基于AHP-CRITIC 混合加權法和Box-Behnken 設計-響應面法優化羌芩顆粒成型工藝及其物理指紋圖譜研究

丁 涵，徐忠坤 ，王振中 ，肖 偉,

1. 南京中醫藥大學，江蘇 南京 210023

2. 江蘇康緣藥業股份有限公司，江蘇 連云港 222001

3. 中藥制藥過程控制與智能制造技術全國重點實驗室，江蘇 連云港 222001

羌芩合劑，又名上感顆粒、上感合劑，處方源于江蘇省中醫院奚肇慶教授在《傷寒論》小柴胡湯合羌藍石膏湯的基礎上加減化裁而成，其處方由黃芩、柴胡、羌活、青蒿等9 味藥組成，全方共奏衛氣同治、清熱透表之功效。該藥作為醫院制劑使用多年，臨床用于多種病毒感染的治療，具有退熱效果顯著，安全性好的特點。但因劑型為合劑，存在服用量大，存儲、攜帶不便等缺點。為擴大臨床使用范圍，提高患者的順從性，擬將其開發成顆粒劑。目前，有關上感顆粒的報道主要集中于其治療急性上呼吸道感染發熱的臨床研究[1-4]及抗病毒、免疫調節作用研究[5-8]，而前期制劑的制備工藝和質量標準研究尚有不足。因此，本實驗基于質量源于設計（quality by design，QbD）理念，通過考察羌芩顆粒制劑原料的物理特性，采用AHP-CRITIC 多指標綜合加權評分結合Box-Behnken 設計-響應面法、單形格子混料設計優選羌芩顆粒最佳工藝。采用粉體學評價方法對羌芩顆粒各項物理質量屬性指標進行綜合表征，建立顆粒物理指紋圖譜，評價不同批次間顆粒的質量一致性，從而提升顆粒質量的穩定性及生產工藝的可控性，為該品種的研發及工藝放大提供依據。

1 儀器與材料

1.1 儀器

BT1001 型智能粉體特性測試儀、Bettersize 2600 型激光粒度分布儀，丹東百特儀器有限公司；GL2-25 型干法制粒機，張家港開創機械制造有限公司；LHS-250HC-II 型恒溫恒濕箱、DHG-9145A 型電熱鼓風干燥箱、HWS26 型電熱恒溫水浴鍋，上海一恒科學儀器有限公司；Mettler Toledo 204 型電子天平，瑞士梅特勒-托利多有限公司；MYP11-2 型磁力攪拌器，上海梅穎浦儀器儀表制造有限公司。

1.2 材料

15 批羌芩顆粒干膏粉（Z230201～Z230305，采用Z1～Z15 表示），由江蘇康緣藥業股份有限公司提供；糊精（批號20220511B）、玉米淀粉（批號20221014），曲阜市天利藥用輔料有限公司；麥芽糊精（批號F2201049），吉林中糧生化能源銷售有限公司；微晶纖維素SH-302（批號B220401），安徽山河藥用輔料有限公司；可溶性淀粉（批號F2207034），湖北展望藥業有限公司；乳糖（批號2206007），江蘇道寧藥業有限公司；甘露醇（批號2111162），西隴化工股份有限公司；甜菊糖苷（批號20221220），曲阜圣仁制藥有限公司；阿司帕坦（批號103420230103），湖南爾康制藥股份有限公司；三氯蔗糖（批號20220301），江西阿爾法高科藥業有限公司。

2 方法與結果

2.1 羌芩顆粒制備

將干膏粉與一定比例的輔料混合均勻，置于干法制粒機進料斗中，調節滾輪壓力、送料頻率、滾輪頻率、制粒頻率后，壓制胚片，粉碎，制粒，整粒，即得。

2.2 中間體物性參數測定

2.2.1 成型率 參照《中國藥典》2020 年版四部0104 顆粒劑項下粒度檢查法（0982 第二法雙篩分法）測定。取能通過一號篩但不能通過五號篩的顆粒及粉末，稱定質量，本實驗以3 次壓制成型所收集顆粒的質量占總顆粒質量的百分比計算成型率。

