新生兒先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥篩查切值的影響因素分析

歐陽嘉穎 周遠(yuǎn)青 鐘 華 何思玲 譚伊麗 肖林武

廣東醫(yī)科大學(xué)順德婦女兒童醫(yī)院 順德區(qū)婦幼保健院，廣東佛山 528300

先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥在我國發(fā)病率相對較低，是因腎上腺皮質(zhì)激素合成中酶量不足所致，臨床表現(xiàn)主要有腹瀉、嘔吐、血壓升高、矮小等，隨著疾病進(jìn)展極易出現(xiàn)病死風(fēng)險(xiǎn)。其中，21-羥化酶缺乏癥（21-hydroxylase deficiency，21-OHD）是 該 疾 病常見類型，發(fā)病率為90%～95%[1]。在皮質(zhì)醇與醛固酮合成期間，21-OHD出現(xiàn)障礙，增加促腎上腺皮質(zhì)激素分泌量，同時(shí)對腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生刺激引起增生，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能降低，性腺無法正常發(fā)育。該疾病早期臨床癥狀不明顯，臨床主要通過篩查確診發(fā)現(xiàn)，同時(shí)采取規(guī)范、對癥治療方案。17-羥孕酮（17-hydroxyprogesterone，17-OHP）是該疾病的診斷指標(biāo)，具有較強(qiáng)的特異度與敏感度，但在診斷時(shí)存在相應(yīng)影響因素，引起假陽性，所以依據(jù)篩查結(jié)果建立該疾病篩查17-OHP截?cái)嘀抵陵P(guān)重要。本研究以廣東醫(yī)科大學(xué)順德婦女兒童醫(yī)院（本院）收治的171例活產(chǎn)新生兒為例，探討篩查切值的影響因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年8月至2021年10月本院收治的171例活產(chǎn)新生兒深入分析，男83例、女88例；年齡5 h～8 d，平均（4.15±0.36）d。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①分娩后哺乳次數(shù)＞6次；②分娩后5 h～8 d新生兒；③病歷資料均完善；④家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療期間死亡者；②隨訪期間失訪者；③家屬拒絕參加本研究者；④研究期間退出者。

1.2 方法

對研究對象足跟血進(jìn)行采集，直徑為8 mm的3個血斑。所采血樣放置于陰涼干燥環(huán)境中，并將其懸空，晾干后再放入2℃～8℃環(huán)境中保存。樣本遞送方法為冷鏈遞送，實(shí)驗(yàn)室需在規(guī)定時(shí)間內(nèi)（5個工作日）進(jìn)行檢測并給出結(jié)果。對17-OHP指標(biāo)的檢測所用儀器為NS2400全自動酶免工作站及Neonatal 17-OHP配套試劑（芬蘭Labsystems公司），檢測方法為熒光免疫分析法。檢測時(shí)需進(jìn)行低、高質(zhì)控品設(shè)置，以此提高檢測結(jié)果準(zhǔn)確度與可行性。結(jié)果判斷：將17-OHP濃度初篩切值統(tǒng)一為11 nmol/L，若此數(shù)值≥11 nmol/L，提示初篩新生兒為陽性，再對原血片進(jìn)行復(fù)查，若依然為陽性，需將新生兒召回二次復(fù)查，若依然為可疑陽性，需進(jìn)一步確診。

若分娩后新生兒性別模糊，可通過B超診斷是否有子宮、性腺，以此對性別給予明確；若外生殖器畸形新生兒，需進(jìn)行染色體核型分析。若與其他疾病進(jìn)行鑒別診斷，需進(jìn)行基因診斷給予確診，可進(jìn)行CYP21A2基因診斷。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①分析不同胎齡患兒17-OHP濃度：孕周＜37周（早產(chǎn)兒）；37周≤孕周＜42周組（足月兒）；≥42周（過期產(chǎn)兒）。②不同出生體重患兒17-OHP濃度：低體重兒＜2500 g，4000 g≥正常體重兒≥2500 g，巨大兒＞4000 g。③以多元線性回歸分析胎齡、體重對17-OHP濃度的影響。篩選率=陽性例數(shù)/總例數(shù)×100%。④參照《新生兒遺傳代謝病篩查指標(biāo)切值建立方法專家共識》[2]，選擇截?cái)嘀瞪舷逓镻99.9，對17-OHP濃度截?cái)嘀涤行в?jì)算，并選用試劑盒推薦、P99.9百分位數(shù)法計(jì)算。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，對17-OHP篩查結(jié)果進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，該濃度數(shù)據(jù)未偏態(tài)分布，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，采用多元線性回歸分析，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 篩查結(jié)果

