鐵死亡在肺纖維化中的研究進展

馮瀅瀅 李婷 董昭興

[摘要]?肺纖維化（pulmonary?fibrosis，PF）是一類原因不明的慢性進行性間質性肺疾病，診斷困難，預后差。近期研究表明鐵死亡作為一種鐵依賴的新型細胞死亡方式，受抗氧化系統、鐵穩態調節系統、多不飽和脂肪酸脂質合成系統的調控，在PF的進程中發揮重要作用。肺泡上皮細胞、成纖維細胞、炎性細胞、血管內皮細胞等在PF中發揮關鍵作用。筆者進一步發現鐵死亡與PF之間的內在聯系，為PF的診斷及治療提供新思路。鐵螯合劑、鐵死亡抑制劑及親脂性抗氧化劑等可靶向鐵死亡減輕PF程度。本文對鐵死亡的特點、調控機制及在PF中的作用和治療前景進行綜述。

[關鍵詞]?肺纖維化；鐵死亡；活性氧；脂質過氧化

[中圖分類號]?R563????[文獻標識碼]?A ????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.03.024

肺纖維化（pulmonary?fibrosis，PF）是多因素導致的一組異質性的間質性肺疾病，以成纖維細胞增殖及大量細胞外基質沉積、肺組織結構破壞為特征；其臨床主要表現為呼吸困難和肺功能的不可逆下降，終末期常死于呼吸衰竭[1]。PF的發病機制復雜，氧化應激、自噬、炎癥與細胞因子等為目前主要的發病機制[2]。吡非尼酮和尼達尼布作為目前臨床效果最佳的抗纖維化藥物，可延緩肺功能的下降速度，但無法停止肺功能的下降或逆轉肺功能[3]。肺移植作為最有效的治療手段，昂貴的價格限制了其臨床應用[4]。了解PF的發病機制對疾病的早期診斷及治療至關重要。鐵死亡是鐵依賴的脂質過氧化（lipid?peroxidation，LPO）為特點的細胞死亡方式，在PF的進程中發揮重要作用[5-6]。特發性肺纖維化（idiopathic?pulmonary?fibrosis，IPF）患者的支氣管肺泡灌洗液和細胞中鐵死亡相關基因的表達升高，證明鐵死亡相關基因作為PF的生物學標志物在疾病診斷方面具有潛力[5]。研究表明鐵死亡參與IPF、博來霉素所致的PF、百草枯所致的PF、矽肺、石棉肺、放射性PF等疾病的進展，這些疾病的纖維化進程可被鐵螯合劑、鐵死亡抑制劑及親脂性抗氧化劑延緩[5]。本文對鐵死亡的特點、調控機制及在PF中的作用和治療前景作一綜述。

1??鐵死亡

1.1??鐵死亡概述

鐵死亡是一種不同于細胞凋亡、焦亡、自噬、壞死的新型的細胞死亡方式，以游離二價鐵離子依賴的細胞膜多不飽和脂肪酸LPO為特點，Fe2+可通過芬頓反應直接催化過氧化氫（hydrogen?peroxide，H2O2）為羥基自由基，促進細胞內活性氧（reactive?oxygen?species，ROS）聚集和LPO[7-8]。鐵死亡的形態特點：細胞膜斷裂和出泡；線粒體萎縮，雙層膜密度增高，嵴減少；細胞核形態變化不明顯，但缺乏染色質凝集[5-6]。相關研究表明鐵死亡在器官損傷、神經退行性疾病、心血管疾病、炎癥性疾病、腫瘤等疾病中發揮重要作用，已成為一個有前景的治療靶點[3]。

1.2??鐵死亡調控機制

1.2.1??抗氧化系統??SLC7A11-還原型谷胱甘肽（glutathione，GSH）-谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione?peroxidase?4，GPX4）軸構成防御鐵死亡的主要細胞系統（圖1）。GPX4將脂質過氧化物解毒為對應的醇，在防御鐵死亡中發揮重要作用[6-7]。GSH是GPX4的輔因子，由甘氨酸、谷氨酸和半胱氨酸在谷氨酰半胱氨酸連接酶（glutamate?cysteine?ligase，GCL）和谷胱甘肽合成酶（glutathione?synthetase，GSS）的作用下合成，其中半胱氨酸是限速前體[8-9]。胱氨酸/谷氨酸反向轉運體（the?cystine/glutamate?antiporter?system，System?Xc-）由輕鏈亞基SLC7A11和重鏈亞基SLC3A2組成[6，?9]。細胞可通過SLC7A11攝取胱氨酸，進而在細胞內轉化成半胱氨酸[6]。除System?Xc-介導的胱氨酸轉運外，細胞還通過轉硫途徑（sulphur-transfer?pathway）產生半胱氨酸[6，?9]。ATF3、P53、BAP1、自噬效應蛋白beclin1等可抑制SLC7A11的表達，從而減少胱氨酸

