平頂山地區某醫院195例肺結核患者利福平耐藥發生與危險因素分析

張文澤 荊小麗 呂紅星

結核病為結核分枝桿菌感染引起的慢性傳染病,可導致多臟器感染,臨床以肺結核多見[1, 2]。肺結核耐藥現象一直是我國結核病防控難題,嚴重威脅人們健康[3, 4]。目前,耐藥結核病治愈難度較大,較多患者成為長期傳染源,嚴重影響公共衛生[5]。耐藥結核病高危人群篩查是早期發現耐藥肺結核患者的重要手段[6, 7],利福平是常用治療藥物,但因其耐藥性增加,嚴重影響防治效果。故了解肺結核患者利福平耐藥發生情況和危險因素,及時干預,對結核病的防治意義重大[8]。平頂山經濟發展雖快,但人們對肺結核了解甚少[9]。因此,本研究探索平頂山地區肺結核患者利福平耐藥發生情況及其危險因素,可為制定符合平頂山市的結核病防控策略提供科學依據。

資料與方法

一、研究對象

回顧性選取我院2019年8月至2023年4月期間收治的650例(總收治650例,開展培養650例,培養陽性650例,獲取有效菌株650例,獲取藥敏結果650例)陽性肺結核患者作為研究對象,分析患者利福平耐藥情況,并根據耐藥情況分為對照組(利福平敏感,455例)、觀察組(利福平耐藥,195例),具體臨床資料(見表1)。納入標準:所有患者符合《肺結核診斷標準(WS 288—2017)》中肺結核的診斷標準者[10];經影像學檢查和病原菌檢測確認為肺結核陽性者;觀察組患者符合《耐藥結核病化學治療指南(2015)》[11]中關于利福平耐藥的相關診斷標準;臨床資料完整者等;排除標準:單純性結核性胸膜炎者;伴有肺部惡性腫瘤者;合并感染性肺炎者;有肺外傷者等。本研究試驗設計經我院醫學研究倫理委員會審核并批準(20190725-2)。

表1 肺結核患者利福平耐藥的單因素分析[n(%)]

二、研究方法

利福平耐藥的定義 利福平耐藥結核病指結核分枝桿菌對利福平耐藥,無論對其他抗結核藥物是否耐藥。

利福平耐藥的檢測 收集肺結核患者痰標本,接種于改良羅氏固體培養基和/或 BACTEC 960系統7H9液體培養基中進行分離培養,培養出的細菌經抗酸染色鏡檢,確定是抗酸菌的臨床標本,轉種至中性改良羅氏培養基,增菌傳代后進行分枝桿菌菌種鑒定。采用藥敏試驗篩查出利福平耐藥患者,嚴格按照《結核病實驗室檢驗規程》[12]中相關要求操作進行分枝桿菌培養及菌種鑒定,遵守藥敏試驗室內質量控制要求進行結核分枝桿菌比例法藥敏試驗。實驗藥物:利福平,于37℃培養4周,在對照培養基生長良好的前提下,若含藥培養基上無菌落生長,耐藥結果判定為敏感;若含藥培養基生長菌落>20個,則判定為耐藥;若含藥培養基生長菌落≤20個,則記錄菌落數量后重復實驗。

三、觀察指標

1. 肺結核患者利福平耐藥發生情況 分析650例肺結核患者的利福平耐藥率;檢測方法同研究方法二。

2. 肺結核患者利福平耐藥的單因素分析 根據我院電子病歷系統收集患者的臨床資料,分析兩組患者性別、年齡、經濟狀況(<8000元為“差”,8000-14999元為“中等”,≥15000元為“良好”)、文化程度、職業、醫療保險類型、合并癥、治療史、抗結核治療次數、服務督導方式、按劑量服藥、中斷治療[13]、接受過肺結核宣傳教育、知曉肺結核的傳播途徑、知曉肺結核的治療療程等情況。

3. 肺結核患者利福平耐藥的危險因素分析 將單因素分析具有統計學意義的指標作為自變量,肺結核患者利福平耐藥作為因變量,通過多因素Logistic回歸分析法分析肺結核患者利福平耐藥的危險因素。

四、統計學方法

數據采用SPSS 21.0軟件進行處理。以n(%)表示計數資料,并采用χ2檢驗進行比較。將單因素分析具有統計學意義的指標作為自變量,肺結核患者利福平耐藥情況作為因變量,肺結核患者利福平耐藥的危險因素采用多因素Logistic回歸分析法分析。P<0.05表示差異有統計學意義。