成型率＝通過一號篩但不通過五號篩的顆粒質量/送料質量

2.2.2 吸濕率（H） 將干燥的扁形稱量瓶放入恒溫恒濕箱（25 ℃、75% RH）飽和12 h。取“2.2.1”項下合格顆粒約2 g，精密稱定后平鋪于上述稱量瓶底部，厚度約為2 mm。稱量瓶（蓋打開）放置于上述恒溫恒濕條件下24 h，取出并蓋好瓶蓋，稱定質量，計算H。

H＝(吸濕后樣品質量-吸濕前樣品質量)/吸濕前樣品質量

2.2.3 溶化性 根據《中國藥典》2020 年版及文獻報道[9]，取“2.2.1”項下合格顆粒5 g，加100 mL熱水攪拌5 min，5 000 r/min 離心10 min，精密吸取上清液20 mL，將其置于已恒定質量的蒸發皿中水浴蒸干，60 ℃下殘渣干燥至恒定質量，計算溶化率。

溶化率＝溶化顆粒質量/顆?？傎|量

2.2.4 休止角（α） 使用BT-1001 智能粉體特性測定儀測定。將“2.2.1”項下合格顆粒加入進料口，樣品通過帶篩下口徑為10 mm 漏斗均勻流下，灑落到α測量平臺并逐漸形成錐體。當樣品落滿平臺形成穩定且對稱的圓錐體，且在平臺周圍都有樣品落下時停止加料。進料完成后，測量圓錐體斜面與平面的夾角，記錄儀器讀數，平行測定3 次取平均值即得α。

2.2.5 含水量（HR） 參照《中國藥典》2020 年版四部0832 水分測定法項（烘干法）測定。根據減失的質量，計算供試品中HR。

HR＝(干燥前樣品質量-干燥后樣品質量)/干燥前樣品質量

2.2.6 粒徑（D10、D50、D60、D90） 使用激光粒度分布儀，取待測樣品約10 g，加入激光粒度分布儀干法進樣口中，以空氣為媒介，分別測定累積粒度分布百分數達到10%、50%、60%、90%時所對應的粒徑D10、D50、D60、D90，并計算均齊度（UN）、粒徑分布寬度（span）和范圍（width），公式如下。

UN＝D60/D10

span＝(D90-D10)/D50

width＝D90-D10

2.2.7 均勻性（HG）和比表面積（SSA） 采用激光粒度分布儀測定。取待測樣品約10 g 置于干法分散系統的儲料漏斗中，以空氣為分散介質，控制遮光率為5%～10%，測定樣品的HG 和SSA。

2.2.8 粒徑＜50 μm 百分比（Pf） 采用激光粒度分布儀測定。取待測樣品約10 g 置于干法進樣料斗中，以空氣為分散介質，壓力為0.25 MPa，折光率為3%～12%，計算Pf。

2.2.9 松裝密度（Da） 采用粉體綜合特性測試儀測定。待測樣品經振動過篩落入密度容器（體積為V）中，當樣品充滿密度容器并溢出時停止加料，用刮板刮去多余的粉體，稱量容器的質量（G1）及容器和樣品的總質量（G2），計算Da。

Da＝(G2-G1)/V

2.2.10 振實密度（Dc） 采用粉體綜合特性測試儀測定。將樣品加入Dc組件中，至樣品的上端達到透明部分的一半高度，蓋好筒蓋，經5 min 上下振動后取出Dc組件。按上述操作稱量容器的質量（M1）及容器和樣品的總質量（M2），計算Dc。

Dc＝(M2-M1)/V

2.2.11 豪斯納比（IH） 由Da和Dc計算而得。

IH＝Dc/Da

2.2.12 卡爾指數（IC） 由Da和Dc計算而得。

IC＝(Dc-Da)/Dc

2.2.13 顆粒間孔隙率（Ie） 由Da和Dc計算而得。

Ie＝(Dc-Da)/DcDa

2.3 羌芩顆粒干法制粒工藝優選

2.3.1 關鍵工藝參數（critical process parameters，CPPs）的確定 在失效模式與效應分析（failure mode and effects analysis，FMEA）識別中藥干法制粒相關風險因素的基礎上，將BN 中的中、高風險點確定為考察的主要工藝因素[10]，選擇送料頻率、滾輪頻率和滾輪壓力作為干法制粒的CPPs。