的攝取，促進鐵死亡[9-12]。相反，ATF4與SLC7A11的啟動子結合，激活其表達，從而抑制鐵死亡[9]。核因子E2相關因子2（nuclear?factor-E2-related?factor?2，Nrf2）是調控氧化應激及鐵死亡的重要的轉錄因子。在氧化應激狀態下，Nrf2與Kelch樣ECH關聯蛋白1（Kelch-like?ECH-associated?protein?1，Keap1）解離后易位至細胞核，與抗氧化反應元件（antioxidant?response?element，ARE）結合，發揮抗氧化及抑制鐵死亡的作用；Nrf2的靶基因包括SLC7A11、GPX4、GCL和GSS[5，?9]。

NADPH-FSP1-CoQ10?H2為另一個鐵死亡防御系統。鐵死亡抑制蛋白1（ferroptosis-suppressor-?protein?1，FSP1）位于質膜上，作為氧化還原酶發揮作用，通過消耗還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide?adenine?dinucleotide?phosphate，NADPH），將泛醌（coenzyme?Q10，CoQ10）還原為泛醇（coenzyme?Q10?H2，CoQ10?H2），CoQ10?H2通過捕捉親脂性氧自由基從而抑制鐵死亡[8，?13]。

DHODH-CoQ10?H2系統是鐵死亡的線粒體局部防御系統。二氫乳清酸脫氫酶（dihydroorotate?dehydrogenase，DHODH）是線粒體內膜中的黃素依賴性酶，催化嘧啶核苷酸合成的第4步反應，可將二氫乳清酸（dihydroorotate，DHO）氧化為乳清酸（orotic?acid，OA），將CoQ10還原為CoQ10?H2。CoQ10?H2是一種自由基捕獲型抗氧化劑，可抑制線粒體中的LPO。因此，DHODH通過促進線粒體內膜中CoQ10?H2的產生來抑制線粒體鐵死亡[9]。

GCH1-BH4系統可通過清除細胞或線粒體內自由基抑制LPO和鐵死亡。四氫生物喋呤（tetrahydrobiopterin，BH4）是一種有效的自由基捕獲抗氧化劑，可單獨或與維生素E協同發揮作用，防止脂質膜被氧化。鳥苷三磷酸環水解酶1（GTP?cyclohydrolase?1，GCH1）是GTP合成BH4途徑中的起始酶及限速酶[7-9]。

1.2.2??鐵穩態調節系統??鐵死亡與鐵過載有關，膜蛋白轉鐵蛋白受體（transferrin?receptor，TFR）可識別轉鐵蛋白（transferrin，TF），將TF及Fe3+的復合體轉入細胞內[3]。復合體與溶酶體融合后，在質膜中的前列腺六次跨膜上皮抗原3（six-transmembrane?epithelial?antigen?of?prostate?3，STEAP3）的作用下，Fe3+被還原為Fe2+，并通過二價金屬轉運蛋白1（divalent?metal?transporter?1，DMT1）釋放到細胞質中，進入不穩定鐵池（labile?iron?pool，LIP）[8]。鐵蛋白由鐵蛋白重鏈（ferritin?H，FTH）和鐵蛋白輕鏈（ferritin?L1，FTL1）組成，可結合和儲存細胞內的游離鐵，從而降低鐵死亡的風險[3]。細胞膜上鐵泵蛋白（ferroportin，FPN/SLC40A1）將Fe2+運出細胞來減少細胞內的Fe2+[8]。去鐵胺（deferoxamine，DFO）、地拉羅司、去鐵酮（deferiprone，DFP）等鐵螯合劑通過降低細胞內鐵含量逆轉鐵死亡[3，?5]。

