基于腫瘤炎癥微環(huán)境探討肝細(xì)胞癌“濁毒損絡(luò)”病機(jī)觀

★ 宋佳美 張景洲（.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué) 長(zhǎng)春 307；.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 長(zhǎng)春 300）

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤性疾病之一，其病死率在癌癥中排名第二［1］。炎癥是一類關(guān)鍵的促癌因素，由炎性細(xì)胞因子、趨化因子等共同組成的腫瘤炎癥微環(huán)境被認(rèn)為是腫瘤的“培養(yǎng)基”，在腫瘤組織的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)化、增殖、擴(kuò)散及癌細(xì)胞凋亡抵抗等病理過(guò)程中都具有支持及推動(dòng)作用，也是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分。我國(guó)HCC 患者5 年生存率不超過(guò)14.1%［2］。中醫(yī)藥治療HCC 有一定優(yōu)勢(shì)，在調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)部炎癥環(huán)境、減輕藥物副作用、增強(qiáng)患者體質(zhì)、提高生活質(zhì)量等方面起到了積極作用，故運(yùn)用中醫(yī)學(xué)理論分析腫瘤炎癥微環(huán)境的病因病機(jī)具有積極的臨床意義。本文基于“濁毒”理論和絡(luò)病學(xué)說(shuō)，結(jié)合腫瘤炎癥微環(huán)境探討肝細(xì)胞癌“濁毒損絡(luò)”病機(jī)觀的形成，旨在為HCC 的治療開(kāi)辟新的思路與途徑。

1 腫瘤炎癥微環(huán)境概述

德國(guó)醫(yī)學(xué)家Rudolf Virchwo 1863 年首次在腫瘤組織基質(zhì)中觀察到炎癥白細(xì)胞以來(lái)，炎癥環(huán)境與腫瘤的關(guān)系成為腫瘤學(xué)研究的新興方向。炎癥微環(huán)境是一個(gè)復(fù)雜的微生態(tài)網(wǎng)絡(luò)，包括腫瘤組織細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子、可溶分子、基質(zhì)金屬蛋白酶等，它使機(jī)體細(xì)胞組織在慢性炎癥的浸潤(rùn)下破壞細(xì)胞維穩(wěn)及原有的免疫機(jī)制，長(zhǎng)期處于低氧、高滲、低糖、低pH 狀態(tài)，同時(shí)激活NF-κB、STAT3、HIF-1α 等轉(zhuǎn)錄因子，召集大量炎性因子（IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ 等）及免疫抑制細(xì)胞（MDSC、TAM 等）［3-4］，破壞機(jī)體免疫平衡，誘發(fā)基因變異，馴導(dǎo)T 淋巴細(xì)胞、NK 細(xì)胞等免疫細(xì)胞達(dá)到逃離免疫系統(tǒng)監(jiān)控的目的，推動(dòng)腫瘤血管生成，組織損傷進(jìn)一步加重，形成炎癥與腫瘤互相影響發(fā)展的惡性循環(huán)，為腫瘤進(jìn)一步的增殖、分化、侵襲、擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移提供環(huán)境可能。

2 肝細(xì)胞癌與腫瘤炎癥微環(huán)境

2.1 肝細(xì)胞癌概述

肝細(xì)胞癌屬于原發(fā)性肝癌（primary liver cancer,PLC）的一種，約占原發(fā)性肝癌總體的90%以上［5］。在我國(guó)，HCC 發(fā)病率位居第3，致死率位居第2［1］。在全球范圍內(nèi)，慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎和非酒精性脂肪性疾病是HCC 主要的致病因素。

HCC 早期無(wú)特異性表現(xiàn)，在出現(xiàn)肝區(qū)疼痛、肝硬化或癌癥癥狀時(shí)，多已錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)，故初期篩查尤為重要。2019 年版及2022 年版《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》［6-7］建議高危人群應(yīng)盡早借助肝癌早期篩查試劑盒、GALAD 模型、肝臟超聲（US）、血清AFP、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT、多模態(tài)MRI 掃描等手段進(jìn)行有效檢查。HCC 的治療包括肝切除術(shù)、肝移植術(shù)、局部消融治療、經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）、放射治療、系統(tǒng)治療及中醫(yī)藥支持治療等多種手段，目前藥物治療包括新型靶向藥物（索拉非尼、侖伐替尼、多納非尼等）、免疫檢查點(diǎn)抑制藥（一線治療藥物卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗、信迪利單抗及二線治療藥物納武利尤單抗、帕博利珠單抗［7］等）、其他免疫調(diào)節(jié)劑（干擾素α、胸腺肽α1 等）、細(xì)胞免疫治療（CAR-T、CIK 等）也具有一定的抗腫瘤作用。