2.3.2 關鍵質量屬性（critical quality attributes，CQAs）的確定 參照《中國藥典》2020 年版四部通則0104，選擇顆粒劑CQAs 為成型率、溶化性、水分、裝量差異。吸濕性是影響中藥顆粒品質和穩定性的重要指標，吸濕性的大小直接影響顆粒的生產和儲存以及其包裝保存后HR；而流動性的大小關系到后期制劑生產時的裝量差異[11]。因此根據實際生產經驗，確定成型率、溶化率、H、α這4 個指標為羌芩顆粒處方工藝的CQAs。

2.3.3 Box-Behnken 實驗 根據前期單因素考察結果，確定CPPs 的范圍為送料頻率25～45 Hz，滾輪頻率8～16 Hz，滾輪壓力30～50 kg/cm2，以制劑原料特性相關的評價指標成型率（Y1）、溶化率（Y2）、H、α作為CQAs，采用Design Expert 13 軟件進行Box-Behnken 設計，方案與結果見表1。

表1 干法制粒工藝優化Box-Behnken 實驗設計及結果Table 1 Dry granulation process optimization Box-Behnken experimental design table

2.4 綜合評價指標權重的確立

2.4.1 層次分析（analytic hierarchy process，AHP）法：AHP 是一種主觀賦權法，以決策者的經驗判斷各衡量指標之間能夠實現的標準之間的相對重要程度，并計算得出每個指標的權重，比較適用于多層次指標的權重分析[12]。根據顆粒性質，確定各指標的優先順序：成型率＞溶化率＞H＞α，以此構成成對比較的判斷優先矩陣，并獲得各項指標的相對評分，指標成對比較的判斷優先矩陣見表2。根據表2評分結果，AHP 法計算得到成型率、溶化率、H、α4 項指標權重系數分別為0.557 7、0.259 4、0.112 4、0.070 5。一致性因子比例為0.026＜0.10，即指標成對比較的判斷矩陣具有滿意的一致性，權重系數有效[13]。

表2 AHP 法指標成對比較的判斷優先矩陣Table 2 Judgment priority matrix for pairwise comparison of AHP indicators

2.4.2 基于指標相關性的權重確定方法（criteria importance through intercriteria correlation，CRITIC）是一種客觀賦權計算模型，其以評價指標之間的變異性和沖突性為基礎，分別通過標準差和相關系數的形式體現評價指標之間的變異性和沖突性。將表2 中成型率、α、溶化率、H4 項考察指標試驗數據進行線性插值處理[14]，對于越大越好的指標（如成型率、溶化率）采用公式：標準化數據＝(實測值-最小值)/(最大值-最小值)×100；對于越小越好的指標（如α、H）采用公式：標準化數據＝(最大值-實測值)/(最大值-最小值)×100，用SPSS 在線統計軟件處理數據，計算得到成型率、溶化率、H、α的權重系數分別為0.311 5、0.238 7、0.213 9、0.235 9。

2.4.3 AHP-CRITIC 混合加權法 AHP 計算權重系數時主觀性強于CRITIC，而CRITIC 相對于AHP 能更客觀評價各指標的權重系數，將2 種方法相結合能更加合理地計算出綜合權重。通過AHP-CRITIC混合加權法計算得到成型率、溶化率、H、α各指標權重系數（ωAHP-CRITIC，計算公式ωAHP-CRITIC＝ωAHPωCRITIC/∑ωAHPωCRITIC）分別為0.628 7、0.224 1、0.087 0、0.060 2。

2.4.4 綜合評價結果的比較和確定 分別采用經AHP 法、CRITIC 法及AHP-CRITIC 混合加權法分析得到的權重系數對實驗結果進行綜合評分比較，結果見表3。對3 種方法得到的綜合評分結果采用Spearman 方法進行相關性分析，結果顯示，AHP 法與CRITIC法評分相關系數為0.739，AHP法與AHPCRITIC 混合加權法評分相關系數為0.992，CRITIC法與AHP-CRITIC 混合加權法評分相關系數為0.706，三者呈顯著正相關（P＜0.01），說明3 種權重方法得到的評分結果具有一致性。

