外周血紅蛋白紅細胞分布寬度比值與性別的交互作用對非小細胞肺癌預后的影響

黃玉夏 李麗 黃曉蔚 梁蔚繁 楊藝 梁清君

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占肺癌比例超過80%,其中僅有30%左右的NSCLC患者在確診時處于早期或中期階段,這些患者有望通過根治術得到治愈[1-2]。但即使是進行根治術治療的NSCLC患者,仍有術后復發與轉移的風險[3]?；诖?NSCLC患者預后生物標志物的研究一直是肺癌防治研究中的熱點。血紅蛋白(Hemoglobin,Hb)與紅細胞分布寬度(red cell distribution width,RDW)是血常規中兩個被認為與多種惡性腫瘤預后關系密切的指標,其比值(Hb-to-RDW ratio,HRR)被證實是尿路上皮癌、胃癌以及彌漫大B細胞淋巴瘤患者預后的重要預測指標[4-6]。此外,相關調查數據[7]顯示肺癌的發生率存在性別差異,但HRR是否與性別存在交互作用進而影響NSCLC患者的預后需進一步探究。因此,本研究希望通過探究HRR與性別的交互作用對NSCLC患者預后的影響,為NSCLC患者尋找有效的預測指標。

資料與方法

一、一般資料

本研究選取2020年1月至2021年1月在我院就診的NSCLC患者作為研究對象。本研究通過百色市人民醫院倫理委員會批準(LW2023090702)。

1. 納入標準

(1)年齡在18～80歲。(2)病理檢查確診為NSCLC。(3)本次入組為初診初治。(4)本研究所需的數據資料完整,可計算得出Hb與RDW。

2. 排除標準

(1)有惡性腫瘤病史者。(2)處于妊娠期或哺乳期的女性。(3)伴有腦部疾病或其他嚴重基礎疾病失去自理能力者。(4)伴有腦轉移或骨轉移者。(5)未遵醫囑進行治療者。

最終納入研究的NSCLC患者共計203例,其中男性122(60.10%)例,女性81(39.90%)例;年齡≥60歲109(53.69%)例,年齡<60歲94(46.31%)例;腺癌151(74.38%)例,鱗狀細胞癌52(25.62%)例;TNM分期為Ⅰ～Ⅱ期130(64.04%)例,Ⅲ～Ⅳ期73(35.96%)例。

二、研究方法

1. 資料收集

在我院電子病歷查詢系統中篩選符合本研究入組標準的患者,并將患者資料填寫至自制資料收集表中。收集的資料包括患者的性別、年齡、體質指數(body mass index,BMI)、吸煙與飲酒情況、腫瘤類型、TNM分期、淋巴結轉移情況、用力肺活量(forced vital capacity,FVC)、Hb、RDW(其中HRR的計算方法為:Hb/RDW)、中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)、血小板與淋巴細胞比值(plateletto lymphocyte ratio,PLR)。

2. 隨訪與預后評估

入組的患者根據中國臨床腫瘤學會《原發性肺癌診療指南》(2016)[8]中關于NSCLC的治療方案進行治療。治療出院后通過門診復查以及電話隨訪的方式獲取患者預后相關信息。隨訪截止時間為2023年1月,在此期間每半年進行一次隨訪。隨訪終點為隨訪截止時間或患者疾病進展或死亡,記錄患者的無進展生存期(progression-free survival,PFS)。

三、統計學分析

結 果

一、HRR與NSCLC患者一般特征之間的關系

經計算得出HRR的中位數為0.961,根據HRR的中位數將NSCLC患者分為高水平HRR組(>中位數)與低水平HRR組(≤中位數)。經比較得出,高水平HRR組與低水平HRR組患者的性別、年齡、吸煙或飲酒、腫瘤類型、TNM分期以及淋巴結轉移等指標存在差異(P<0.05)(見表1)。

表1 高水平與低水平HRR與NSCLC患者一般特征的關系[n(%)]

二、HRR與性別的交互作用

為了更準確地分析HRR與性別的交互作用對NSCLC患者預后的影響,本研究將年齡、腫瘤類型及TNM分期等特征作為調整因素,在SPSS中進行相乘交互分析。分析結果顯示,HRR水平、性別以及HRR與性別的交互作用均對NSCLC患者的預后存在顯著影響(P<0.05)(見表2)。

表2 HRR與性別的交互作用

三、不同HRR水平以及不同性別NSCLC患者的預后

在初步觀察不同HRR水平患者的無進展生存情況時發現,低水平HRR患者的平均無進展生存時間略低于高水平HRR患者,不同性別無進展人數在不同HRR水平間存在一定差異(見表3)。但差異是否具有顯著性仍需要進一步驗證。經KM法繪制生存曲線(見圖1A,B),可以看出,在男性NSCLC患者中,低水平HRR患者的疾病進展及死亡風險高于高水平者(Log-rank χ2=4.568,P=0.033),但在女性患者中未見顯著差異(Log-rank χ2=3.562,P=0.059)。