2.2 肝細(xì)胞癌與腫瘤炎癥微環(huán)境的關(guān)聯(lián)

研究證實(shí)，HCC 的發(fā)生發(fā)展與腫瘤炎癥微環(huán)境有密切關(guān)系，肝癌相關(guān)腫瘤免疫細(xì)胞如MDS、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）、腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TAN）、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）、NK 細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Tregs）、庫(kù)普弗細(xì)胞（KC）、樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）等是癌癥病理過(guò)程關(guān)鍵參與者［8］。肝癌組織以及癌旁組織中TAMs 的浸潤(rùn)程度、高含量的CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞與癌癥預(yù)后呈正相關(guān)［9］。TAM 是腫瘤組織中重要的浸潤(rùn)細(xì)胞以及細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子主要的促進(jìn)來(lái)源，能夠分泌MMP 通過(guò)降解細(xì)胞外基質(zhì)成分促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移［10］。TAMs分為M1 型和M2 型，M2 型TAMs 可通過(guò)誘導(dǎo)T細(xì)胞功能障礙而抑制適應(yīng)性免疫細(xì)胞查殺功能［11］。與TAM 相似，TAN 也分為抗腫瘤型N1 與親腫瘤型N2，N2 型TANs 能夠分泌促腫瘤生長(zhǎng)因子，重塑細(xì)胞外基質(zhì)。同時(shí)CAFs 衍生的CLCF1 分泌更多的CXCL6 和TGF-β 來(lái)促進(jìn)TANs 的浸潤(rùn)與極化［12］，與之形成調(diào)節(jié)微循環(huán)。Treg 細(xì)胞也可通過(guò)削弱CD8+T 細(xì)胞的功能來(lái)抑制其對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞的殺傷作用；低氧誘導(dǎo)因子2（HIF-2）通過(guò)促進(jìn)癌癥細(xì)胞釋放炎性因子激活STAT3 信號(hào)通路來(lái)抑制NKs 的殺傷活性［13］，結(jié)合TRAF2 和TRAF6 激活蛋白激酶1（TAK1）并使其磷酸化而進(jìn)一步活化的NF-κB 信號(hào)通路，共同加速腫瘤惡化。

3 “濁毒損絡(luò)”病機(jī)觀的提出

3.1 中醫(yī)論治肝細(xì)胞癌的研究現(xiàn)狀

中醫(yī)學(xué)將肝癌歸于“積證”“臌脹”“黃疸”“脅痛”等范疇。由于HCC 病情繁雜，病癥繁多，學(xué)者們?nèi)詮牟煌嵌韧诰蛳嚓P(guān)機(jī)制。宋征福等［14］從陽(yáng)化氣，陰成形”理論出發(fā)，認(rèn)為人體陰陽(yáng)失調(diào)，致使脾腎陽(yáng)氣虛損，陰寒內(nèi)生，而與此同時(shí)，癌毒也在不斷耗散人體陽(yáng)氣，加重陽(yáng)損，故而推斷“陽(yáng)虛寒凝、陰氣不化”是肝癌病機(jī)之核心。潘敏求從“虛、毒、瘀”的角度來(lái)討論肝癌的致病因素，認(rèn)為癌從虛而來(lái)，瘀造成肝區(qū)疼痛，一旦感染外來(lái)邪毒，毒瘀互結(jié)，致使正氣更虛，三者并存，互為因果，貫穿于肝癌疾病始終［15］。吳雄志等［16］從“伏邪”角度出發(fā)，認(rèn)為肝癌的基本病理過(guò)程是病毒性肝炎—肝炎肝硬化—肝癌，虛、瘀、痰、熱、毒構(gòu)成肝之伏邪，潛藏于病毒性肝炎階段，日久伏邪養(yǎng)晦成巢，發(fā)為肝硬化，邪毒內(nèi)盛，惡變?yōu)榘＠罱惖龋?7］認(rèn)為肝絡(luò)為慢性肝病之病所，久病沉疴必有血瘀，先瘀其絡(luò)，后瘀其經(jīng)，致癥瘕積聚，絡(luò)氣虛損，絡(luò)脈失養(yǎng)，毒伏肝絡(luò)，相機(jī)而動(dòng)。李維忠等［18］基于國(guó)醫(yī)大師周仲瑛“癌毒”學(xué)說(shuō)，提出“肝脾腎虧虛，氣郁濕熱瘀毒互結(jié)”為肝癌的核心病機(jī)。肝癌為病，先損所勝之脾胃，肝陰耗傷，陰不制陽(yáng)，造成肝陽(yáng)亢進(jìn)，子病犯母而牽連腎臟水器，最終導(dǎo)致肝脾腎虧虛。脾胃失常，肝氣郁結(jié)導(dǎo)致氣機(jī)不暢，氣的推動(dòng)運(yùn)化作用失司，體內(nèi)生濕生痰，日久化熱，熏蒸肝膽，內(nèi)生癌毒與濕熱互結(jié)為腫塊。鄧厚波等［19］提出“臟毒腑穢學(xué)說(shuō)”，認(rèn)為人長(zhǎng)時(shí)間飲食不當(dāng)，糟粕不除化合新毒，使六腑不通，糟粕停滯于腸生成腑穢濁毒，病深者五臟失疏生成臟毒，作用于肝后蓄積日久發(fā)為肝癌。綜上，學(xué)者們普遍認(rèn)為人體正氣虛損，外邪趁虛侵入或體內(nèi)病理產(chǎn)物日久瘀聚損傷肝臟功能發(fā)為癌毒，是肝癌的大致病理過(guò)程。