1.2.3??LPO聚集??LPO集聚是鐵死亡的核心，脂質代謝組學分析提示在鐵死亡進程中細胞膜磷脂、膽固醇脂中的多不飽和脂肪酸鏈中的二烯丙基最易發生氧化，且帶有多不飽和脂肪酸的脂質受乙酰輔酶A合成酶長鏈家族4（acetyl?coenzyme?a synthetase?long?chain?family?4，ACSL4）、溶血卵磷脂酰基轉移酶3?（lysophosphatidylcholine?acyltransferase?3，LPCAT3）、脂氧合酶（lipoxygenase，LOX）3種合成酶的調控。研究顯示，抑制或沉默ACSL4、LPCAT3、LOX合成酶基因的表達可抑制鐵死亡的發生[8-9，?14]。質膜上持續的氧化反應產生的脂質過氧化物，被分解為4-羥基-2-壬烯醛（4-Hydroxy-2-Nonenal，4-HNE）或丙二醛（malondialdehyde，MDA）最終造成質膜結構的破壞，導致細胞死亡[9]。

2??鐵死亡和PF

研究發現，PF最主要的致病機制是肺泡上皮細胞反復持續性的微損傷及損傷修復失調，其主要的病理特征為肺泡上皮細胞損傷、上皮-間質轉化（epithelial-mesenchymal?transition，EMT）、炎性細胞滲出浸潤、成纖維細胞增殖、成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化、細胞外基質沉積，最終導致肺組織結構破壞及肺功能下降[1-3，?6]。因此研究肺泡上皮細胞、成纖維細胞、炎性細胞等PF中發揮作用的關鍵細胞，有助于發現鐵死亡與PF之間的內在聯系。

2.1??PF進程中的關鍵細胞

2.1.1??鐵死亡與肺泡上皮細胞???肺泡上皮細胞的慢性損傷主要發生在纖維化過程中的早期炎癥反應期，被認為是IPF異常損傷-修復反應的早期關鍵驅動因素[2-3，?6]。

研究發現，與對照組相比，博來霉素（bleomycin，BLM）或脂多糖作用后的BEAS-2B細胞（人肺上皮細胞）內的鐵死亡標志物ROS、脂質活性氧（lipid?reactive?oxygen?species，lipid?ROS）和Fe2+增多，鐵死亡抑制劑（ferrostatin-1，Fer-1）或DFO均可抑制BLM誘導的BEAS-2B細胞中Fe2+的積累，并能部分阻止BLM引起的細胞死亡，提示鐵死亡參與了BLM誘導的PF過程[3]。Cheng等[15]發現BLM誘導的PF小鼠的肺組織中總鐵含量升高、鐵染色陽性細胞數量增多、死亡細胞數量增多、表面活性蛋白C（surfactant?protein?C，SP-C）的豐度降低，且在透射電鏡下發現BLM誘導的肺組織中Ⅱ型肺泡上皮細胞含有皺縮、膜密度增加的線粒體，證明肺組織中鐵沉積通過誘導Ⅱ型肺泡上皮細胞的鐵死亡從而促進PF；而上述改變均可通過DFO的作用而減弱。

Cheng等[15]進一步進行體外細胞實驗發現，BLM作用后的MLE-12細胞（小鼠肺上皮細胞）通過增加TFR和DMT1的表達，降低FPN表達，影響細胞的鐵代謝和穩態，促進細胞內鐵沉積；進而促進細胞及線粒體內ROS產生，最終導致線粒體膜電位異常及細胞鐵死亡；加入DFO同樣可減弱上述改變。組蛋白甲基轉移酶SET結構域分叉1（SET?domain?bifurcated?1，SETDB1）通過使組蛋白H3賴氨酸9（histone?H3?lysine?9，H3K9）甲基化導致促EMT相關的轉錄因子Snai1表達沉默[16]。敲除SETDB1可顯著增強轉化生長因子-β（transforming?growth?factor-β，TGF-β）誘導的肺泡上皮細胞的EMT、Fe2+的產生和LPO，導致鐵死亡[16]。這揭示了在PF過程中EMT與鐵死亡的關聯。Yue等[17]研究環境濃度的PM2.5對已有PF疾病模型的纖維化進展的影響，在預先用TGF-β構建的體外PF肺泡上皮細胞模型中，PM2.5通過使血紅素加氧酶（heme?oxygenase1，HO-1）過度活化引起含鐵血紅素蛋白的降解，增加了有害細胞內的ROS和Fe2+水平，從而促進肺泡上皮細胞EMT及鐵死亡。鐵自噬是降解鐵蛋白并釋放鐵的過程，是鐵死亡的上游途徑[5]。AMPK-ULK1觸發的自噬的激活和核受體共激活因子4（nuclear?receptor?coactivator?4，NCOA4）介導的鐵自噬參與了PM2.5誘導的纖維化疾病的進展[17]。

