缺血性白質(zhì)高信號(hào)嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素及相關(guān)認(rèn)知功能障礙的中醫(yī)證候要素分析

張超男，宋連英，唐梅栗，樊銘，王淑媛，楊承芝

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院腦病科三區(qū)；北京 100700；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院放射科，北京 100700）

缺血性白質(zhì)高信號(hào)（WMH）是腦小血管病重要的影像學(xué)特征。隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和普及以及人口老齡化進(jìn)程加劇，WMH 的檢出率越來(lái)越高，其發(fā)病率[1]在61～70 歲人群中為63.8%，在71～80 歲人群中為83%，在81 歲以上人群中為95%。研究[2-3]發(fā)現(xiàn)WMH 及其進(jìn)展與認(rèn)知功能障礙、癡呆、卒中和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，會(huì)降低患者的生活質(zhì)量，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。但在臨床實(shí)際工作中WMH 尤其輕度WMH 極易被忽視，部分WMH逐漸進(jìn)展最終可能出現(xiàn)上述不良結(jié)局。因此，及時(shí)發(fā)現(xiàn)加重WMH 程度的危險(xiǎn)因素至關(guān)重要。證候是對(duì)疾病病理生理變化反應(yīng)的整體概括，證候要素是組成證候的主要元素[4]。本研究旨在通過(guò)分析不同程度WMH 患者的臨床資料，探討影響WMH 嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素、WMH 與認(rèn)知障礙的相關(guān)性以及認(rèn)知障礙患者的證候要素特征，從西醫(yī)和中醫(yī)兩個(gè)角度為WMH 及相關(guān)認(rèn)知功能障礙的防治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019 年1 月—2022 年12 月北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院腦病科住院的WMH 患者130 例，其中男性60 例，女性70 例，年齡52～91 歲，平均年齡（73.4±10.137）歲。根據(jù)Fazekas 量表[5]評(píng)分分為輕度組26 例、中度組39例和重度組65 例。本研究經(jīng)北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)（2023DZMEC-099）。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡≥50 歲。2）在北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院做過(guò)神經(jīng)心理學(xué)測(cè)評(píng)和頭顱磁共振，確診為WMH[5]。3）符合《缺血性中風(fēng)證候診斷量表》[6]的診斷要求。4）合并急性缺血性腦卒中者，入院美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分≤3 分。5）病史和臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病、中毒、代謝、感染等其他原因?qū)е碌陌踪|(zhì)病變。2）合并短暫性腦缺血發(fā)作、多發(fā)性腦梗死（由兩個(gè)或兩個(gè)以上不同供血系統(tǒng)腦血管閉塞引起的梗死）、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、顱腦外傷、腦炎、癲癇、額顳葉癡呆、路易體癡呆、帕金森病、亨廷頓病、進(jìn)行性核上性麻痹、正常顱壓腦積水、甲狀腺功能低下等其他可能影響認(rèn)知功能的疾病。3）既往有酗酒、藥物濫用史或精神疾病、焦慮癥、抑郁癥病史。4）合并腫瘤、貧血、免疫性疾病、傳染性疾病、嚴(yán)重臟器（心、肺、肝、腎）功能不全、嚴(yán)重感染等。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 WMH 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中國(guó)腦小血管病診治指南2020》[5]確定WMH 的診斷標(biāo)準(zhǔn)：腦白質(zhì)在T2 加權(quán)磁共振成像序列（T2WI）或T2 液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（T2FLAIR）呈高信號(hào)，在T1 加權(quán)磁共振成像序列（T1WI）呈等信號(hào)或低信號(hào)，其內(nèi)無(wú)空腔，與腦脊液信號(hào)不同，病變范圍大小不等。

1.2.2 證候要素診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用《缺血性中風(fēng)證候診斷量表》[6]診斷證候要素，每項(xiàng)積分≥10 分即該證候要素診斷成立，結(jié)果由1 位經(jīng)驗(yàn)豐富的腦病科主任醫(yī)師進(jìn)行評(píng)判。

