經導管二尖瓣置換術與二次手術二尖瓣置換術療效對比的薈萃分析

劉洪序 劉光祖 陳陽 衛治理 黎旭華 陳浩 宋兵

730000 蘭州大學第一臨床醫學院 蘭州大學第一醫院心血管外科

根據中國人口普查數據顯示,我國所有患者中心臟瓣膜病(valvular heart disease,VHD)加權患病率約為3.8%,其中二尖瓣疾病患病率約為1.9%[1-2]。二尖瓣疾病治療的金標準是二尖瓣成形術和二尖瓣置換術[3-4]。2022年德國心臟外科共完成6 353例獨立二尖瓣手術,其中,大多數患者行二尖瓣成形術和二尖瓣生物瓣置換術[5]。相較于機械瓣,植入成形環和生物瓣有更優的血流動力學且能避免永久的抗凝治療,從而使患者獲益[6]。目前證據表明,既往二尖瓣手術患者術后發生結構性瓣膜變性(structural valve degeneration,SVD)的比例為85%,在這些病例中,35%可能需要在術后10年內行二次手術二尖瓣置換術(redo surgical mitral valve replacement,redo SMVR)[7-9]。不幸的是,需要二次干預的患者往往年齡較大,身體虛弱,可能存在明顯的合并癥,二次手術風險較大[10]。自2009年Cheung等[11]首次報道了經導管二尖瓣瓣中瓣置換術(valve-in-valve transcatheter mitral valve replacement,VIV-TMVR)和2011年de Weger等[12]首次報道了經導管二尖瓣環中瓣置換術(valve-in-ring transcatheter mitral valve replacement,VIR-TMVR)后,二者成為了redo SMVR的替代方案,且越來越多的患者接受TMVR并從中獲益[11-13]。但對比TMVR和redo SMVR治療二尖瓣生物瓣衰敗或二尖瓣成形環失效患者安全性和有效性的證據仍不足。本文通過薈萃分析比較TMVR與redo SMVR治療二尖瓣生物瓣衰敗或成形環失效患者早中期的臨床療效,以期為臨床決策提供證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 (1)文獻類型:TMVR對比redo SMVR治療二尖瓣生物瓣衰敗或成形環失效患者臨床療效的隨機對照試驗和隊列研究,僅限中文和英文文獻;(2)研究對象:既往行二尖瓣生物瓣置換術后生物瓣衰敗或既往行二尖瓣成形術后成形環失效的患者;(3)干預措施:干預組行VIV-TMVR或VIR-TMVR,對照組在體外循環下二次開胸行二尖瓣置換術或二尖瓣成形術(包括正開胸、小切口、胸腔鏡手術);(4)結局指標:主要結局指標為術后死亡率包括院內死亡率、30 d死亡率、1年死亡率和2年死亡率,次要結局指標包括院內腦血管事件、院內出血事件、院內急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)、永久起搏器(permanent pacemaker,PPM)植入、院內心原性休克、主動脈內球囊反搏(intra-aortic balloon pump,IABP)、院內血管并發癥、院內新發心房顫動、手術時間、住院時間、術后重癥監護室(intensive care unit,ICU)時間、院內二尖瓣平均跨瓣壓、1年二尖瓣平均跨瓣壓。

1.1.2 排除標準 (1)會議報道、病例報告、綜述、會議摘要、社論和評論等;(2)無法獲取相關數據的文獻;(3)干預對象為既往未行二尖瓣干預的原發性二尖瓣關閉不全的患者;(4)干預措施為二尖瓣環鈣化的經導管二尖瓣置換術的文獻;(5)重復發表的文獻;(6)redo SMVR同期合并其他手術的患者。

1.2 檢索策略

檢索PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、Embase、中國知網(CNKI)、維普(VIP)、萬方和中國生物醫學文獻數據庫(CBM),檢索時限均從建庫至2023年8月。采用主題詞和自由詞相結合的檢索方式,英文檢索詞為“transcatheter mitral valve replacement”“valve-in-ring”“valve-in-valve”“redo surgical”“mitral valve replacement”“failed mitral bioprostheses”“failed annuloplasty rings”,中文檢索詞為“經導管二尖瓣置換術”“瓣中瓣”“環中瓣”“二次開胸”“二尖瓣置換術”“生物瓣衰敗”“成形環失效”等,同時審查檢索出的文獻中可能與本研究有關的參考文獻,以獲取其他相關研究,從而避免檢索過程中有所遺漏。