2.1.2??鐵死亡與肺成纖維細胞??PF晚期，肺成纖維細胞大量增殖，并向肌成纖維細胞分化，合成大量細胞外基質（extracellular?matrix，ECM）。因此，肺成纖維細胞是PF形成過程中的關鍵細胞[2，?6]。研究顯示，外源性給予人肺成纖維細胞的水溶性鐵鹽檸檬酸鐵銨可促進細胞增殖，增強ECM相關基因的表達，導致IPF的發生[18]。在纖維化期的啟動過程中，上皮細胞損傷和炎癥反應的激活促進了主要的促纖維化細胞因子TGF-β的產生。該因子在成纖維細胞向肌成纖維細胞分化的過程中起關鍵作用，并誘導膠原蛋白分泌，導致肺彈性喪失和呼吸功能受損[2，?19]。研究表明TGF-β是細胞內不穩定Fe2+積累的正向調節因子，Fe2+的積累促進了PF進程中成纖維細胞的激活[19]。在TGF-β的刺激下，成纖維細胞轉錄輔激活因子TAZ的表達上調，并轉位至細胞核內，與轉錄因子TEAD家族結合，促進TFR基因的轉錄，導致細胞內不穩定鐵積累，促進細胞鐵死亡及成纖維細胞向肌成纖維細胞的轉化[3，?19]。Yang等[20]在體外HFL1細胞實驗中證實LncRNA?ZFAS1作為一種競爭性內源性RNA（competing?endogenous?RNAs，ceRNA），通過競爭性結合miR-150-5P，阻礙miR-150-5P結合至SLC38A1的mRNA的3′末端非翻譯區（3′?untranslated?regions，3’UTR），促進谷氨酰胺轉運蛋白SLC38A1的表達；從而增強纖維化進程中TGF-β對細胞炎性細胞因子分泌、LPO、成纖維細胞-肌纖維細胞轉化及細胞鐵死亡的促進作用。

2.1.3??鐵死亡與肺巨噬細胞??分化產生的不同表型的巨噬細胞及其分泌的不同細胞因子在PF發展進程中起促進或抑制作用[21]。

巨噬細胞是吸收和清除SiO2的主要免疫細胞，在矽肺的纖維化發展進程中起關鍵作用[21]。相比于對照組，SiO2處理組RAW264.7細胞（小鼠巨噬細胞）中Fe2+、ROS、MDA濃度升高，GSH/氧化型谷胱甘肽（glutathione，GSSG）比值降低，GPX4、SLC7A11表達下降，細胞死亡數升高，表明SiO2促進巨噬細胞的鐵死亡[22]。體外RAW264.7細胞和小鼠淋巴成纖維（mouse?lymphatic?fibroblasts，MLF）細胞共培養體系進一步證實了Fer-1可能通過抑制SiO2處理的RAW264.7細胞分泌促纖維化細胞因子，從而抑制MLF細胞向肌成纖維細胞的激活及基質金屬蛋白-9（matrix?metalloprotein-9，MMP-9）和膠原蛋白-1（collagen-1，Col-1）的分泌[22]。馬佳等[23]在體外的細胞實驗中證實SiO2激活小鼠肺巨噬細胞中Wnt5a、p-NF-κB?p65、TLR4等炎癥相關信號，釋放白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor?necrosis?factor-α，TNF-α）等炎癥因子；并且進一步證實Wnt5a信號可下調GPX4的表達，對SiO2誘導的鐵死亡有正向調控作用，但具體作用機制有待闡明。M2型巨噬細胞在纖維化進程中發揮重要作用，Ali等[18]證實DFO可減少BLM誘導的PF模型中具有M2型的TFR1+巨噬細胞數量，從而發揮其減輕PF的作用。