1.3 研究方法

1.3.1 一般資料 收集患者的一般資料，包括性別、年齡、教育水平、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、吸煙史、飲酒史、合并疾病（高血壓病、2 型糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、高脂血癥、陳舊性腦梗死、急性缺血性腦卒中）和輔助檢查，包括入院后24 h 內(nèi)的同型半胱氨酸（HCY）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、維生素B12（VB12）水平、頸動(dòng)脈超聲結(jié)果和中醫(yī)四診信息。

1.3.2 WMH 評(píng)分 采用Fazekas 量表對(duì)T2FLAIR的WMH 進(jìn)行評(píng)分，結(jié)果由1 位經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科高年資醫(yī)師進(jìn)行評(píng)判。Fazekas 量表總分為腦室旁白質(zhì)高信號(hào)（PVH）得分（0～3 分）和深部白質(zhì)高信號(hào)（DWMH）得分（0～3 分）之和，并依據(jù)總分劃分嚴(yán)重程度[7]（1～2 分為輕度、3～4 分為中度、5～6 分為重度）。

1.3.3 認(rèn)知功能評(píng)估 采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表（MMSE）評(píng)估患者的認(rèn)知功能，文盲組≤17 分、小學(xué)組≤20 分、初中及以上組≤24 分提示認(rèn)知功能異常。蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）的界定值為文盲組13～14 分，小學(xué)組19～20 分，初中以及上組24～25 分。若MMSE 和MoCA 測(cè)評(píng)結(jié)果不一致，則以MMSE 測(cè)評(píng)結(jié)果為準(zhǔn)。此外還收集患者的畫(huà)鐘試驗(yàn)（CDT）和日常生活能力評(píng)定量表（ADL）評(píng)分。

1.3.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，組間比較采用單因素方差分析；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]描述，組間比較采用Kruskal-Wallis H 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和百分比描述，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher 確切概率計(jì)算法。將組間比較有差異的結(jié)果（P＜0.10）納入有序多分類(lèi)logistic 回歸中進(jìn)行獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析，并進(jìn)行平行線檢驗(yàn)，若平行線檢驗(yàn)的P>0.05 則認(rèn)為該資料適合采用有序多分類(lèi)logistic回歸模型，若P＜0.05 則考慮其他鏈接函數(shù)采用無(wú)序多分類(lèi)模型。相關(guān)性分析采用Spearman 秩相關(guān)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組一般資料比較 各組性別、教育水平、吸煙、飲酒、高血壓病、冠心病、高脂血癥、BMI、HCY、CRP、IL-6、VB12水平及證候要素比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。中、重度組的年齡、2 型糖尿病比例明顯高于輕度組，重度組的陳舊性腦梗死比例、急性缺血性腦卒中比例和認(rèn)知異常比例明顯高于輕度組，重度組的頸動(dòng)脈硬化伴斑塊比例明顯高于輕、中度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05 或P＜0.001）。見(jiàn)表1、表2、表3。

表1 各組一般資料比較Tab.1 Comparison of general information of each group

表3 各組證候要素評(píng)分比較[M（P25，P75）]Tab.3 Comparison of the score of syndrome elements of each group 分

2.2 WMH 嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 根據(jù)單因素分析結(jié)果將P＜0.10 的因素（年齡、性別、吸煙、高血壓病、2 型糖尿病、陳舊性腦梗死、急性缺血性腦卒中和頸動(dòng)脈硬化伴斑塊）作為自變量，將WMH 嚴(yán)重程度作為因變量進(jìn)行有序多分類(lèi)logistic 回歸分析，同時(shí)進(jìn)行平行線檢驗(yàn)。平行線檢驗(yàn)結(jié)果（χ2=7.255，P=0.509） 提示不論反應(yīng)變量的分割點(diǎn)在什么位置，模型中各自變量的系數(shù)均保持不變，表明本資料適合采用有序多分類(lèi)logistic 回歸模型。回歸結(jié)果顯示年齡、陳舊性腦梗死和急性缺血性腦卒中是WMH嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05 或P＜0.001）；校正飲酒、冠心病、高脂血癥、BMI、HCY、CRP、IL-6、VB12水平及證候要素后（平行線檢驗(yàn)χ2=11.091，P=0.998），回歸結(jié)果顯示年齡、陳舊性腦梗死、急性缺血性腦卒中和氣虛程度是WMH 嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05 或P＜0.001）。見(jiàn)表4。