3.2 “濁毒損絡(luò)”病機(jī)觀的理論基礎(chǔ)

“濁”為不清，屬陰，指渾濁、混亂、黏膩的致病因素及代謝產(chǎn)物。如《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》曰：“清陽(yáng)為天，濁陰為地。”此“濁”相對(duì)于“清”來(lái)講，指自然界中重濁、沉降的物質(zhì)；又曰：“清陽(yáng)出上竅，濁陰出下竅；清陽(yáng)發(fā)腠理，濁陰走五臟；清陽(yáng)實(shí)四肢，濁陰歸六腑。”指人體中趨下、質(zhì)厚的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)；再曰：“清氣在下，則生飧泄。濁氣在上，則生瞋脹。” 指從外界侵入人體的病理性濁物質(zhì)等。“毒”為厚害，屬陽(yáng)，指惡性、猛烈、令人苦痛的自然物質(zhì)及病理產(chǎn)物。如《素問(wèn)·刺法論》曰：“不相染者，正氣存內(nèi)，邪不可干，避其毒氣。”指自然界中具有強(qiáng)烈傳染性的山嵐瘴氣、疫病等；《素問(wèn)·五常政大論》云：“大毒治病, 十去其六……無(wú)毒治病, 十去其九。”特指藥物的毒副作用；《靈樞·寒熱》曰：“此皆鼠瘺寒熱之毒氣也，留于脈而不去者也。”指六淫亢烈產(chǎn)生的致病因素等。“濁毒”由“濁邪”演化而來(lái)，毒損機(jī)體可產(chǎn)生濁，濁積日久可蘊(yùn)為毒，二者互關(guān)互藏。國(guó)醫(yī)大師李佃貴教授總結(jié)歸納前人的“濁”與“毒”，將二者并集，提出“濁毒理論”［20］，揭示疾病發(fā)生時(shí)痰、瘀等致病因素侵襲人體，致使臟腑功能失常，陰陽(yáng)失調(diào)，脾胃運(yùn)化無(wú)力，肝腸排穢能力受擾，日久黏膩不散，集聚為對(duì)人體有害的猛烈物質(zhì)損害正氣致病的病理過(guò)程。在HCC 中，“濁”為人們厚膩飲食、情志失調(diào)等因素產(chǎn)生的痰、瘀、熱、濕等病理產(chǎn)物，“濁毒”指這些病理產(chǎn)物因肝臟功能失司，得不到及時(shí)疏泄排放而堆積在肝內(nèi)，日久釀為惡性的損傷肝臟的惡性物質(zhì)。

絡(luò)病學(xué)說(shuō)源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，根深葉茂。濫觴于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，其對(duì)絡(luò)脈的概念定義、循行路徑、生理作用、病理診斷與治療進(jìn)行了基本闡述；發(fā)展于東漢時(shí)期，張仲景在《金匱要略·中風(fēng)歷節(jié)病脈證并治第五》中明確提出絡(luò)脈空虛、絡(luò)脈瘀阻等病機(jī)，創(chuàng)立活血化瘀通絡(luò)法和蟲(chóng)蟻搜剔通絡(luò)法；繁盛于清代時(shí)期，葉天士在《臨證醫(yī)案指南》中提出“久病入絡(luò)”“久痛入絡(luò)”的病機(jī)觀念并創(chuàng)立辛味通絡(luò)法；本世紀(jì)80 年代吳以嶺院士［21］創(chuàng)立“三維立體網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)”，提出“絡(luò)以通為用”治病大法，建立了一套較為系統(tǒng)和完整的絡(luò)脈理論。絡(luò)脈以陰陽(yáng)、氣血、表里劃分，以經(jīng)脈為干，呈網(wǎng)狀、葉脈狀分布于全身臟腑組織，有廣泛分布、沿經(jīng)分布、表里互通的特性，不僅是臟腑與經(jīng)絡(luò)之間營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)輸送流注的重要溝通橋梁，也是病邪深入臟腑的必經(jīng)之路。由于絡(luò)脈脈道窄小，血液流行緩慢，易入難出，易聚難散，當(dāng)病邪侵襲或絡(luò)脈受損時(shí)，致使脈道瘀滯，影響氣血津液輸布，造成臟腑部分功能障礙而致病，出現(xiàn)麻木、疼痛、化寒化熱等病理現(xiàn)象，即為“絡(luò)病”，絡(luò)脈瘀阻為其核心病機(jī)。