2.1.4??鐵死亡與肺毛細血管內皮細胞??血管內皮細胞可分泌多種信號分子，其中肝細胞生長因子（hepatocyte?growth?factor，HGF）作為一種多功能因子，通過不同的下游途徑可促進血管生成、調節炎癥、抑制纖維化、抑制細胞凋亡和激活組織再生[24]。

研究證實HGF通過干擾TGF-β1信號傳導從而抑制肺組織中Col-1和α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth?muscle?actin，α-SMA）的表達，促進肌成纖維細胞凋亡及ECM的降解，從而緩解小鼠PF[25]。Bao等[26]證實攜帶HGF目的基因的AAV9腺相關病毒（AAV9-HGF）可靶向肺毛細血管，通過使其表達促修復因子HGF，重塑肺毛細血管功能，最終減輕矽肺纖維化。AAV9-HGF與TGF-β/Smad通路的選擇性抑制劑SB431542聯合治療矽肺纖維化的效果優于單獨AAV9-HGF或SB431542治療，聯合治療組與單獨治療組相比，小鼠肺鐵死亡指標Fe2+、MDA濃度、p53、SLC7A11、TFR進一步降低，GPX4進一步升高，鐵死亡抑制程度更高[26]。

2.2??靶向鐵死亡治療PF

放射性肺損傷小鼠肺組織GPX4水平明顯低于對照組，而鐵死亡抑制劑利普司他汀-1（liproxstatin-1）可顯著提高放射處理組小鼠肺組織GPX4水平，且通過激活Nrf2促進抗氧化酶HO-1和醌氧化還原酶1（quinone?oxidoreductase?1，NQO1）的表達，降低肺ROS水平和PF水平[27]。在放射性肺損傷小鼠模型中，氣管內給予生物工程納米反應器SOD@ARA290-HBc可改善急性放射性肺炎和PF[28]。SOD@ARA290-HBc通過抑制輻射誘導的肺泡上皮細胞的氧化應激、炎癥、凋亡、鐵死亡及調節巨噬細胞表型，發揮其保護作用[28]。二氫槲皮素（dihydroquercetin，DHQ）是一種黃酮類化合物，具有抗炎、抗氧化、抗癌等生物活性[29]。DHQ通過減少鐵和脂質過氧化物的積累，增加GSH和GPX4等抗氧化物質的水平，從而抑制活化的人支氣管上皮細胞（human?bronchial?epithelial?cells，HBE）鐵死亡[29]。DHQ通過下調微管相關蛋白1A/1B輕鏈3的表達，上調FTH1和NCOA4的表達，從而抑制鐵自噬，最終抑制HBE鐵死亡及改善SiO2所致的PF[29]。急性呼吸窘迫綜合征和PF是百草枯中毒最常見的死亡原因，已有研究證實維生素E、DFO、ACSL4抑制劑、Fer-1等多種藥物對百草枯解毒的療效，這些藥物也是鐵死亡的抑制劑[30]。Song等[30]發現雷公藤不僅抑制百草枯誘導的急性炎癥反應，而且通過Nrf2/HO-1通路抑制鐵死亡，從而在PF進程中發揮保護作用。在AAV9-HGF與TGF-β/Smad抑制劑SB431542的聯合應用下，血管內皮細胞通過表達促修復因子HGF及調控鐵死亡，重塑肺毛細血管功能，最終減輕矽肺纖維化[26]。

3??總結

越來越多的研究證實鐵死亡參與了PF的過程，鐵死亡相關通路的靶向抑制劑、抗氧化劑、組裝有抗氧化物質的納米材料、AAV基因治療等通過抑制PF進程中關鍵細胞的鐵死亡為治療纖維化提供新的策略。未來需要進一步探究鐵死亡相關靶點及通路，通過生物修飾設計出具有更高載藥效率的先進納米材料，設計出高靶向特異性、高轉染效率的基因載體工具，從而為PF的預防、診斷及治療提供幫助。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] AGGARWAL?K，?ARORA?S，?NAGPAL?K.?Pulmonary?fibrosis：?unveiling?the?pathogenesis，?exploring?therapeutic?targets，?and?advancements?in?drug?delivery?strategies[J].?AAPS?PharmSciTech，?2023，?24（6）：?152.