表4 有序多分類(lèi)logistic 回歸結(jié)果Tab.4 Results of multivariate ordered logistic regression

2.3 各組神經(jīng)心理學(xué)量表評(píng)分比較 重度組的MMSE 和MoCA 評(píng)分明顯低于輕、中度組，重度組的CDT 評(píng)分明顯低于輕度組，重度組的ADL 評(píng)分明顯高于輕度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05 或P＜0.001）。見(jiàn)表5。

表5 各組神經(jīng)心理學(xué)量表評(píng)分比較[M（P25，P75）]Tab.5 Comparison of neuropsychological assessment scale score of each group[M（P25，P75）] 分

2.4 WMH 與認(rèn)知障礙的相關(guān)性 Spearman 秩相關(guān)結(jié)果顯示，WMH 嚴(yán)重程度與認(rèn)知異常比例呈正相關(guān)（P＜0.001，rs=0.304）；合并認(rèn)知異常的WMH 總分、PVH 和DWMH 評(píng)分分別與MMSE、MoCA 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，WMH 總分與ADL 評(píng)分呈正相關(guān)，DWMH評(píng)分與CDT 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。見(jiàn)表6。

表6 合并認(rèn)知障礙的WMH 總分、PVH 和DWMH 評(píng)分與神經(jīng)心理學(xué)量表評(píng)分的秩相關(guān)Tab.6 Rank correlation of total WMH，PVH and DWMH score of the cognitive impairment with neuropsychological assessment scale score

2.5 認(rèn)知障礙與證候要素的相關(guān)性 Spearman 秩相關(guān)結(jié)果顯示，認(rèn)知異常比例與氣虛比例呈正相關(guān)（P=0.002，rs=0.265）；認(rèn)知異常者的MoCA 評(píng)分與氣虛評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。見(jiàn)表7。

表7 認(rèn)知障礙者的神經(jīng)心理學(xué)量表評(píng)分與證候要素評(píng)分的秩相關(guān)Tab.7 Rank correlation of neuropsychological assessment scale score of the cognitive impairment with the score of syndrome elements

3 討論

研究納入的130 例WMH 患者中，中重度WMH的發(fā)生率為80%。有研究[8]指出認(rèn)知功能損害主要由中重度WMH 引起。因此識(shí)別WMH 程度加重的危險(xiǎn)因素成為臨床亟待解決的問(wèn)題。中國(guó)古代醫(yī)學(xué)典籍中沒(méi)有“腦小血管病”“白質(zhì)高信號(hào)”及“認(rèn)知功能障礙”等病名記載，根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸為中醫(yī)學(xué)“健忘”“癡呆”范疇。近現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為本病病位在腦，與腎、脾、肝、心密切相關(guān)，屬本虛標(biāo)實(shí)之證，但具體證型尚未明確。基于證候要素的辨證體系簡(jiǎn)化、規(guī)范了辨證過(guò)程[4]，便于本病的中醫(yī)研究。

有回顧性研究[9-10]指出年齡是WMH 體積的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果提示年齡越大WMH 程度越重，年齡每增長(zhǎng)1 歲WMH 嚴(yán)重程度上升1 個(gè)等級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)增加10.5%，與上述研究結(jié)論一致。有隊(duì)列研究[11]發(fā)現(xiàn)相對(duì)大腦年齡較高的患者具有更嚴(yán)重的WMH，而高血壓病、糖尿病、吸煙和既往卒中史可預(yù)測(cè)相對(duì)大腦年齡，說(shuō)明心血管危險(xiǎn)因素會(huì)對(duì)大腦健康產(chǎn)生不利影響。因此雖然實(shí)際年齡無(wú)法改變，但是可以通過(guò)改善生活方式、控制相關(guān)危險(xiǎn)因素延緩大腦衰老、減輕大腦年齡，從而控制WMH 的程度，預(yù)防WMH 進(jìn)展帶來(lái)的不良后果。