表3 AHP、CRITIC、AHP-CRITIC 3 種賦權法的綜合評分結果Table 3 Comprehensive scoring results of three empowerment methods: AHP, CRITIC and AHP-CRITIC

同理，CRITIC 法與AHP 法權重系數的相關系數為0.800，二者相關性不顯著（P＝0.20＞0.05），說明二者所反映信息不具有疊加性。相比之下，AHP-CRITIC 混合加權法是從主觀和客觀2 個方面加以考慮，所體現的信息量也就更為全面，所得綜合評分結果更為科學、合理、更接近實際情況，具有可行性，因此，本研究采用AHP-CRITIC 混合加權法計算綜合評分（Y）。

Y＝成型率/最大成型率×ω成型率＋溶化率/最大溶化率×ω溶化率＋最小H/H×ωH＋最小α/α×ωα

2.5 關鍵工藝單元數學模型的建立

運用Design Expert 13 軟件對Y進行2 次多元回歸擬合，得到多元回歸方程：Y＝97.17＋1.22X1-0.67X2＋1.60X3-0.08X1X2-0.34X1X3＋0.45X2X3-0.88X12-0.09X22-0.65X32，回歸模型方差分析結果見表4。根據方差分析結果，模型的R2＝0.965 8接近于1，說明通過二次回歸得到的模型與試驗結果擬合較好；2 次多元模型P值小于0.001，表明模型具有極顯著性；失擬項P值大于0.05，表明試驗誤差不顯著；模型的信噪比大于4，模型可信度較高；該模型具有統計學意義，可用于表示各因素與響應值之間的關系。成型工藝考察的3 個因素中，送料頻率X1、滾輪頻率X2、滾輪壓力X3均為極顯著項；交互項無顯著項；二次項中，X12為極顯著項，X32為顯著項，X22為不顯著項，表明所選因素與響應值并非簡單的線性關系。根據各因素F值大小，各因素對綜合評分的影響為滾輪壓力X3＞送料頻率X1＞滾輪頻率X2。

表4 Box-Behnken 響應面實驗的方差分析結果Table 4 Analysis of variance results of Box-Behnken response surface experiment

通過軟件繪制各因素對羌芩顆粒成型工藝綜合評分影響的3D 響應面圖，如圖1 所示。送料頻率A和滾輪壓力C對羌芩顆粒成型工藝綜合評分影響較大，形成的3D 響應面曲線圖較陡峭。從圖的顏色變化可以初步判定，變化趨勢增加，其顏色也呈加深趨勢，顏色越接近紅色表明綜合評分越高。

圖1 各因素三維響應面圖及等高線圖Fig.1 Three-dimensional response surface diagram and contour diagram of each factor

2.6 設計空間的建立

中藥制劑工藝設計空間的構建是實施QbD 的重要步驟[15]，在設計空間范圍內可根據生產設備條件、原料藥材的質量以及不同的環境對工藝參數進行靈活調節，提升過程質量穩定性，為口服固體制劑的生產優化提供保障。

由于工業生產中最佳提取條件具有一定的局限性，故根據Box-Behnken 實驗所得結果，設定綜合評分≥97 分為優化目標，在送料頻率、滾輪頻率、滾輪壓力參數空間內搜索滿足目標的空間子集，構成設計空間?？紤]到設計空間的邊界存在不確定性，因此加入95%的置信區間以縮減其區域范圍，結果應用Overlay Plot 圖展示，結果如圖2 所示，暗黃色區域為置信區間決定的設計空間邊界，亮黃色區域為優化后的顆粒設計空間。

圖2 羌芩顆粒干法制粒工藝參數設計空間Fig.2 Design space of Qianqian granule dry granulation process parameters

在干法制粒過程中，為方便控制顆粒CQAs，可在工藝參數設計空間內獲取基于制劑質量屬性達標概率的控制空間?？紤]到實際生產情況，非矩形設計空間不便于操作，故選定如圖紅色矩形窗口截出區域為控制空間，在保證目標要求符合的情況下確定羌芩顆粒干法制粒工藝參數的控制空間分別為送料頻率37～45 Hz，滾輪頻率8.0～11.8 Hz，滾輪壓力40～50 kg/cm2。