1.3 文獻篩選和資料提取

由兩位研究者按照納入與排除標準獨立進行文獻篩選、文獻數據提取。此過程中兩位研究者需進行交叉核對,若遇分歧,可由兩位討論協商解決或由第三方評判。數據提取內容包括第一作者、發表年份、研究設計、樣本量、基線資料、既往病史(高血壓、糖尿病、心房顫動、腦血管事件、冠心病、慢性腎功能不全)及相關結局指標(術后死亡率、腦血管事件、出血事件、AKI、PPM、心原性休克、IABP、血管并發癥、新發心房顫動、手術時間、住院時間、術后ICU時間、二尖瓣平均跨瓣壓差等)。

1.4 文獻質量評價

使用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)評價隊列研究的質量,包括:(1)患者選擇(4個條目,4分);(2)組間可比性(1個條目,2分);(3)結果測量(3個條目,3分)。共3部分8個條目,滿分為9分,評價后分數越高則表明研究質量越高。≥7分為高質量研究,5～6分為中等質量研究,≤4分為低質量研究。由兩位研究者對納入研究進行偏倚風險評價,并交叉核對,若遇分歧,可由兩位討論協商解決或由第三方評判。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.3和Stata 14.0軟件行系統評價和薈萃分析。分類變量采用比值比(odds ratio,OR)及其95%置信區間(95%CI)作為效應量,連續性變量采用均數差(mean difference,MD)及其95%CI為效應量。采用χ2檢驗和I2定量進行納入研究的異質性分析,并判斷異質性大小。如研究間無顯著異質性(P>0.05且I2≤50%),則采用固定效應模型進行薈萃分析;如研究間異質性顯著(P≤0.05且I2>50%),則采用隨機效應模型進行薈萃分析。對于異質性顯著的研究行敏感性分析。所有結局指標的發表偏倚均先用漏斗圖直觀評價,定量評估采用Egger檢驗,必要時應用Stata 14.0軟件行剪補法評估合并結果的穩定性。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

按檢索式檢索發現了504篇可能符合條件的研究。按制定的納排標準及篩選流程篩查后,最終納入13項臨床研究[6, 14-25],見圖1。其中,6項研究[6, 14, 16, 19, 21, 24]采取了傾向性評分匹配,1項研究[6]僅存在傾向性評分匹配的結局指標,故收集傾向性評分匹配后的相關數據。共納入14 226例患者,納入研究的基本特征及質量評價見表1。

表1 納入研究的基本特征及質量評價

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 薈萃分析結果

2.2.1 術后全因死亡率 11項研究[14-17, 19-25]報道了術后院內死亡率,研究間異質性較低(P=0.66,I2=0%),故采用固定效應模型進行薈萃分析,結果表明,行TMVR的患者術后院內死亡率(OR=0.76,95%CI:0.63～0.90,P=0.002)低于行redo SMVR的患者,差異有統計學意義。7項研究[6, 15-16, 18, 20, 22-23]報道了術后30 d死亡率,研究間異質性較低(P=0.55,I2=0%),故采用固定效應模型進行薈萃分析,結果表明,術后30 d死亡率(OR=0.80,95%CI:0.59～1.08,P=0.150)差異無統計學意義。7項研究[6, 15, 17-18, 20, 22-23]報道了術后1年死亡率,研究間異質性較低(P=0.88,I2=0%),故采用固定效應模型進行薈萃分析,結果表明,術后1年死亡率(OR=1.06,95%CI:0.70～1.61,P=0.770)差異無統計學意義,見表2。3項研究[17-18, 23]報道了術后2年死亡率,研究間異質性較低(P=0.20,I2=37%),故采用固定效應模型進行薈萃分析,結果表明,術后2年死亡率(OR=1.90,95%CI:0.98～3.66,P=0.060)差異無統計學意義,見表2。