在本研究納入171例新生兒中，初篩陽性為51例，早產(chǎn)兒與足月兒分別為41例（80.39%）、10例（19.61%），其中復(fù)查陽性者有24例。

2.2 不同胎齡新生兒17-OHP濃度比較

比較不同胎齡新生兒17-OHP濃度，早產(chǎn)兒更高，隨著妊娠時(shí)間延長，該濃度處于降低狀態(tài)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見表1。

表1 不同胎齡新生兒17-OHP濃度分析（nmol/L， ± s）

表1 不同胎齡新生兒17-OHP濃度分析（nmol/L， ± s）

組別 n 17-OHP F值 P值早產(chǎn)兒 39 14.61±3.23 162.757 ＜0.001足月兒 101 8.22±1.45過期產(chǎn)兒 31 6.79±2.01

2.3 不同出生體重新生兒17-OHP濃度分析

不同出生體重患兒中，低出生體重兒17-OHP濃度更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見表2。

表2 不同出生體重新生兒17-OHP濃度分析（nmol/L， ± s）

表2 不同出生體重新生兒17-OHP濃度分析（nmol/L， ± s）

組別 n 17-OHP F值 P值低出生體重兒 30 14.34±3.21 120.622 ＜0.001正常出生體重兒 95 8.33±1.87巨大兒 46 7.76±1.36

2.4 新生兒胎齡、出生體重與17-OHP濃度水平分析

通過多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，新生兒胎齡、出生體重是影響17-OHP濃度水平的危險(xiǎn)因素，胎齡對17-OHP濃度水平負(fù)向影響更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見表3。

表3 新生兒胎齡、出生體重與17-OHP濃度水平分析

2.5 不同17-OHP濃度截?cái)嘀捣治?/h3>

兩種篩查方法中，P99.9百分位數(shù)法早產(chǎn)兒篩選率更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見表4。

表4 不同17-OHP濃度截?cái)嘀捣治鯷n（%）]

3 討論

新生兒先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥屬于遺傳性疾病，分為多種疾病類型，如21-OHD、11β-羥化酶、17-OHP等，其中21-OHD在該疾病中占比較高，屬于臨床常見疾病類型，因此需對17-OHP濃度進(jìn)行檢測，以此可有效篩查21-OHD缺陷（70%為無臨床癥狀），從而可于后期對癥治療[3-4]。21-OHD病癥包含多種類型（失鹽型、單純男性化型、非典型型），其中失鹽型病癥臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度最高，其占比為75%，多于分娩后發(fā)病，臨床表現(xiàn)為代謝性酸中毒、脫水、嘔吐等，嚴(yán)重者極易增加病死風(fēng)險(xiǎn)，其病死率為4.00%～11.30%，同時(shí)醛固酮無法達(dá)到預(yù)期合成量，導(dǎo)致生殖器很難正常發(fā)育，女性可出現(xiàn)男性化[5]。隨著雄激素含量不斷升高，極易使失鹽型、單純男性化型女性患者失去女性特征，逐漸男性化。同時(shí)，機(jī)體雄激素水平處于升高狀態(tài)，極易增長骨齡，隨著疾病不斷進(jìn)展，骨骺閉合時(shí)間提前，很難促進(jìn)骨骼正常發(fā)育，引起新生兒出現(xiàn)矮小癥[6]。對非典型患兒而言，相關(guān)臨床癥狀嚴(yán)重程度偏低，隨著年齡升高，出現(xiàn)雄激素不斷升高體征。目前，臨床對本病較為重視，并對其開展了有效篩查，以此可通過篩查及時(shí)發(fā)現(xiàn)21-OHD患兒，并給予對癥治療，減少相關(guān)臨床癥狀，對代謝性酸中毒進(jìn)行有效預(yù)防，同時(shí)降低疾病所致的病死率[7-8]。因新生兒遺傳代謝性疾病相對較多，活產(chǎn)嬰兒本病發(fā)病率相對較低且有地域差異，如我國四川地區(qū)本病發(fā)生率為1.72%，石家莊市本病發(fā)病率為3.68%，江西省本病發(fā)病率為3.57%。在臨床中依據(jù)該疾病患病率采取相應(yīng)方法計(jì)算截?cái)嘀?，如選擇P99.9、P0.1確定截?cái)嘀瞪?、下限，對該疾病篩查截?cái)嘀到y(tǒng)計(jì)顯示，其統(tǒng)計(jì)數(shù)量一般≥10 000例，同時(shí)由于數(shù)據(jù)量與截?cái)嘀悼煽啃悦芮邢嚓P(guān)，因此應(yīng)增加相關(guān)數(shù)據(jù)及分析，以此提高截?cái)嘀禂?shù)據(jù)的可靠性。