[2] KOUDSTAAL?T，?FUNKE-CHAMBOUR?M，?KREUTER?M，?et?al.?Pulmonary?fibrosis：?From?pathogenesis?to?clinical?decision-making[J].?Trends?Mol?Med，?2023，?29（12）：?1076–1087.

[3] PEI?Z，?QIN?Y，?FU?X，?et?al.?Inhibition?of?ferroptosis?and?iron?accumulation?alleviates?pulmonary?fibrosis?in?a?bleomycin?model[J].?Redox?biology，?2022，?57：?102509.

[4] PODOLANCZUK?A?J，?THOMSON?C?C，?REMY-JARDIN?M，?et?al.?Idiopathic?pulmonary?fibrosis：?State?of the?art?for?2023[J].?Eur?Respir?J，?2023，?61（4）：?2200957.

[5] LI?Y，?YANG?Y，?YANG?Y.?Multifaceted?roles?of?ferroptosis?in?lung?diseases[J].?Front?Mol?Biosci，?2022，?9：?919187.

[6] LING?H，?XIAO?H，?LUO?T，?et?al.?Role?of?ferroptosis?in?regulating?the?epithelial-mesenchymal?transition?in?pulmonary?fibrosis[J].?Biomedicines，?2023，?11（1）：?163.

[7] YE?Y，?CHEN?A，?LI?L，?et?al.?Repression?of?the?antiporter?SLC7A11/glutathione/glutathione?peroxidase?4?axis?drives?ferroptosis?of?vascular?smooth?muscle?cells?to?facilitate?vascular?calcification[J].?Kidney?Int，?2022，?102（6）：?1259–1275.

[8] STOCKWELL?B?R.?Ferroptosis?turns?10：?Emerging?mechanisms，?physiological?functions，?and?therapeutic?applications[J].?Cell，?2022，?185（14）：?2401–2421.

[9] LIU?M，?KONG?X?Y，?YAO?Y，?et?al.?The?critical?role?and?molecular?mechanisms?of?ferroptosis?in?antioxidant?systems：?A?narrative?review[J].?Ann?Transl?Med，?2022，?10（6）：?368.

[10] ZHU?B，?NI?Y，?GONG?Y，?et?al.?Formononetin?ameliorates?ferroptosis-associated?fibrosis?in?renal?tubular?epithelial?cells?and?in?mice?with?chronic?kidney?disease?by?suppressing?the?Smad3/ATF3/SLC7A11?signaling[J].?Life?Sci，?2023，?315：?121331.

[11] LIU?H，?YAN?J，?GUAN?F，?et?al.?Zeaxanthin?prevents?ferroptosis?by?promoting?mitochondrial?function?and?inhibiting?the?p53?pathway?in?free?fatty?acid-induced?HepG2?cells[J].?Biochim?Biophys?Acta?Mol?Cell?Biol?Lipids，?2023，?1868（4）：?159287.

[12] LI?G，?LIN?S?S，?YU?Z?L，?et?al.?A?PARP1?PROTAC?as?a?novel?strategy?against?PARP?inhibitor?resistance?via?promotion?of?ferroptosis?in?p53-positive?breast?cancer[J].?Biochem?Pharmacol，?2022，?206：?115329.

[13] KOPPULA?P，?LEI?G，?ZHANG?Y，?et?al.?A?targetable?CoQ-FSP1?axis?drives?ferroptosis-and?radiation-resistance?in?KEAP1?inactive?lung?cancers[J].?Nat?Commun，?2022，?13（1）：?2206.

[14] ZHANG?H?L，?HU?B?X，?LI?Z?L，?et?al.?PKCbetaⅡphosphorylates?ACSL4?to?amplify?lipid?peroxidation?to?induce?ferroptosis[J].?Nat?Cell?Biol，?2022，?24（1）：?88–98.

[15] CHENG?H，?FENG?D，?LI?X，?et?al.?Iron?deposition-?induced?ferroptosis?in?alveolar?typeⅡcells?promotes?the?development?of?pulmonary?fibrosis[J].?Biochim?Biophys?Acta?Mol?Basis?Dis，?2021，?1867（12）：?166204.

[16] LIU?T，?XU?P，?KE?S，?et?al.?Histone?methyltransferase?SETDB1?inhibits?TGF-β-induced?epithelial-mesenchymal?transition?in?pulmonary?fibrosis?by?regulating?SNAⅠ1?expression?and?the?ferroptosis?signaling?pathway[J].?Arch?Biochem?Biophys，?2022，?715：?109087.