表2 各評價指標的薈萃分析

2.2.2 術后院內腦血管事件 10項研究[6, 14-15, 17, 19-24]報道了術后院內腦血管事件,研究間異質性較低(P=0.30,I2=16%),故采用固定效應模型進行薈萃分析,結果表明,行TMVR的患者術后院內腦血管事件(OR=0.48,95%CI:0.36～0.63,P<0.001)低于行redo SMVR的患者,差異有統計學意義,見表2。

2.2.3 術后院內出血事件 6項研究[6, 15, 17, 19-20, 22]報道了術后院內出血事件,研究間異質性較低(P=0.79,I2=0%),故采用固定效應模型進行薈萃分析,結果表明,行TMVR的患者術后院內出血事件(OR=0.24,95%CI:0.18～0.32,P<0.001)低于行redo SMVR的患者,差異有統計學意義,見表2。

2.2.4 術后院內AKI 6項研究[14, 19-23]報道了術后院內AKI,研究間異質性較低(P=0.82,I2=0%),故采用固定效應模型進行薈萃分析,結果表明,行TMVR的患者術后院內AKI(OR=0.52,95%CI:0.45～0.60,P<0.001)低于行redo SMVR的患者,差異有統計學意義,見表2。

2.2.5 術后院內PPM植入 5篇研究[6, 17, 20-21, 24]報道了術后院內PPM植入,研究間異質性較低(P=0.87,I2=0%),故采用固定效應模型進行薈萃分析,結果表明,行TMVR的患者術后院內PPM植入(OR=0.25,95%CI:0.18～0.35,P<0.001)低于行redo SMVR的患者,差異有統計學意義,見表2。

2.2.6 術后院內心原性休克 4項研究[19-21, 24]報道了術后院內心原性休克,研究間異質性較高(P=0.006,I2=76%),故采用隨機效應模型進行薈萃分析,結果表明,行TMVR的患者術后院內心原性休克(OR=0.49,95%CI:0.34～0.72,P<0.001)低于行redo SMVR的患者,差異有統計學意義,見表2。

2.2.7 術后院內IABP使用 3項研究[15, 17, 22]報道了術后院內IABP使用,研究間異質性較低(P=0.69,I2=0%),故采用固定效應模型進行薈萃分析,結果表明,行TMVR的患者術后院內IABP使用(OR=0.41,95%CI:0.19～0.91,P=0.030)低于行redo SMVR的患者,差異有統計學意義,見表2。

2.2.8 術后院內血管并發癥 5項研究[14, 20-22, 24]報道了術后院內血管并發癥,研究間異質性顯著(P<0.001,I2=95%),故采用隨機效應模型進行薈萃分析,結果表明,術后院內血管并發癥(OR=1.04,95%CI:0.33～3.24,P=0.950)差異無統計學意義,見表2。采用逐一剔除法行敏感性分析顯示,研究結果改變不明顯,提示該結果較穩定。

2.2.9 術后院內新發心房顫動 4項研究[6, 15, 20, 22]報道了術后院內新發心房顫動,研究間異質性顯著(P=0.04,I2=63%),故采用隨機效應模型進行薈萃分析,結果表明,行TMVR的患者術后院內新發心房顫動(OR=0.22,95%CI:0.07～0.74,P=0.010)低于行redo SMVR的患者,差異有統計學意義,見表2。采用逐一剔除法行敏感性分析顯示,研究結果改變不明顯,提示該結果較穩定。

2.2.10 手術時間 5項研究[15, 17, 20, 22, 25]報道了手術時間,研究間異質性顯著(P<0.001,I2=93%),故采用隨機效應模型進行薈萃分析,結果表明,行TMVR的患者手術時間(WMD=-225.88,95%CI:-283.56～-168.19,P<0.001)遠低于行redo SMVR的患者,差異有統計學意義,見表2。采用逐一剔除法行敏感性分析顯示,研究結果改變不明顯,提示該結果較穩定。

2.2.11 術后ICU時間 6項研究[15, 17, 20, 22-23, 25]報道了術后ICU時間,研究間異質性較低(P=0.35,I2=10%),故采用固定效應模型進行薈萃分析,結果表明,行TMVR的患者術后ICU時間(WMD=-2.02,95%CI:-2.32～-1.72,P<0.001)遠低于行redo SMVR的患者,差異有統計學意義,見表2。

