原發(fā)性胰腺淋巴瘤臨床特征分析

孫穎昊 李佳寧 何昆 朱亮 馮云路 王強(qiáng) 蔣青偉 張炎 徐強(qiáng) 王征周婧雅 吳東

1中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100730;2北京協(xié)和醫(yī)院放射科，北京100730；3北京協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科，北京 100730；4北京協(xié)和醫(yī)院基本外科，北京 100730；5北京協(xié)和醫(yī)院病理科，北京100730；6北京協(xié)和醫(yī)院病案科，北京 100730

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）包括一組不同的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，可見于不同年齡段的患者。NHL可累及結(jié)外器官，其中累及胰腺非常少見。原發(fā)性胰腺淋巴瘤（primary pancreatic lymphoma，PPL）屬于NHL，約占惡性淋巴瘤的0.1%，結(jié)外淋巴瘤的0.6%[1-2]，以及全部胰腺腫瘤的0.5%[3]。因PPL無特異性的臨床表現(xiàn)，容易與胰腺癌混淆，但兩者的治療方法迥異，預(yù)后也有很大差別，因此鑒別診斷尤為重要。本研究回顧22例PPL患者的臨床資料，并結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行分析討論，旨在提高臨床醫(yī)師對PPL的認(rèn)識(shí)，減少漏診和誤診。

資料與方法

一、臨床資料

回顧性收集2002年1月至2023年5月間北京協(xié)和醫(yī)院確診住院的54例胰腺淋巴瘤患者的臨床資料。PPL診斷符合世界衛(wèi)生組織提供的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：（1）大部分病灶必須局限于胰腺；（2）可能累及鄰近淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處擴(kuò)散，但主要臨床表現(xiàn)必須累及胰腺。排除32例其他類型淋巴瘤累及胰腺，最終納入22例PPL。

二、觀察指標(biāo)

記錄患者的臨床資料，包括（1）一般情況：性別、年齡、就診時(shí)間；（2）臨床表現(xiàn)：腹痛、腹脹、黃疸、腹部包塊、十二指腸梗阻、發(fā)熱、體重下降等；（3）實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：血常規(guī)、肝腎功能、淀粉酶、脂肪酶、乳酸脫氫酶、CEA、CA19-9；（4）CT影像學(xué)結(jié)果：病變位置，腫瘤長徑，是否存在主胰管擴(kuò)張、膽管擴(kuò)張、胰腺萎縮、胰周滲出，病灶平掃密度及強(qiáng)化特征；（5）PETCT影像學(xué)結(jié)果：最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（standard uptake value, SUVmax）；（6）操作及手術(shù)情況：是否行胃腸鏡、EUS、EUS-FNA、ERCP、經(jīng)皮穿刺活檢、手術(shù)等；（7）病理學(xué)結(jié)果：胰腺、淋巴結(jié)等病理學(xué)結(jié)果；（8）治療方案、隨訪及預(yù)后情況。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（Q1，Q3）表示。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示。

結(jié) 果

一、臨床特征

22例患者中，男性12例，女性10例，年齡（56.4±13.3）歲，發(fā)病至診斷時(shí)間1.0（1.0，3.0）個(gè)月。臨床主要表現(xiàn)為腹痛（15/22，68.2%）、體重下降（14/22，63.6%）、黃疸（10/22，45.5%）、腹脹（8/22，36.4%）、發(fā)熱（6/22，27.3%）。2例表現(xiàn)為十二指腸梗阻，1例表現(xiàn)為腹部包塊。6例出現(xiàn)貧血，3例出現(xiàn)血小板減少。15例(15/20，75.0%)血清乳酸脫氫酶升高，為297.5（244.0，508.3）U/L，11例（11/15，73.3%）脂肪酶升高，為228.0（120.2，432.0）U/L，5例（5/15，33.3%）淀粉酶升高，為75.0（48.4，287.0）U/L。僅2例（2/9，22.2%）CEA升高，2例（2/9，22.2%）CA19-9升高。

二、影像學(xué)特征

8例腫瘤位于胰頭，5例位于胰尾。8例為多灶病變，1例為彌漫病變。腫瘤長徑5.0（3.8，6.9）cm。4例（4/20，20.0%）主胰管擴(kuò)張，8例（8/20，40.0%）膽管擴(kuò)張，7例（7/20，35.0%）可見胰周滲出。10例治療前曾行增強(qiáng)CT檢查，4例病灶平掃為低密度，6例平掃為等密度；1例病灶動(dòng)脈期、門靜脈期、延遲期強(qiáng)化，3例病灶延遲期強(qiáng)化，其余6例均為低強(qiáng)化表現(xiàn)（圖1）。PET-CT下胰腺病灶SUVmax為17.9（6.3，26.8）。

圖1 增強(qiáng)CT顯示胰頭區(qū)可見團(tuán)片狀低強(qiáng)化灶，大小3.1 cm×2.4 cm，邊界欠清，肝內(nèi)外膽管稍擴(kuò)張，膽總管壁略厚伴強(qiáng)化，胰管未見明顯擴(kuò)張，腫物與門靜脈側(cè)壁關(guān)系密切