肝絡(luò)是絡(luò)脈的重要組成部分，《靈樞·經(jīng)脈》對(duì)于肝絡(luò)的循行走向作了大致描述：足厥陰在足內(nèi)踝上五寸的蠡溝分別出走至少陽(yáng)經(jīng)脈，它的別支過(guò)脛上行至睪丸，結(jié)聚在陰莖，支脈分出孫絡(luò)、浮絡(luò)等，體系龐大，分布較廣，肝臟通過(guò)這些細(xì)小繁多的脈道達(dá)成與其他臟腑交往互通的目的。當(dāng)感受外來(lái)病邪、過(guò)食肥甘厚味、煙酒侵害、情志抑郁、多病體虛而產(chǎn)生的痰、瘀、濕、熱等病理產(chǎn)物，堆積集聚，日久成濁毒侵犯于肝絡(luò)，肝絡(luò)壅滯，造成肝體受損，進(jìn)一步導(dǎo)致肝主疏泄、調(diào)暢氣機(jī)、藏血等功能失司，影響或破壞體內(nèi)氣血營(yíng)養(yǎng)交換，致使肝絡(luò)瘀阻，形成局部病灶，助長(zhǎng)濁毒，久而釀膿、化熱、成毒、凝痰、結(jié)塊，致使肝絡(luò)愈瘀的惡性循環(huán)，進(jìn)而影響鄰近臟腑及中下焦區(qū)域，此為“濁毒損絡(luò)”導(dǎo)致肝癌的中醫(yī)學(xué)內(nèi)涵。見(jiàn)圖1。

圖1 “濁毒損絡(luò)”病機(jī)觀的病理過(guò)程

4 “濁毒損絡(luò)”病機(jī)觀與肝細(xì)胞癌腫瘤炎癥微環(huán)境

現(xiàn)代研究認(rèn)為，中醫(yī)經(jīng)絡(luò)理論與西醫(yī)微循環(huán)理論有相似之處，都是微觀環(huán)境下人體的有機(jī)物質(zhì)進(jìn)行交流互通的生理機(jī)制［22］。在“濁毒”與絡(luò)病學(xué)說(shuō)的基礎(chǔ)上形成的“濁毒損絡(luò)”病機(jī)觀，實(shí)際上是HCC 腫瘤炎癥微環(huán)境的一個(gè)中醫(yī)學(xué)概念，痰、瘀、濕、熱等病理產(chǎn)物與腫瘤炎癥微環(huán)境中的炎癥因子、促腫瘤生長(zhǎng)因子如出一轍，病理產(chǎn)物在人體影響臟腑功能，日久化生“濁毒”加深病程，在一定程度上就是腫瘤炎癥微環(huán)境的形成，其與腫瘤之間的關(guān)系互為因果，二者互相影響，互感互藏，“濁毒”通過(guò)肝絡(luò)對(duì)肝臟進(jìn)行損傷的病理也與腫瘤相關(guān)細(xì)胞通過(guò)活化多重信號(hào)通路結(jié)合免疫逃逸致病本同末離。“濁毒損絡(luò)”病機(jī)觀提供的治病思路是通過(guò)辟穢化濁、清熱祛濕、解毒散結(jié)、活血化瘀等手段使藥物到達(dá)細(xì)小的肝絡(luò)，以期瘀絡(luò)融通，重新發(fā)揮肝臟相關(guān)功能，調(diào)節(jié)人體氣血陰陽(yáng)的平衡，改善人體內(nèi)環(huán)境，對(duì)于HCC 的臨床治療具有重要意義。

5 小結(jié)

HCC 的發(fā)病率逐年上升，對(duì)人類的健康構(gòu)成了嚴(yán)重危害。基于“濁毒”理論與絡(luò)病學(xué)說(shuō)形成的“濁毒損絡(luò)”病機(jī)觀具有重要臨床意義，“濁毒損絡(luò)”關(guān)系著肝細(xì)胞癌腫瘤炎癥微環(huán)境疾病進(jìn)程，是疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，本文旨在通過(guò)探討二者的相關(guān)性，為今后肝細(xì)胞癌的預(yù)防、發(fā)展、治療等提供新的診療思路。