2.7 蒙特卡洛法驗證

采用Minitab Workspace 軟件中的Monte Carlo 模擬進行設計空間驗證，定義輸入參數范圍分別為37 Hz＜送料頻率＜45 Hz，8.0 Hz＜滾輪頻率＜11.8 Hz，40 kg/cm2＜滾輪壓力＜50 kg/cm2，傳輸方程為BBD 所擬合的各因子（實際水平）方程，設置重復隨機抽樣50 000 次來模擬給定數學模型的數據，最終模擬的結果以過程能力指數（process capability index，CPK）來評估，根據國際標準，CPK＞1.33 時表明過程狀態良好，缺點較少。該設計空間在羌芩顆粒干法制粒工藝參數的驗證中，經過參數優化和敏感性分析，得到綜合評分的CPK 為1.92，大于1.33，表明設計空間內的工藝參數經模擬驗證制程能力較好。

2.8 制劑處方研究

2.8.1 矯味劑篩選 因本品口感欠佳，為了改善口感，提高患者服藥的順應性，故在成型過程后期加入適量矯味劑。在糖尿病患者可服用的甜味劑限定范圍內，低倍量甜味劑無法有效改善顆粒劑的苦味、酸味和殘留，甜菊糖苷、三氯蔗糖、阿司帕坦等高倍甜味劑甜度高，少量即可起到顯著的矯味作用。按照表5 配方比例制備混合物，取混合物10 g，加熱水200 mL 使溶解，由10 名感官評定人員組成的評定小組，從口感、異味、口腔余味（評分權重系數分別為0.4、0.3、0.3）3 方面對服用感受進行評價，評價標準見表6。結果表明，加入0.8%三氯蔗糖制得的顆粒被接受程度最高，因此，確定矯味劑為三氯蔗糖，用量為顆粒的0.8%。

表5 矯味劑的配方比例及評分結果Table 5 Formula ratio and scoring results of corrigent

表6 矯味效果評價標準Table 6 Evaluation criteria for taste correction effect

評分＝0.4×(口感等級評分×人數)＋0.3×(異味等級評分×人數)＋0.3×(口腔余味等級評分×人數)

2.8.2 輔料種類考察 本方中含有苷類藥效成分，制備成干膏粉在空氣中極易吸潮，導致在制粒過程中藥粉容易黏附在制粒機轉輪上。為了解決上述問題，需加入適宜輔料增加顆粒劑順應性。本實驗考察了甘露醇、糊精、麥芽糊精等7 種輔料，每種輔料與干膏粉按3∶7 比例混合，每份100 g，進行干法制粒，測定顆粒成型率、溶化率、H及制粒過程質量評分[16]，結果見表7?？紤]到單一輔料對顆粒的制粒情況及顆粒特性的改善程度及范圍有限，為進一步優化處方，兼顧成本，在單一輔料的基礎上進一步考察成型率、溶化性、抗吸濕性及制粒情況相對較好的甘露醇、麥芽糊精和糊精做為混合輔料用于羌芩顆粒的制備，最終優選出適合制劑的輔料及用量。

表7 不同輔料制得顆粒的性質Table 7 Properties of particles prepared by different auxiliary materials

2.8.3 單形格子設計 采用單形格子設計，以干膏粉與甘露醇（X1）、糊精（X2）和麥芽糊精（X3）的比例為考察因素，以顆粒成型率（Y1）、溶化率（Y2）、H、α為指標，使用Design Expert 13 軟件，設定上下限：0≤X1≤100%；0≤X2≤100%；0≤X3≤100%；X1＋X2＋X3＝100%，生成混料設計表，按比例稱取干膏粉及輔料，每份100 g，在制粒控制空間范圍內選取工藝參數（送料頻率40 Hz，滾輪頻率9 Hz，滾輪壓力46 kg/cm2）進行干法制粒，測定顆粒各項指標，經AHP-CRITTIC 混合加權確定成型率、溶化率、H、α的權重系數為0.508 2、0.220 1、0.212 8、0.058 9，計算其綜合評分Y，結果見表8。

表8 單形格子設計的因素與水平和試驗安排及結果Table 8 Factors and levels of simplex-lattice design, test arrangement and results

