奧沙利鉑相關神經系統不良事件數據挖掘與分析 Δ

范寶霞 ，孔 燕 ，劉 寧 ，楊 平 （.濟南市第四人民醫院藥學部，濟南 5003；.山東中醫藥大學第二附屬醫院藥學部，濟南 5000）

奧沙利鉑為第三代鉑類抗腫瘤藥，可與DNA 交聯而影響堿基配對、復制和基因轉錄的過程，最終導致腫瘤細胞凋亡，臨床主要用于結直腸癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌等治療，其主要不良反應有骨髓抑制、胃腸道反應、肝功能異常、周圍神經病變等[1]。周圍神經系統毒性是奧沙利鉑發生率較高的不良反應，具有劑量累積性。隨著臨床應用范圍的擴大，奧沙利鉑相關可逆性后部白質腦病綜合征（posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES）、萊爾米特征（Lhermitte sign，LS）等罕見不良反應個案報道也逐漸增多[2—3]。為進一步了解奧沙利鉑罕見不良反應的發生特點，擴充真實世界新的不良反應數據，本研究基于美國FDA 不良事件報告系統（FDA adverse event reporting system，FAERS）對奧沙利鉑相關神經系統不良事件（adverse drug event，ADE）進行信號挖掘，旨在為個體化用藥監護和治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

收集FAERS數據庫2004年1月1日至2022年12月31 日上報的奧沙利鉑ADE 報告，以“oxaliplatin”“eloxatin”為檢索詞，篩選以奧沙利鉑為首要懷疑藥品的ADE報告，并導入SAS 9.4軟件進行數據清理與分析。

1.2 數據處理

利用國際醫學用語詞典（MedicalDictionaryfor RegularlyActivities，MedDRA）（26.0 版）藥物ADE 術語集中的系統器官分類（system organ class，SOC）、高位組語（high level group term，HLGT）、首選術語（preferred term，PT）進行分類統計。篩選SOC 編碼為10029205（各類神經系統疾病）的報告。

1.3 數據挖掘

基于比例失衡法四格表，采用報告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和比例報告比值（proportional reporting ratio，PRR）法挖掘奧沙利鉑致相關神經系統的ADE信號[4]。信號生成條件如下：（1）目標藥物相關風險信號的檢測閾值設定為a≥3，ROR 的95%置信區間（confidence interval，CI）下限＞1，表示生成1 個ADE 信號；（2）a≥3，PRR＞2，χ2＞4，表示生成1 個ADE 信號。為減少假陽性結果，本研究以同時符合上述2種信號生成條件的ADE作為有效信號。

2 結果

2.1 ADE報告的基本情況

2.1.1 ADE報告的年度分布

奧沙利鉑相關神經系統ADE報告總體呈上升趨勢，于2019年達到峰值，之后趨于穩定。結果見圖1。

圖1 奧沙利鉑相關ADE的年度報告數量

2.1.2 ADE報告的基本信息

共檢索到以奧沙利鉑為首要懷疑藥物的ADE 報告25 756 例，其中涉及各類神經系統7 266 例（28.21%）。7 266 例報告中，男性有3 404 例，女性有3 123 例，年齡以45～＜75 歲（65.22%）為主；報告者主要為護士、醫師和藥師；嚴重ADE 以“住院或住院時間延長”為主（38.16%）；用藥時長以＜7 d（28.39%）最多；以意大利報告數最多（16.32%）。結果見表1。

表1 奧沙利鉑相關神經系統ADE的基本情況

2.2 信號檢測結果

2.2.1 PT檢測結果

本研究共挖掘出100個PT，累計6 306例次，其中57個是奧沙利鉑說明書中未提及的ADE信號。報告數排名前5位的新的ADE信號分別為意識喪失、意識水平下降、暈厥前期、意識狀態改變、肝性腦病。結果見表2。