[17] YUE?D，?ZHANG?Q，?ZHANG?J，?et?al.?Diesel?exhaust?PM2.5?greatly?deteriorates?fibrosis?process?in?pre-existing?pulmonary?fibrosis?via?ferroptosis[J].?Environ?Int，?2023，?171：?107706.

[18] ALI?M?K，?KIM?R?Y，?BROWN?A?C，?et?al.?Critical?role?for?iron?accumulation?in?the?pathogenesis?of?fibrotic?lung?disease[J].?J?Pathol，?2020，?251（1）：?49–62.

[19] ZHANG?H，?LIU?C?Y，?ZHA?Z?Y，?et?al.?Correction：?TEAD?transcription?factors?mediate?the?function?of?TAZ?in?cell?growth?and?epithelial-mesenchymal?transition[J].?J?Biol?Chem，?2019，?294（15）：?5808.

[20] YANG?Y，?TAI?W，?LU?N，?et?al.?lncRNA?ZFAS1?promotes?lung?fibroblast-to-myofibroblast?transition?and?ferroptosis?via?functioning?as?a?ceRNA?through?miR-150-5p/SLC38A1?axis[J].?Aging，?2020，?12（10）：?9085–9102.

[21] TANG?Q，?XING?C，?LI?M，?et?al.?Pirfenidone?ameliorates?pulmonary?inflammation?and?fibrosis?in?a?rat?silicosis?model?by?inhibiting?macrophage?polarization?and?JAK2/STAT3?signaling?pathways[J].?Ecotoxicol?Environ?Saf，?2022，?244：?114066.

[22] LIU?T，?BAO?R，?WANG?Q，?et?al.?SiO2-induced?ferroptosis?in?macrophages?promotes?the?development?of?pulmonary?fibrosis?in?silicosis?models[J].?Toxicol?Res，?2022，?11（1）：?42–51.

[23] 馬佳，?王婧.?Wnt5a正反饋調控二氧化硅誘導的小鼠肺泡巨噬細胞鐵死亡[J].?細胞與分子免疫學雜志，?2022，?38（8）：?699–706.

[24] WANG?L?S，?WANG?H，?ZHANG?Q?L，?et?al.?Hepatocyte?growth?factor?gene?therapy?for?ischemic?diseases[J].?Hum?Gene?Ther，?2018，?29（4）：?413–423.

[25] GHATAK?S，?BOGATKEVICH?G?S，?ATNELISHVILI?I，?et?al.?Overexpression?of?c-Met?and?CD44v6?receptors?contributes?to?autocrine?TGF-beta1?signaling?in?interstitial?lung?disease[J].?J?Biol?Chem，?2014，?289（11）：?7856–7872.

[26] BAO?R，?WANG?Q，?YU?M，?et?al.?AAV9-HGF?cooperating?with?TGF-beta/Smad?inhibitor?attenuates?silicosis?fibrosis?via?inhibiting?ferroptosis[J].?Biomed?Pharmacother，?2023，?161：?114537.

[27] LI?X，?DUAN?L，?YUAN?S，?et?al.?Ferroptosis?inhibitor?alleviates?radiation-induced?lung?fibrosis?（RILF）?via?down-regulation?of?TGF-β1[J].?J?Inflamm，?2019，?16：?11.

[28] LIU?T，?YANG?Q，?ZHENG?H，?et?al.?Multifaceted?roles?of?a?bioengineered?nanoreactor?in?repressing?radiation-?induced?lung?injury[J].?Biomaterials，?2021，?277：?121103.

[29] YUAN?L，?SUN?Y，?ZHOU?N，?et?al.?Dihydroquercetin?attenuates?silica-induced?pulmonary?fibrosis?by?inhibiting?ferroptosis?signaling?pathway[J].?Front?Pharmacol，?2022，?13：?845600.

[30] SONG?C?Y，?FENG?M?X，?LI?L，?et?al.?Tripterygium?wilfordii?Hook.f.?ameliorates?paraquat-induced?lung?injury?by?reducing?oxidative?stress?and?ferroptosis?via?Nrf2/HO-1?pathway[J].?Ecotoxicol?Environ?Saf，?2023，?252：?114575.

（收稿日期：2023–09–29）

（修回日期：2024–01–10）