Y＝成型率/最大成型率×0.508 2＋溶化率/最大溶化率×0.220 1＋最小H/H×0.212 8＋最小α/α×0.058 9

對數據進行Quadratic 模型擬合，得到二次多項式回歸方程Y＝96.45X1＋87.97X2＋96.72X3＋11.43X1X2-7.71X1X3＋3.94X2X3。根據表9 方差分析結果，模型P值小于0.001，表明模型具有極顯著性；失擬值大于0.05，表明試驗誤差不顯著；模型的擬合決定系數R2與調整后的Radj2的差值小于0.2，表明模型實測值與預測值的擬合度較高；信噪比大于4，模型可信度較高；該模型具有統計學意義，可用于表示各因素與響應值之間的關系。交互項X1X2為極顯著項，說明甘露醇與糊精之間有極強的交互作用。單形格子設計的3D 響應面及等高線圖見圖3。對所建立的二次回歸方程進行求解，得到最優工藝為X1為0.858，X2為0.142，X3為0，綜合評分為96.64。結合生產成本及實際工作狀況，最終確定最佳工藝為甘露醇86%，糊精14%，麥芽糊精0。

圖3 單形格子設計的3D 響應面及等高線圖Fig.3 3D response surface and contour plot of simplexlattice design

表9 單形格子設計方差分析Table 9 Analysis of variance for simplex-lattice design

2.8.4 制劑工藝設計驗證 為驗證模型的可靠性，稱取干膏粉，以7∶3 的藥輔比加入86%的甘露醇和14%的糊精，得到混合粉，每份200 g，制備3 批羌芩顆粒，進行驗證試驗，試驗結果見表10。綜合評分Y的平均值為95.70，RSD 值為0.78%，與預測值誤差較小，表明模型預測性良好，穩定可靠，可用于工藝優化。

表10 單形格子設計驗證試驗結果Table 10 Verification test results of simplex-lattice design

2.9 羌芩顆粒物理指紋圖譜

2.9.1 物理指標的確定及標準化轉換 物理指紋圖譜法不僅能綜合表征粉末與顆粒的物理屬性，還能直觀顯示出批次間各物理指標的相似程度及差異程度，常用于粉末與顆粒樣品的質量一致性評價[17]。根據顆粒物理性質及參考文獻報道，將其粉體學質量屬性分為5 個方面，即堆積性、流動性、穩定性、可壓性和均一性[18]，作為顆粒物理指紋譜的一級指標。由Da、Dc，α、IH，H、HR，Ie、IC、SSA，Pf、span、width、HG 共13 個物理質量指標構成顆粒物理指紋圖譜的二級指標。SeDeM 專家系統參數主要用于評價顆粒可壓性，由于所測物性參數的數值和單位不同，為直觀展示，參照文獻將各參數歸一化至同一區間0～10，標準化轉換方法及各物理質量指標的可能數值范圍參考《中國藥典》2020 年版及相關文獻數據[19-20]，各參數轉換公式如表11 所示。

表11 物性參數單位、數值范圍及標準化變換方法Table 11 Physical property parameter units, numerical ranges and standardized transformation methods

2.9.2 物理指紋圖譜的構建及相似度分析 取干膏粉Z1～Z15 每批各140 g，以藥輔比7∶3 的比例加入86%甘露醇和14%糊精，制備15 批羌芩顆粒（S1～S15），其物性指標測定結果見表12，繪制雷達圖作為顆粒物理指紋圖譜，以15 批羌芩顆粒的平均圖譜作為對照物理指紋圖譜（R），見圖4。

圖4 15 批羌芩顆粒物理指紋圖譜及其對照物理指紋圖譜 (R)Fig.4 Physical fingerprint spectrum of 15 batches of Qiangqin Granules and its reference physical fingerprint (R)

表12 15 批羌芩顆粒 (S1～S15) 13 個物性指標測定數據Table 12 13 physical index determination data of 15 batches of Qiangqin Granules (S1 - S15)

采用SPSS 26.0 軟件，使用夾角余弦法比較15批樣品（S1～S15）的物理指紋圖譜與R 的相似度，相似度越大，越接近1，表明顆粒的物理性質越相似，顆粒質量越穩定。結果發現制備的15 批羌芩顆粒（S1～S15）間物理指紋圖譜相似度均＞0.969，與R 的相似度均＞0.992，表明羌芩顆粒各批次間的相似度較高，說明這15 批羌芩顆粒的物理質量具有較高的一致性。