對發生頻次和信號強度（ROR 的95%CI 下限）排名前50 位的PT 進行統計后發現，外周感覺神經病的發生頻次和信號強度均較高；新的外周神經系統相關PT 以格林巴利綜合征報告數較多，新的中樞神經系統相關PT以肝性腦病、高血氨性腦病的報告數較多。結果見表3。

表3 信號強度排名前50 位的奧沙利鉑相關神經系統ADE報告的PT

2.2.2 HLGT檢測結果

本研究共涉及13 個HLGT，其中神經類疾病（不另分類）涉及29個PT，累計報告數3 302 例次；外周神經類疾病涉及15 個PT，累計報告數1 914 例次，這兩類HLGT共占82.71%；各類腦病涉及10個PT，累計報告數434例次。結果見表4。

表4 奧沙利鉑相關神經系統ADE 信號的HLGT 中排名前5位的PT

3 討論

3.1 ADE報告基本情況

奧沙利鉑相關神經系統ADE 報告中，年齡主要為45～＜75歲，男性略多于女性。目前，關于奧沙利鉑相關神經毒性是否存在性別差異尚無定論。有研究認為，年齡（＞60歲）、化療劑量（奧沙利鉑累積劑量≥400 mg/m2）、糖尿病、體重指數（＞26 kg/m2）是奧沙利鉑致周圍神經病變的獨立危險因素[5]。對于≥65 歲患者，年齡每增加1 歲，奧沙利鉑致周圍神經病變的風險增加4%[6]。臨床在使用奧沙利鉑時，可將上述危險因素作為其相關周圍神經病變的預測和監測指標。

3.2 周圍神經系統ADE

報告數排名前5位PT中，周圍神經病、異常感覺、神經毒性、構音不良均與周圍神經系統毒性有關。信號強度排名前5位PT中，對冷有異樣感覺、神經肌肉強直、急性多發性神經病、神經元神經病、軸索和脫髓鞘多發神經病也均與周圍神經系統毒性有關。

本研究中，47.58%的患者用藥時長信息缺失，28.39%患者的ADE 發生于用藥后7 d 內。一項關于奧沙利鉑誘導的周圍神經系統毒性的前瞻性、多中心研究顯示，急性和慢性神經毒性發生率分別為85%和73%[7]。奧沙利鉑致急性神經毒性多發生在用藥后數小時或1～2 d，其特征為由冷刺激引起的手、腳、口周、咽喉一過性感覺異常、感覺遲鈍或肌肉痙攣。慢性神經毒性多呈持續性（＞14 d），主要表現為肢體的異常感覺和功能喪失。80%的患者中，奧沙利鉑早期治療[累積劑量為（294±16） mg/m2]出現的異常感覺，能夠單獨預測最終臨床結果；當累積劑量超過780～850 mg/m2時，急性神經毒性可能會進展為慢性神經毒性，即使停止治療也可能惡化（滑行現象）或僅部分減弱，嚴重影響患者的生存質量[8]。離子通道功能、靜息電位、軸突膜功能監測等感官興奮性參數的評估，可作為奧沙利鉑相關神經毒性的預測和監測指標[9]。

格林巴利綜合征、急性運動軸索性神經病（acute motor axonal neuropathy，AMAN）屬于奧沙利鉑新的ADE。本研究共篩選出63 例格林巴利綜合征，3 例AMAN，患者年齡45～＜75歲。格林巴利綜合征是一種自身免疫介導的周圍神經病，以周圍神經急性炎性脫髓鞘為主要病理生理改變，可分為AMAN、急性炎性脫髓鞘性多發神經病（acute inflammatory demyelinating polyneuropathy，AIDP）和急性運動感覺軸索性神經病等類型。研究顯示，鉑類藥物是引起腫瘤患者發生格林巴利綜合征的主要藥物，患者可表現出一種或多種典型的炎性多發性神經根神經病的臨床特征（如運動功能缺陷、白蛋白細胞分離、脫髓鞘特征）[10]。Yoon等[11]報道了1例62歲肝癌患者在接受8個周期的奧沙利鉑（累積劑量為780 mg/m2）后出現步態不穩、吞咽困難、肢體無力，經神經傳導檢查診斷為AIDP。病例報告顯示，奧沙利鉑可引起遲發性感覺運動軸突-脫髓鞘性多發性神經病變[12]。鉑類藥物引起格林巴利綜合征的機制可能與其可誘導促炎細胞因子（腫瘤壞死因子α和白細胞介素6）的升高和增強抗腫瘤免疫應答有關[13]。