有研究[12]指出不論在一般人群還是高危人群（有卒中或血管疾病病史） 中，WMH 與卒中風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，但是對(duì)于WMH 與特定卒中類(lèi)型的關(guān)聯(lián)缺乏足夠的數(shù)據(jù)支持。本研究發(fā)現(xiàn)WMH 嚴(yán)重程度上升1 個(gè)等級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)，合并陳舊性腦梗死是不合并的6.567 倍、合并急性缺血性腦卒中是不合并的8.514 倍，為WMH 與缺血性腦卒中的關(guān)聯(lián)提供了一定數(shù)據(jù)支持。但是因?yàn)楸狙芯繛闄M斷面研究，所以不能明確WMH 程度與陳舊性腦梗死、急性缺血性腦卒中之間是否存在因果關(guān)聯(lián)。本研究未納入出血性腦卒中者，未來(lái)可納入這部分患者并進(jìn)一步評(píng)估卒中類(lèi)型、病因、次數(shù)、部位及嚴(yán)重程度等對(duì)WMH程度的影響。有學(xué)者[10]發(fā)現(xiàn)WMH 嚴(yán)重程度因缺血性卒中的病因亞型而異并指出小動(dòng)脈閉塞型的WMH 程度最重。合并缺血性腦卒中的患者WMH程度更重，反之WMH 嚴(yán)重程度又會(huì)影響卒中后結(jié)局。有薈萃分析[13]發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中患者的WMH嚴(yán)重程度與卒中后癡呆、功能障礙、卒中復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)氣虛程度是WMH 嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，氣虛評(píng)分每增加1 分WMH 嚴(yán)重程度上升1 個(gè)等級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)增加12%。有學(xué)者[14]提出虛是慢性腦缺血疾病發(fā)生的根本原因，本研究同樣認(rèn)為氣虛是本病的發(fā)病基礎(chǔ)。氣虛則推動(dòng)、激發(fā)功能減退，又會(huì)導(dǎo)致瘀血、痰濁等病理產(chǎn)物，這些因素共同影響腦血流量導(dǎo)致WMH 形成并加重。另有學(xué)者[15]發(fā)現(xiàn)氣虛患者的血流較緩慢、血液較黏滯，提示氣虛還可能通過(guò)改變血液流變學(xué)和血液凝固性使WMH程度加重。

既往薈萃分析[12，16]表明，無(wú)論在一般人群還是高危人群（記憶力減退、輕度認(rèn)知障礙或腦血管疾病患者）中WMH 越嚴(yán)重認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)越高，與本研究結(jié)論一致。本研究還發(fā)現(xiàn)合并認(rèn)知異常的WMH總分、PVH 和DWMH 評(píng)分分別與MMSE、MoCA 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，表明WMH 程度越重認(rèn)知損害程度亦越重。國(guó)內(nèi)有研究[17]同樣發(fā)現(xiàn)WMH 病變?cè)街卣J(rèn)知功能的損害越大，可能因?yàn)橹囟萕MH 患者腦內(nèi)顯微結(jié)構(gòu)的完整性顯著喪失，使連接白質(zhì)病變區(qū)域和認(rèn)知功能區(qū)域的特異性纖維環(huán)路受損嚴(yán)重，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙。

本研究發(fā)現(xiàn)認(rèn)知異常比例與氣虛比例呈正相關(guān)、認(rèn)知異常者的MoCA 評(píng)分與氣虛評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，即氣虛患者發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)較高且氣虛程度與認(rèn)知障礙程度相關(guān)，說(shuō)明氣虛是WMH 相關(guān)認(rèn)知障礙的重要證候要素。有學(xué)者[18]同樣發(fā)現(xiàn)血管性認(rèn)知障礙患者的證候要素以氣虛為主，此乃氣之盛衰決定神之用廢，氣充則神明，氣衰則神衰。周德生教授也認(rèn)為氣虛會(huì)導(dǎo)致腦小血管病相關(guān)認(rèn)知功能障礙，病機(jī)為榮氣虧虛、虛氣流滯和玄府氣化失司[19]。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)年齡、陳舊性腦梗死、急性缺血性腦卒中和氣虛程度是WMH 嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；WMH 程度越重認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)越高、認(rèn)知損害程度越重；氣虛是WMH 相關(guān)認(rèn)知障礙的重要證候要素。本研究存在一定局限性，樣本量小，且為回顧性橫斷面研究，研究結(jié)果還需在更大樣本的前瞻性研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。