2.9.3 樣品系統聚類分析 以15 批羌芩顆粒（S1～S15）的物理參數值為變量，導入SPSS 26.0 軟件中，使用組間連接法，以平方歐氏距離為測度進行系統聚類分析[21]，繪出樹狀圖，見圖5。當分類距離為15時，15 批羌芩顆粒可分為3 類，其中批次S1 為一類，S2、S3、S7～S9、S11、S15 歸為一類，批次S4～S6、S10、S12～S14 歸為一類。當分類距離為20 時，15 批羌芩顆粒分為2 類，S1 為一類，剩余14 個批次聚為一類。聚類分析結果與相似度評價結果基本一致，不同批次的羌芩顆粒質量基本穩定，但其粉體學性質存在一定的差異，有待后續進一步研究。

圖5 聚類分析樹狀圖Fig.5 Dendrogram of cluster analysis

3 討論

干法制粒技術是繼沸騰制粒后發展起來的一種制粒方法，省去傳統濕法制粒工藝中的制軟材和再干燥步驟，具有生產成本低、工藝簡單、效率高、輔料使用量少等優點，同時對有效成分影響小，適宜對濕、熱敏感的藥物顆粒制備，有效保證了中藥的質量，已被廣泛用于中藥配方顆粒和新藥研究。在干法制粒過程中，制劑原料的物理性質和制粒工藝參數的設定，是影響干法制粒顆粒質量的主要因素[22]。制劑原料的物理性質直接決定了其能否用于制粒，比如HR 過高的物料在制粒時易黏結成塊或黏附于滾輪上造成制粒失敗，而制粒工藝參數則決定了制粒過程是否順利、制成顆粒的質量是否符合要求[23]。顆粒成型率偏低是限制干法制粒在中藥制劑生產中應用的主要原因。在從實驗室小規模研究成果到大規模生產的轉化過程中，會受到生產條件、儀器設備、批次等多方面因素的影響，本實驗中小試工藝的一次成型率在60%左右，為與大生產實際情況一致，需將過篩后的細粉收集起來重新投入進料斗中進行多次制粒，提高顆粒得率，使得最終成型率達到90%左右。

確定輔料比例是研究顆粒成型工藝的重要問題。目前多數研究采用均勻設計或正交設計進行，存在試驗次數多、預測性差、精密度不夠等缺點。混料設計法是配方篩選中應用比較廣泛的方法之一，以盡量少的試驗點，簡便地獲得試驗的各種成分的百分比與試驗指標的數量關系，以求得最佳混料條件。單形格子設計是混料設計中最先出現也是最基本的設計方案，將試驗點取在相應階數的標準單純性格子點上，甘露醇、糊精、麥芽糊精3 種輔料之間的比例與顆粒各項指標的綜合評分可以在單純形設計空間內有效地建模。驗證試驗結果顯示單形格子設計試驗有效，模型設計合理，可以很好地對處方進行優化。

AHP 法是一種主觀賦權法，受主觀影響較大，缺乏與實際樣本數據信息的結合；CRITIC 法是根據各指標間相關性強弱賦權的客觀賦權法，其權重系數的計算過程未能考量不同指標間的輕重關系。AHP-CRITIC 混合加權法將兩類賦權方法特點相結合，加入主觀判斷，又避免了客觀賦權單一數據的片面性，更具有科學性、客觀性與可行性。

本實驗以顆粒成型率、溶化率、H和α為考察指標，采用AHP-CRITIC 混合加權評價方法計算各指標權重系數，將多指標綜合成單一的度量指標，并結合Box-Behnken 設計-響應面試驗，建立干法制粒CPPs 與CQAs 的綜合評價指標之間的關聯模型，模型擬合度良好，在此基礎上進一步構建設計空間，并完成輔料的混料篩選。有效解決了多指標綜合加權評價中的權重賦予問題，為中藥復方制劑處方工藝的篩選研究提供參考。所優選出的工藝穩定可行，通過物理指紋圖譜相似度分析和聚類分析對顆粒的物理質量屬性進行評價，為羌芩顆粒的工藝研究及質量控制評價提供參考。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突