結 果

一、肺結核患者利福平耐藥發生情況

650例肺結核患者痰標本中分離出650株結核分枝桿菌,其中有195例利福平耐藥患者,利福平耐藥率為30.00%,95%CI(0.265～0.335)。

二、肺結核患者利福平耐藥的單因素分析

觀察組患者有合并癥、抗結核治療次數≥2次、復治患者、自服藥物、未按劑量服藥、中斷治療、未接受過肺結核宣傳教育、未知曉肺結核的傳播途徑、未知曉肺結核的治療療程的占比高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05);而兩組性別、年齡、經濟狀況、文化程度、職業、醫療保險類型等比較差異無統計學意義(P>0.05)(見表1)。

三、肺結核患者利福平耐藥的危險因素分析

將(表1)中差異具有統計學意義的資料作為自變量進行多因素分析(采用向前極大似然法篩選自變量進行多因素分析,變量納入標準為0.05,剔除標準為0.10),肺結核患者利福平耐藥為1,肺結核患者利福平不耐藥為0,變量賦值(見表2)。結果顯示,有合并癥、抗結核治療次數≥2次、自服藥物、未按劑量服藥、中斷治療、未知曉肺結核的傳播途徑為肺結核患者利福平耐藥的危險因素(見表3)。

表2 肺結核患者利福平耐藥影響因素分析的自變量賦值情況

表3 肺結核患者利福平耐藥的危險因素分析

討 論

結核病的耐藥問題一直是當前結核病防控工作面臨的難題,一個地區的結核病耐藥率的高低間接反映了該地區的結核病防控效果[14]。結核病作為嚴重影響我市公共衛生的疾病,若不能有效遏制結核病的發生和流行,將對我市結核病防治規劃的有效實施構成嚴重威脅[15]。利福平是半合成廣譜殺菌藥,其與DNA依賴性RNA多聚酶的β亞單位牢固結合,防止該酶與DNA模板結合,抑制細菌RNA的合成,阻斷了細菌的轉錄過程,達到殺菌的效果,可與其他抗結核藥物聯合使用,用于結核病的初治與復治[16-18]。但目前平頂山市的肺結核患者利福平耐藥一直比較嚴峻,對其環境及經濟的發展造成了嚴重的影響,了解平頂山市肺結核患者利福平耐藥的發生情況及危險因素,對平頂山市結核病的防控尤為關鍵。

本研究多因素Logistic分析結果顯示,有合并癥、抗結核治療次數≥2次、自服藥物、未按劑量服藥、中斷治療、未知曉肺結核的傳播途徑為肺結核患者利福平耐藥的危險因素。分析原因可能為:伴有合并癥的肺結核患者治療周期長、耐受性差以及藥物不良反應較多,進而可能引起耐藥的發生[19, 20]。且現有研究發現,糖尿病等合并癥與肺結核患者復發和耐藥存在一定的關聯[21, 22],說明合并癥是肺結核患者利福平耐藥的獨立危險因素。抗結核治療次數≥2次的患者用藥次數過多,使身體產生抗體,增加了耐藥發生機率[23]。平頂山地區有些人缺乏肺結核防治意識,且部分肺結核患者治療依從性差,自服藥物、不按劑量服藥甚至中斷治療均是患者不能夠規律的服用藥物,而不規律的接受治療會使得結核病病情一直不能好轉,延誤病情,導致復發和耐藥率隨之升高[24]。以往國外的研究也顯示,不規律的治療是導致結核病患者發生耐藥的重要影響因素之一[25]。而未知曉肺結核的傳播途徑會使得患者不注意所在的空間,使患者缺乏自我保護的意識,進而促進肺結核疾病的進展,最終導致耐藥的發生[26]。因此臨床治療和管理中可制定相關預防措施,如下:首先,針對有合并癥的患者要進行及時的對癥干預,降低合并癥的發生率;對于抗結核治療次數≥2次的患者要特別制定用藥計劃,并實時檢測身體狀況;對于自服藥物、未按照劑量服藥、中斷治療、未知曉肺結核傳播途徑的患者,應加強肺結核患者服藥管理以及結核病防治相關知識宣傳,提高利福平敏感的肺結核患者治療成功率,避免患者發生耐藥,防控耐藥肺結核流行傳播。

綜上所述,有合并癥、抗結核治療次數≥2次、自服藥物、未按劑量服藥、中斷治療、未知曉肺結核的傳播途徑為肺結核患者利福平耐藥的危險因素。

因此,下一步應不斷加強平頂山地區肺結核患者篩查和防治質量,做到早發現、早治療,尤其是對伴有合并癥、抗結核治療次數≥2次、服藥依從性差以及未知曉肺結核的傳播途徑的肺結核患者,在加強健康宣教的同時,需因地制宜設置村/社區集中服藥點,在醫務人員的監督下落實日常服藥管理工作,從而提高患者治療依從性和治療成功率。此外,本研究可能存在樣本量較小的問題,導致研究結果存在一定誤差,因此,臨床可擴大樣本量并進行研究,以提高研究結果的可靠性。