圖1 HRR與性別的交互作用對NSCLC患者無進展生存期的影響(A)男性不同HRR水平患者的無進展生存情況;(B)女性不同水平HRR患者的無進展生存情況

表3 不同HRR水平及不同性別NSCLC患者的預后情況[n(%)]

討 論

肺癌是導致癌癥患者死亡最重要的疾病,給世界各國帶來沉重的疾病負擔[7]。雖然NSCLC具有發熱、氣促、胸痛、咳嗽甚至伴有血痰等癥狀,但這些癥狀的特異性不高。多數患者因缺乏對肺癌的了解而未及時就醫,錯失最佳治療時期,進而影響預后。在我國,接受治療的NSCLC患者的PFS通常在一年左右,其中老年患者或晚期患者PFS更短[9-11]。通過有效的預測指標早期發現可能存在預后不良的患者,并及早進行干預是提高患者預后的有效途徑。

Hb與RDW均為血常規中的指標,而血常規是癌癥患者入院的基礎檢查項目。HRR作為Hb與RDW的復合指標,不僅易于獲取,還在多項研究中被證實能夠有效預測患者預后[4-6]。在我國,時慧[5]等學者將1.01作為HRR的分界值,并指出HRR小于1.01是胃癌患者預后不良的可靠預測指標;董雪燕[6]等學者得出彌漫性大B細胞淋巴瘤患者HRR的最佳截斷值是0.936,并證實HRR小于0.936的患者預后不良風險顯著增加。在國外,Tham[12]等學者指出,將1.019作為頭頸部腫瘤患者HRR的分界值可有效預測患者預后情況;Bozkaya[13]等學者在研究中表示,0.88或可作為HRR的分界值用于評估NSCLC患者的預后。本研究將HRR的中位數,即0.961,作為HRR的分界值,探究了HRR與NSCLC患者不同特征之間的關系。研究結果顯示性別、年齡、吸煙或飲酒、腫瘤類型、TNM分期以及淋巴結轉移等因素在不同水平HRR的分組中存在差異。在對這些因素進行校正后我們發現,HRR與性別的交互作用對NSCLC患者的預后具有顯著影響。經分層分析與生存分析得出,在男性NSCLC患者中,低水平HRR患者的預后不良風險是高水平患者的3.171倍。但在女性NSCLC患者中我們未發現明顯差異。

HRR作為Hb與RDW的比值,其水平的降低受Hb的降低以及RDW的升高的影響。首先,Hb作為紅細胞的主要成分,具有較強的攜氧能力[14]。Hb的降低提示機體存在一定程度的缺氧,這增加了惡性腫瘤細胞新生血管的生成風險,不利于患者的預后[15]。此外,Hb嚴重下降還易導致腫瘤相關性貧血的發生,不僅影響機體正常的新陳代謝,還會導致營養代謝物質紊亂,進而對患者預后造成不良影響[16]。RDW是表示紅細胞體積異質性的重要參數,簡言之即患者血液中紅細胞大小及形狀的一致程度[17-18]。因此,RDW值越大,表明患者血液中紅細胞的大小與形狀越不一致,也提示患者貧血與造血異常的風險越高,進而影響患者的預后。對HRR水平在不同性別中對患者預后產生的影響不同進行深入分析可以發現,男性NSCLC患者的吸煙率高于女性患者,而香煙中的生物堿、胺類以及重金屬元素等多種有害物質均被證實是導致肺癌發生與進展的危險因素[19-20]。因此,男性因吸煙導致的肺黏膜損傷在低水平HRR條件下更易發生病變,進而導致癌細胞復發或轉移。此外,不同性別患者由于激素表達的差異也可能影響著患者的預后[21]。因此,本研究認為HRR與性別的交互作用對NSCLC患者預后的影響可能與患者機體激素的表達差異有關。但具體影響與相關機制仍需要通過細胞研究加以證實?；谏鲜龇治?本研究認為HRR與性別的交互作用對NSCLC患者的預后具有顯著影響,其中男性NSCLC患者預后不良風險隨著HRR水平的降低顯著升高。值得注意的是,盡管本研究中HRR的分界值與既往研究的數值不完全相同,但差異較小,推測是由于不同病種、不同人群所導致,存在的輕微差異可以忽略,本研究結果具有一定可靠性。但本研究也存在一定局限性,首先,本研究對患者的隨訪時間較短,且為單中心研究,樣本代表性有待提高等;其次,在對不同HRR水平的臨床特征進行分析中發現,不同HRR水平患者的年齡、淋巴結轉移、腫瘤類型、肺癌分期、吸煙或飲酒均有差異,但本研究未能對這些指標與HRR的交互作用進行分析。希望在今后的研究中進行多中心大樣本的研究,并進一步分析多項指標與HRR的交互作用對NSCLC患者預后的影響,以增強研究結果的可靠性。

綜上所述,在排除年齡、腫瘤類型及TNM分期等混雜因素的干擾下,HRR與性別的交互作用對NSCLC患者的預后有顯著影響。不同性別NSCLC患者的預后受到HRR影響的程度不同,這有望為提高NSCLC患者的預后提供新的思路。