新生兒17-OHP濃度水平受到胎齡、出生體重的影響，對于早產(chǎn)兒、低體重新生兒，17-OHP濃度水平有明顯升高趨勢，所以要制訂與新生兒胎齡、出生體重相關(guān)的17-OHP濃度水平切值。新生兒胎齡對17-OHP濃度水平可產(chǎn)生較大影響，所以該截?cái)嘀档挠?jì)算需依據(jù)胎齡篩查結(jié)果完整[9-10]。本研究通過多元線性回歸分析，患兒胎齡、出生體重是影響17-OHP濃度水平的危險(xiǎn)因素，胎齡對17-OHP濃度水平負(fù)向影響更為明顯，新生兒胎齡增加，其17-OHP濃度水平呈現(xiàn)降低趨勢，所以在對疑似患兒篩查期間，需認(rèn)識到17-OHP篩查截?cái)嘀翟O(shè)置的重要性，并依據(jù)不同胎齡確保設(shè)置的有效性，以此提升篩查的可靠性與可行性。在分析篩查指標(biāo)并獲取篩查結(jié)果時(shí)，需評估相關(guān)影響因素（胎齡、低體重等），同時(shí)全面制訂對早產(chǎn)兒、足月兒有效的篩查截?cái)嘀怠?/p>

目前，我國各地區(qū)較多實(shí)驗(yàn)室建立了該疾病篩查的截?cái)嘀?，均采用了相同的檢測方法，但不同截?cái)嘀禂?shù)據(jù)存在一定差異。若新生兒有激素用藥史，在篩查期間極易增加假陽性病例，因此可于分娩后14 d做好二次復(fù)查準(zhǔn)備，提高篩查的準(zhǔn)確度[11-13]。實(shí)驗(yàn)室可通過分析相關(guān)數(shù)據(jù)，以此建立早產(chǎn)兒篩查截?cái)嘀?，同時(shí)依據(jù)數(shù)據(jù)累積對該數(shù)值定期校正[14-15]。本研究結(jié)果顯示，對早產(chǎn)兒、足月兒采用P99.9百分位數(shù)法確定17-OHP截?cái)嘀?，其篩選率較試劑盒低，且通過P99.9百分位數(shù)法篩查，不同地區(qū)截?cái)嘀禂?shù)據(jù)不同，如石家莊市早產(chǎn)兒篩查截?cái)嘀迪鄬^高。若檢測指標(biāo)數(shù)值差異明顯，則需增加篩查數(shù)量，同時(shí)在篩查期間總結(jié)經(jīng)驗(yàn)與陽性預(yù)測值，依據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)給予調(diào)整。在對新生兒篩查期間，早產(chǎn)兒17-OHP濃度值若在P99.5～P99.9百分位數(shù)，需及時(shí)召回進(jìn)行復(fù)查與確診，并加強(qiáng)對新生兒的隨訪，以免出現(xiàn)假陰性病例。本研究也存在不足之處，納入樣本量相對較少，因此需進(jìn)一步增加樣本量深入研究。

綜上所述，胎齡、出生體重是17-OHP濃度水平變化的影響因素，可依據(jù)胎齡建立17-OHP截?cái)嘀担壹訇栃月拭黠@降低。