達羅他胺ADE信號的挖掘與分析 Δ

喬麗娟 ，陳金花 ，康 建 （.鄭州大學第一附屬醫院藥學部，鄭州 45005；.鄭州大學附屬腫瘤醫院/河南省腫瘤醫院藥學部，鄭州 450008）

前列腺癌是發生在前列腺的惡性上皮腫瘤，是男性泌尿生殖系統最常見的惡性腫瘤之一，在我國的發病率和死亡率逐年上升[1—2]。達羅他胺于2019年7月30日被美國FDA 批準上市，于2021 年2 月在中國獲批上市，是一種新型的雄激素受體抑制劑（androgen receptor inhibitor，ARi），能夠競爭性抑制雄激素與雄激素受體（androgen receptor，AR）結合，從而抑制AR 核轉位和AR 介導的轉錄[3]，目前主要用于治療有高危轉移風險的非轉移性去勢抵抗性前列腺癌（non-metastatic castrationresistant prostate cancer，nmCRPC）成年患者[4—5]，具有直接、強效、三重抑制AR 活性的特點。目前，新型ARi 聯合雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）已成為臨床治療nmCRPC 的主要方案[6]，具體治療方案需根據患者病情和藥物特點進行個體化調整。由于達羅他胺上市時間短，中國報道其相關藥物不良事件（adverse drug event，ADE）較少，因此，本研究使用美國FDA不良事件報告系統（FDA adverse event reporting system，FAERS）數據庫分析其自上市后的相關ADE數據，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源與篩選

本研究從FAERS 數據庫中提取2019 年第3 季度至2022年第3季度達羅他胺的ADE資料，通過檢索藥物通用名“darolutamide”和商品名“Nubeqa”，并將其篩選為首要懷疑（primary suspect，PS）藥物，從而獲得該藥的ADE報告。

1.2 研究方法

目前，國內外主要采用比例失衡法進行ADE信號檢測與數據挖掘[7]。本研究使用OpenVigil 2.1 工具篩選ADE 數據，采用比例失衡法中的報告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和比例報告比值（proportional reporting ratio，PRR）法進行數據挖掘[8—10]。ROR 法篩選風險信號的標準為目標藥物的目標ADE 數量≥3，95%置信區間（confidence interval，CI）下限＞1；PRR 法篩選風險信號的標準為目標藥物的目標ADE 數量≥3，PRR 值＞2，χ2值≥4[11]。

1.3 數據處理

本研究參照《監管活動醫學詞典》（MedicalDictionary forRegulatoryActivities，MedDRA）25.1版中的首選術語（preferred term，PT）和系統器官分類（system organ class，SOC）對篩選得到的達羅他胺ADE 信號進行匯總和分析，匹配其對應的漢語PT和SOC。

2 結果

2.1 納入數據

本研究從FAERS 數據庫中共提取到達羅他胺相關ADE 報告565 份，排除以達羅他胺為次要懷疑（secondary suspect）藥物和伴隨（concomitant）藥物的情況，共得到以達羅他胺為PS藥物的報告356份，涉及PT 38個。

2.2 納入ADE報告的基本情況

納入的356份ADE報告中，患者年齡主要集中在65歲以上（175 例，占比49.16%），上報年份主要在2021 年（147 例，占比41.29%）和2022 年（121 例，占比33.99%），上報國家主要是美國（197 例，占比55.34%），日劑量主要為1 200 mg（138例，占比38.76%），具體見表1。

表1 達羅他胺ADE報告基本情況

2.3 納入ADE信號的檢測結果

本研究根據ROR 法和PRR 法設置的標準進行篩選，共得到43 個以達羅他胺為PS 藥物的ADE 風險信號，排除產品漏用問題、超說明書使用、住院治療、治療中斷等無關的信號后，得到38個ADE風險信號，并映射到15個SOC。信號數排名前4的SOC分別是各類檢查，全身性疾病及給藥部位各種反應，良性、惡性及性質不明的腫瘤（包括囊狀和息肉狀），腎臟及泌尿系統疾病，具體見表2。將38 個ADE 風險信號與達羅他胺的說明書進行比較，可得到13 個其說明書中未提及的ADE 風險信號，如前列腺特異性抗原升高、盆腔疼痛、血肌酐升高等，具體見表3。