2.2.12 住院時間 6項研究[14, 19-21, 23-24]報道了住院時間,研究間異質性顯著(P<0.001,I2=98%),故采用隨機效應模型進行薈萃分析,結果表明,行TMVR患者的住院時間(WMD=-5.97,95%CI:-7.87～-4.06,P<0.001)遠低于行redo SMVR的患者,差異有統計學意義,見表2。采用逐一剔除法行敏感性分析顯示,研究結果改變不明顯,提示該結果較穩定。

2.2.13 二尖瓣平均跨瓣壓 3項研究[15, 20, 23]報道了院內二尖瓣平均跨瓣壓差,研究間異質性較低(P=0.45,I2=0%),故采用固定效應模型進行薈萃分析,結果表明,院內二尖瓣平均跨瓣壓差(WMD=0.17,95%CI:-0.26～0.60,P=0.440)差異無統計學意義。3項研究[15, 17, 22]報道了1年二尖瓣平均跨瓣壓差,研究間異質性較低(P=0.81,I2=0%),故采用固定效應模型進行薈萃分析,結果表明,行TMVR患者的1年二尖瓣平均跨瓣壓差(WMD=1.30,95%CI:0.76～1.84,P<0.001)高于行redo SMVR的患者,差異有統計學意義,見表2。

2.3 發表偏倚

先使用Stata 14.0軟件通過漏斗圖來直觀評價,再行Egger檢驗,結果提示住院死亡率(P=0.229)、30 d死亡率(P=0.369)、2年死亡率(P=0.278)、術后腦血管事件(P=0.613)、術后心房顫動(P=0.081)、術后出血(P=0.109)、術后AKI(P=0.076)、術后PPM植入(P=0.570)、術后使用IABP(P=0.259)、術后心原性休克(P=0.764)、術后血管并發癥(P=0.515)、手術時間(P=0.356)、住院時間(P=0.502)、術后ICU時間(P=0.735)和1年二尖瓣平均跨瓣壓(P=0.123)的漏斗圖結果對稱性良好,未發現明顯偏倚;1年死亡率(P=0.035)和院內二尖瓣平均跨瓣壓(P=0.042)存在明顯的發表偏倚,用Stata 14.0行剪補法評估薈萃分析結果的穩定性,1年死亡率(P=0.035)行剪補法納入1項虛擬研究數據后,結果顯示差異仍無統計學意義,未發生逆轉,因此合并結果穩健。院內二尖瓣平均跨瓣壓(P=0.042)行剪補法結果顯示沒有增加研究,結果無變化,結果穩健。

3 討論

redo SMVR仍是二尖瓣生物瓣衰敗或二尖瓣環失效患者最有效的治療方式[3]。然而,redo SMVR的風險仍然高于第1次二尖瓣手術,一項歐洲的多中心研究表明redo SMVR的術后死亡率為12.5%,考慮到redo SMVR的高手術風險和高手術死亡率,尋找標準手術方法的替代方法是很有必要的[10, 26-27]。2021年歐洲心臟病學會(ESC)/歐洲胸心外科協會(EACTS)心臟瓣膜病管理指南將VIV-TMVR和VIR-TMVR作為手術風險增加或特定患者的選擇。You等[28]的薈萃分析證實了VIV-TMVR和VIR-TMVR治療二尖瓣生物瓣衰敗或二尖瓣成形環失效患者的早期安全性和有效性。相較于redo SMVR,TMVR具有創傷更小、手術時間更短、恢復更快和避免輸血等優點[29]。但評估TMVR與redo SMVR治療二尖瓣生物瓣衰敗或二尖瓣成形環失效患者的研究數量不多,且缺乏更高級別的證據幫助患者和臨床醫生做出決策。本研究采用薈萃分析來比較TMVR和redo SMVR治療的安全性和有效性,評估臨床上治療二尖瓣生物瓣衰敗或成形環失效患者的兩種方式的優劣性。