LS 是奧沙利鉑說明書中記載的罕見不良反應。本研究共篩選出12 例LS，男性患者例數是女性患者的2倍。LS是發生于頸部屈曲時，沿脊髓到軀干和四肢蔓延的突然的、短暫的“電擊樣”感覺。在腫瘤患者中，LS與脊髓受累、放療和化療有關。一項關于奧沙利鉑相關LS的個案匯總分析顯示，LS與劑量累積有關，患者的累積劑量為574～2 040 mg/m2，并常伴有共濟失調等持續性感覺神經病變，多數患者癥狀持續時間為3～6 個月，停藥后一般可逆轉[14]。其發生機制可能與奧沙利鉑誘導的背根神經節大型上升感覺纖維的過度興奮有關[15]。

3.3 中樞神經系統ADE

奧沙利鉑相關神經毒性還涉及中樞神經系統，除了可以引起說明書記載的PRES、缺血性和出血性腦血管疾病外，還可以引發肝性腦病、高血氨性腦病、暈厥前期、癲癇持續狀態等新的ADE。本研究共篩選出89 例PRES，意識喪失、暈厥前期、癲癇持續狀態等也不排除與PRES相關。文獻匯總分析顯示，奧沙利鉑致PRES臨床主要表現為癲癇、精神狀態改變、視力改變、高血壓和頭痛，可發生于所有年齡段，女性發生率高于男性，且多發生于第1 個周期化療后[5]。PRES 在影像學中的主要特征為以腦后部為主的白質血管源性水腫，多受累于頂葉和枕葉，通常呈雙側對稱性，臨床首選MRI 診斷[16]。及時診斷、治療后，PRES 通常會在2～3 周內好轉，但也有少數患者預后不良，甚至發生永久性功能障礙或死亡[17]。研究發現，奧沙利鉑可進入血腦屏障的血管內皮細胞并激活信號通路，誘導緊密連接的解體，從而導致血腦屏障破壞或功能障礙。此外，奧沙利鉑還可以誘導細胞內活性氧水平增加和內質網應激，進一步破壞內皮細胞的完整性，增加其通透性[18]。

本研究共篩選出60 例高血氨性腦病，其中33 例（55.00%）來自日本。高血氨性腦病是奧沙利鉑新的罕見不良反應，多表現為精神狀態改變，除血清氨水平升高外，無任何放射學異常或實驗室檢查結果異常。文獻報道顯示，奧沙利鉑相關高血氨性腦病的中位發生時間為11 d，血清氨平均值為167 μmol/L，總體中位年齡為65歲[19]，其機制可能與奧沙利鉑抑制尿素循環及其半衰期較長有關。化療引起高氨血癥的危險因素有脫水、便秘、腎功能不全、感染或營養不良引起的骨骼肌分解代謝等[20]。當患者出現神經或精神方面相關癥狀時，建議及時監測血氨水平，停藥的同時可給予支鏈氨基酸、乳果糖治療。

綜上所述，臨床在使用奧沙利鉑時，不僅要監護發生率較高的急性、慢性周圍神經病變，也要關注患者意識狀態、神經病學癥狀，警惕格林巴利綜合征、LS、PRES、高血氨性腦病等罕見不良反應，以確保患者用藥安全。本研究的局限性為：（1）FAERS 數據庫為自發呈報系統，ADE報告中部分信息不完整，質量不一，導致統計結果可能存在偏倚；（2）缺乏患者合并疾病、相關實驗室檢查等信息，導致分析不夠全面。