三、診斷

22例患者中，9例患者被誤診為胰腺癌，2例被誤診為胰腺囊腺瘤，2例被誤診為急性胰腺炎。15例患者獲得胰腺病理學(xué)確診，其中8例通過外科手術(shù)，4例通過CT或超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺活檢術(shù)，3例EUS下見中等回聲團(tuán)塊，內(nèi)部回聲欠均，有多支血管穿行（圖2），并行EUS-FNA。其余7例患者通過胃鏡、結(jié)腸鏡下黏膜活檢或淋巴結(jié)穿刺活檢等轉(zhuǎn)移灶獲取病理學(xué)明確診斷。

圖2 超聲內(nèi)鏡示胰頭區(qū)結(jié)構(gòu)紊亂，見一中等回聲團(tuán)塊，大小4.3 cm×3.6 cm，包膜完整、邊界清，內(nèi)部回聲欠均，有多支血管穿行

四、病理學(xué)特征

主要病理類型為胰腺彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（14/22，63.6%）。鏡下表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞彌散分布于胰腺組織中，呈浸潤性生長，瘤細(xì)胞為大B淋巴細(xì)胞，大小為小淋巴細(xì)胞的2～3倍，核仁明顯（圖3）。免疫組織化學(xué)結(jié)果：Bcl-2（+），Bcl-6（-），CD3（散在+），CD5（-），CD10（-），CD20（+），CD21（-），CD23（-），cyclin D1（-），SOX11（-），CD19（弱+），LEF-1（-），Kappa（+）,Lambda（+）,CD30（Ki-1）（-）,C-MYC（-）,Ki-67（index 80%），Mum-1（80%+），p53（散在+）。其他病理類型包括B細(xì)胞淋巴瘤（4/22，18.2%）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）陽性間變大細(xì)胞淋巴瘤（2/22，9.1%）、濾泡淋巴瘤（1/22，4.5%）、套細(xì)胞淋巴瘤（1/22，4.5%）等。

圖3 胰腺彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（非生發(fā)中心型）顯微結(jié)構(gòu)（蘇木精-伊紅染色，×100）

五、治療及預(yù)后

獲取明確病理診斷后19例患者接受化療，2例因病情危重出現(xiàn)多臟器功能衰竭、消化道出血無進(jìn)一步治療機(jī)會(huì)，1例手術(shù)后失訪。中位隨訪時(shí)間5.0（1.5，35.5）個(gè)月。6例（28.6%）患者死亡。

討 論

本研究總結(jié)了過去20余年間筆者所在醫(yī)院診治的PPL患者臨床資料，是國內(nèi)最大的單中心PPL研究。本研究發(fā)現(xiàn)，PPL患者無臨床特異性表現(xiàn)，超過半數(shù)患者出現(xiàn)乳酸脫氫酶和脂肪酶升高，絕大多數(shù)患者腫瘤標(biāo)志物如CEA、CA19-9正常。增強(qiáng)CT多表現(xiàn)為低強(qiáng)化病灶，部分患者可見胰周滲出，PET-CT SUV明顯升高。由于易被誤診為胰腺癌，部分患者經(jīng)歷了不必要的開腹手術(shù)獲取病理診斷。病理類型以彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤最為常見。

PPL是非常罕見的疾病，目前多采用世界衛(wèi)生組織提供的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但有時(shí)很難確定PPL的具體起源，難以區(qū)分PPL和其他部位的淋巴瘤侵及胰腺。雖然PPL可發(fā)生于各個(gè)年齡段，但通常認(rèn)為PPL好發(fā)年齡為50～60歲[5]。本組中位診斷年齡和文獻(xiàn)報(bào)道一致。PPL病因未明，多項(xiàng)研究表明其危險(xiǎn)因素包括人類免疫缺陷病毒或器官移植導(dǎo)致的免疫抑制狀態(tài)[6]。

PPL臨床癥狀不典型，可表現(xiàn)為上腹痛、黃疸、B癥狀、胰腺炎、小腸梗阻等[7]，無法與其他胰腺占位性疾病區(qū)分。但實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果可能為診斷提供線索，包括乳酸脫氫酶升高、CEA及CA19-9正常。胰腺癌通常乳酸脫氫酶正常，CEA及CA19-9升高，如果同時(shí)出現(xiàn)這3個(gè)反常指標(biāo)，則需要考慮PPL的可能，這也與國外研究一致[8]。本研究還發(fā)現(xiàn)，部分PPL患者可能以急性胰腺炎起病，出現(xiàn)脂肪酶和淀粉酶的輕度升高，影像學(xué)可見胰周滲出。既往研究表明，腫瘤是急性胰腺炎的少見病因，Xiong等[9]總結(jié)了筆者所在醫(yī)院103例腫瘤相關(guān)急性胰腺炎的臨床特征，發(fā)現(xiàn)其中5例為NHL。