本研究共納入13項隊列研究,在所有納入的研究中,TMVR的患者普遍比行redo SMVR的患者年齡更大,手術風險更高,基線數據更差。但本研究的薈萃分析顯示,行TMVR的患者術后院內死亡率、院內腦血管事件、院內出血事件、院內AKI、PPM植入、院內心原性休克、院內IABP使用、院內新發心房顫動、手術時間、ICU時間和住院時間低于行redo SMVR的患者,差異均有統計學意義,僅院內血管并發癥、院內二尖瓣平均跨瓣壓差的差異無統計學意義。以上表明,相較于redo SMVR,TMVR早期并發癥少,手術時間、入住ICU時間、住院時間更短,且術后二尖瓣平均跨瓣壓差的差距不大,更加安全有效。同時,結果顯示行TMVR的患者術后1年死亡率(OR=1.06)略高于行redo SMVR的患者,2年死亡率(OR=1.90)高于redo SMVR的患者,但差異均無統計學意義。這表明TMVR中期安全性與redo SMVR的差異不大,甚至低于redo SMVR,這可能與行TMVR的患者年齡更大、基線數據更差、手術風險更高相關,需要隨機對照試驗進一步驗證該結論的可靠性。行TMVR患者的1年二尖瓣平均跨瓣壓差高于行redo SMVR的患者,差異有統計學意義,表明redo SMVR的中期血流動力學更穩定。受制于原始文獻,該研究未對TMVR和redo SMVR治療二尖瓣生物瓣衰敗或二尖瓣成形環失效患者的長期有效性和安全性進行評估比較。

TMVR目前有兩種手術路徑:經心尖途徑或經股-經房間隔途徑[30]。經心尖輸送路徑距離最短,且與二尖瓣同軸,可更好地控制植入瓣膜的位置[30-32]。相較于經心尖,經股-經房間隔途徑在操作上更具有挑戰性且會引起醫源性房間隔缺損,但其侵入性更小,不需要開胸,避免了心尖心肌的損傷,死亡率和并發癥發生率更低,預后更好[32-35]。本文納入的研究中,共4項研究報道了經心尖途徑的TMVR,1項研究報道了經心尖和經股-經房間隔途徑分組的TMVR,其他研究未就手術路徑分組,故未就手術路徑行亞組分析。

You等[27]的薈萃分析顯示,VIV-TMVR組30 d內的全因死亡率、AKI、非致死性出血、左心室流出道梗阻及瓣膜栓塞均低于VIR-TMVR組。由于本文納入的研究尚未就TMVR手術方式進行分組并報道相關結局指標,故未就手術方式行亞組分析,尚不能證實上述結論,且無法分別比較不同手術方式的TMVR與redo SMVR的安全性和有效性。

本研究納入的研究中,僅1項報道了左心室流出道(left ventricle outflow tract,LVOT)梗阻。LVOT梗阻是TMVR最嚴重的并發癥之一,LVOT梗阻是由經導管瓣膜植入二尖瓣位置時二尖瓣前葉移位所引起,與高手術死亡率相關[36]。相較于VIR-TMVR的LVOT梗阻發生率(5%),行VIV-TMVR患者的LVOT梗阻發生率(0.7%～2%)較低,部分原因可能是既往MVR手術期間切除了二尖瓣前葉[30, 37-38]。值得強調的是,預防LVOT梗阻是改善臨床結果的關鍵[28]。

本研究存在的局限性:(1)僅納入了隊列研究,缺乏隨機對照試驗,這可能會導致一定的偏倚;(2)納入研究僅有部分對手術路徑、手術方式分組并報道相關結局指標,故本文未就手術路徑、手術方式行亞組分析;(3)納入研究缺乏長期隨訪數據,故本研究僅對短中期的結局指標進行了薈萃分析;(4)納入文獻存在多中心研究,因此可能重復納入某一中心的患者導致重復發表偏倚。

綜上所述,對于二尖瓣生物瓣衰敗或二尖瓣環失效的患者,相比于redo SMVR而言,TMVR的手術創傷更小,術中出血量更少,術后恢復更快,早期并發癥少,故可在臨床上進行推廣。由于納入研究質量和數量的限制,上述結論尚需更嚴格、更長隨訪時間的隨機對照試驗加以驗證。

利益沖突：無