可用于評價3個月內(nèi)血糖波動，而SDBG和LAGE可用于評價日內(nèi)血糖波動。經(jīng)過2個月的治療，對照組糖代謝指標均有所降低，其中GHB和LAGE顯著降低（P＜ 0.05）。而加服中藥的研究組，IRI、GHB和LAGE均有顯著降低（P＜ 0.05），提示清熱調(diào)糖飲聯(lián)合二甲雙胍在降糖的同時，還可調(diào)控血糖波動，改善患者胰島素抵抗。經(jīng)治療，對照組脂代謝指標無明顯變化，而研究組TC和LDL有顯著降低（P＜ 0.05），提示清熱調(diào)糖飲在治療過程中有調(diào)節(jié)脂質(zhì)水平的功效。這與該組方君藥黃連、臣藥大黃等藥味的科學(xué)配伍緊密相關(guān)[18-19]。

前期研究中課題組還發(fā)現(xiàn)濕熱內(nèi)蘊證患者易繼發(fā)糖尿病周圍神經(jīng)病變，發(fā)病率＞50%，且脂代謝指標TG與VPT之間呈正相關(guān)，提示脂代謝紊亂是周圍神經(jīng)病變的危險因素。在本研究中，治療前兩組患者VPT值均＞25 V，存在嚴重病變。經(jīng)過中藥2個月的干預(yù)治療，研究組的脂代謝指標雖有顯著改善，其VPT也有所下降，但與治療前相比，VPT和ABI并未發(fā)生顯著變化（P＞ 0.05）。這可能是因為患者的下肢觸覺已處于重度病變，需更長的治療周期和其他對癥治療。

通過治療，研究組的中醫(yī)證候積分顯著低于對照組（P＜ 0.05），提示清熱調(diào)糖飲可有效改善濕熱內(nèi)蘊證患者的頭重如裹、口苦、舌苔黏膩和大便干結(jié)等中醫(yī)癥狀。值得注意的是，中醫(yī)證型是一個變化的動態(tài)過程。在本研究中，對照組和研究組中均有患者的中醫(yī)證型發(fā)生了轉(zhuǎn)變，其中對照組的證型變化率達27.78%，高于研究組的20.00%，說明通過清熱調(diào)糖飲的治療，已使患者全身機能發(fā)生變化，并有可能延緩上焦?jié)駸岬南蛳逻w移。盡管暫未發(fā)現(xiàn)兩組間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但若延長觀察周期，未服用中藥的患者中可能會有更多例出現(xiàn)中醫(yī)證型轉(zhuǎn)變。任明等[20]的多中心臨床研究也顯示，糖尿病患者前期體征特點表現(xiàn)為本虛標實，其中本虛以氣虛、陰虛為主，標實或有濕阻。中醫(yī)證型的自然演變會出現(xiàn)化熱的趨勢。而在連續(xù)服用24個月的中藥降糖制劑后，該趨勢延緩。

在治療過程中，通過定期隨訪發(fā)現(xiàn)兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率相近，不良反應(yīng)的種類也相近，說明聯(lián)合使用中藥降糖制劑不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率，但暫未觀察到清熱調(diào)糖飲可降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，在治療濕熱內(nèi)蘊證T2DM時聯(lián)合使用清熱調(diào)糖飲，在降糖的同時，可有效控制血糖波動，改善胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝紊亂，以及有效控制該證型并發(fā)癥的危險因素。該組方還可緩解中醫(yī)癥狀，延緩中醫(yī)證型轉(zhuǎn)變。但本研究存在療程較短、觀察時間不足和樣本量較少的問題。后期有待進一步擴大樣本量和隨訪時間，評價清熱調(diào)糖飲的遠期作用，特別是對T2MD繼發(fā)病癥、患者認知能力和生活質(zhì)量改善的影響。