PPL在增強(qiáng)CT上通常表現(xiàn)為胰腺腫塊，與胰腺癌類似，但也有一些獨(dú)特之處。多項(xiàng)研究表明PPL腫塊長徑較大，如Tuchek等[10]發(fā)現(xiàn)7例PPL患者胰腺病灶的中位長徑為8.1 cm，Boninsegna等[11]發(fā)現(xiàn)14例PPL患者的長徑為（8.1±4.3）cm。雖然大部分病變位于胰頭，但主胰管擴(kuò)張?jiān)赑PL中較為罕見，而胰腺癌常因近端胰管侵犯導(dǎo)致遠(yuǎn)端胰管擴(kuò)張。胰周可能出現(xiàn)脂肪密度增高和血管包繞。研究還發(fā)現(xiàn)，PPL可能出現(xiàn)腎靜脈水平以下的淋巴結(jié)腫大、腹膜后或上腹部器官受累[12]。

與胰腺癌不同的是，PPL的治療方案首選化療，因此基于EUS-FNA獲取明確的病理診斷至關(guān)重要。Volmar等[13]總結(jié)了1 050例行胰腺EUS-FNA患者中，14例診斷為PPL，病變多位于胰頭，呈實(shí)性腫塊，與胰腺癌類似。Ramesh等[14]報(bào)道了12例PPL患者的EUS-FNA資料，發(fā)現(xiàn)75%的腫塊表現(xiàn)為異質(zhì)性，58%可見胰腺周圍淋巴結(jié)病變，均無慢性胰腺炎或胰管擴(kuò)張。此外Ravi等[15]推薦EUS-FNA聯(lián)合快速現(xiàn)場評估（rapid onsite evaluation, ROSE）、細(xì)胞塊和流式細(xì)胞術(shù)有助于診斷PPL。其中ROSE可發(fā)現(xiàn)92%的非典型淋巴細(xì)胞，流式細(xì)胞術(shù)可幫助確診75%的病例。

PPL病理類型多樣，最常見的是彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma），文獻(xiàn)報(bào)道可占全部PPL的77%。其次是濾泡淋巴瘤（follicular lymphoma），比例約為14%[8]。也有其他的少見類型，如T細(xì)胞淋巴瘤、高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤等。本組發(fā)現(xiàn)2例為ALK陽性間變大細(xì)胞淋巴瘤。

PPL預(yù)后明顯優(yōu)于胰腺癌，有研究表明，單獨(dú)化療可以達(dá)到約85%的完全緩解或部分緩解，預(yù)后與其他結(jié)內(nèi)NHL類似，中位生存期約6.1年，10年疾病特異性生存率（disease specific survival,DSS）約69%[8]。其中濾泡淋巴瘤亞型PPL的5年DSS高達(dá)100%。早期有文獻(xiàn)報(bào)道，對于Ⅰ期和Ⅱ期的PPL，手術(shù)切除胰腺病灶后患者的無病生存期可達(dá)24～128個(gè)月，疾病治愈率高達(dá)94%[16]。但這些病例來自于1983至1997年間，在美羅華治療年代之前，且病例數(shù)較少。目前NHL治療方案首選化療，因此通過臨床特征早期識(shí)別出PPL，采用微創(chuàng)方法獲取組織學(xué)病理診斷能夠幫助患者避免不必要的手術(shù)和創(chuàng)傷。

本研究存在一定局限。首先，PPL較為罕見，臨床病例數(shù)較少。其次，患者入院時(shí)間跨度較大，長達(dá)20余年，淋巴瘤治療方案幾經(jīng)變遷，且部分患者已失訪，無法獲取患者治療方案及預(yù)后信息。最后，本研究僅描述了PPL隊(duì)列的臨床特征，后續(xù)可將PPL與胰腺癌、腫塊型胰腺炎等患者進(jìn)行對比分析，建立診斷模型等，進(jìn)一步幫助臨床決策。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明孫穎昊：醞釀和設(shè)計(jì)研究，實(shí)施研究，分析數(shù)據(jù)，文章撰寫；李佳寧：醞釀和設(shè)計(jì)研究，采集數(shù)據(jù)，分析數(shù)據(jù)；何昆：采集數(shù)據(jù)，分析數(shù)據(jù)；朱亮：醞釀和設(shè)計(jì)研究，采集影像學(xué)數(shù)據(jù)，分析解釋數(shù)據(jù)，對文章的知識(shí)性內(nèi)容作批判性審閱；馮云路：醞釀和設(shè)計(jì)研究，采集超聲內(nèi)鏡數(shù)據(jù)；王強(qiáng)：醞釀和設(shè)計(jì)研究，采集數(shù)據(jù)；蔣青偉：醞釀和設(shè)計(jì)研究，采集數(shù)據(jù)；張炎：對文章的知識(shí)性內(nèi)容作批判性審閱；徐強(qiáng)：對文章的知識(shí)性內(nèi)容作批判性審閱；王征：采集病理學(xué)數(shù)據(jù)；周婧雅：采集數(shù)據(jù)；吳東：醞釀和設(shè)計(jì)研究，修改文章，對文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評性審閱