表2 達羅他胺ADE信號的SOC統計分析結果

表3 達羅他胺ADE信號的PT分布結果

3 討論

本研究共收集到以達羅他胺為PS藥物的相關ADE報告356份。該藥說明書中的推薦劑量為600 mg，每天2 次；如果患者出現3 級及以上級別毒性反應或不可耐受的ADE，可將劑量降至300 mg，每天2 次。筆者認為納入報告的基本信息中日劑量60、120、2 400 mg可能存在上報信息錯誤。為減少假陽性并提高檢測閾值，本研究采用ROR法和PRR法進行了2次篩選，并排除了產品漏用問題等無關信號，最終獲得38個PT進行分析，涉及15個SOC。分析結果顯示，多數PT為已知的ADE，主要為嚴重不良事件中與全身狀況惡化相關的ADE，包括激素難控制性前列腺癌、脊柱轉移、骨轉移、轉移、淋巴結轉移、惡性腫瘤進展、疾病進展等。這與達羅他胺說明書中提到的該藥嚴重ADE為全身狀況惡化相關ADE一致，提示癌癥轉移和疾病進展仍為使用該藥期間需重點監測的ADE。另外，本研究檢測到的疲勞、乏力、潮熱等ADE，也與說明書中提到全身反應相關的ADE一致。

本研究發現了達羅他胺13個新的風險信號，分別是前列腺特異性抗原升高、血肌酐升高、血小板計數降低、丙氨酸轉氨酶升高、外周腫脹、吞咽困難、癡呆、橫紋肌溶解、認知障礙、男性乳腺發育、感覺減退、勃起功能障礙、盆腔疼痛，涉及的SOC為各類檢查、各類神經系統疾病、各種肌肉骨骼及結締組織疾病、精神病類、內分泌系統疾病、皮膚及皮下組織類疾病、生殖系統及乳腺疾病、胃腸系統疾病。本研究發現達羅他胺可引起橫紋肌溶解，但具體機制尚不明確，有可能與該藥和其他藥物的相互作用有關[12]，故在臨床使用過程中需對此加以關注。本研究還發現達羅他胺會引起男性乳腺發育，這是因為該藥作為一種新型ARi，在與AR 結合后可能會引起雌激素濃度的相對增加，導致體內雌、雄激素比例的失衡[4]，進而引起乳腺組織的增生和發育。另外，本研究還檢測到該藥可引起血小板計數降低，但骨髓增生異常、免疫功能異常、血小板消耗或破壞增多以及部分藥物的使用均可引起血小板計數降低，而目前尚未見到達羅他胺引起血小板計數降低的文獻報道，故還需進一步研究來評估該藥與血小板計數降低的相關性，同時建議在臨床使用中關注此ADE。考慮到該藥于2021 年2 月在中國上市，國內臨床使用經驗有限，因此建議醫生應嚴格按照其說明書使用。

綜上所述，本研究通過FAERS數據庫對達羅他胺進行數據挖掘與分析，得到13個在該藥說明書中未提及的PT，建議在臨床應用時除了嚴格遵循其說明書以外，還應密切關注這13個新的ADE信號，以避免因ADE引起的停藥或器官損傷。此外，本研究仍存在一定的局限性：（1）FAERS為自發呈報數據庫，可能存在漏報或錯報情況，從而導致分析偏倚。（2）本研究檢測到達羅他胺說明書中未提及到的ADE，包括勃起功能障礙、橫紋肌溶解、男性乳腺發育等，由于缺乏相關文獻資料，還需要更多的臨床評估以明確藥物與該類ADE的相關性。（3）該藥上市時間較短，目前上報國家主要是美國和日本且上報數量有限，后續還需在臨床應用中多關注其ADE，以獲取更多的真實世界的安全數據。