圍絕經期卵巢型子宮內膜異位癥惡變風險預測模型的建立及評估

王媛媛,李穎穎,常豐華,高 雅,李艷芹,李夢夢,封全靈

(1.鄭州大學第三附屬醫院,河南 鄭州 450000;2.河南省人民醫院,河南 鄭州450000;3.河南省腫瘤醫院,河南 鄭州 450000)

子宮內膜異位癥(內異癥)后期發生惡變的概率可達1%,惡變部位多發生在卵巢,被稱為子宮內膜異位癥相關性卵巢癌(endometriosis-associated ovarian cancer,EAOC)[1]。據Murakami等[2]研究顯示,卵巢型內異癥(ovarian endometriosis,OE)被認為是EAOC的起源。另有研究發現,雖然EAOC較上皮性卵巢癌的預后好,但患者的5年生存率仍明顯降低[3]。近年來,有研究者在臨床上發現,圍絕經期OE患者受年齡、體內激素水平變化、藥物使用等因素的影響,往往惡變概率更高[4-5],確診時多處于晚期,病情很快發生進展[6]。因此,盡早識別該階段OE患者的惡變情況、及時干預高危人群具有重要的臨床意義。本研究致力于構建一個篩選圍絕經期OE患者發生惡變的高危人群的列線圖模型,旨在協助臨床上對高危OE患者進行及早干預。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

選取2013年1月至2021年12月就診于鄭州大學第三附屬醫院、河南省人民醫院、河南省腫瘤醫院,處于圍絕經期并經病理確診為OE患者236例及EAOC患者41例為研究對象,將其分為建模集(2020年1月前)與驗證集(2020年1月至2021年12月),建模集包括OE患者165例(建模OE組)及EAOC患者29例(建模EAOC組),驗證集包括OE患者71例(驗證OE組)及EAOC患者12例(驗證EAOC組)。

本研究經鄭州大學第三附屬醫院醫學倫理委員會審批通過(編號:2022-208-01)。

1.2 方法

1.2.1資料的收集

回顧性收集患者的臨床資料,包括:①一般資料,如初潮年齡、是否處于絕經狀態、初次性生活年齡、既往手術史及直系親屬癌癥史等;②月經情況,如經量、痛經程度及痛經時間等;③疾病的管理情況,如術前疾病近1年和近3年的管理等;④生育情況,如孕產次和初次分娩年齡等;⑤婦科檢查、影像學檢查及術前腫瘤標記物CA125檢查等。

1.2.2相關指標的判定

EAOC的診斷需滿足以下條件之一,且排除其他組織來源的繼發性卵巢癌:①內異癥與卵巢惡性腫瘤發生于同側,不考慮是否存在病理連續性;②內異癥與卵巢惡性腫瘤發生于對側,或是子宮、輸卵管、腸道等性腺外器官。

圍絕經期:40歲以上女性在10個月內發生2次或以上相鄰月經周期長度的變化≥7天即為圍絕經期開始,至絕經后1年。

采用視覺模擬評分法(visual analogue scale,VAS)[7]評估患者的痛經程度,0分為無、1～3分為輕度、4～6分為中度、7～10分為重度。

月經失血圖法[8]評估經量:日用衛生巾血染面積≤1/3記1分,面積占1/3～3/5記5分,基本占整個日用衛生巾面積記20分;有血凝塊面積<1元硬幣加1分,有血凝塊面積≥1元硬幣加5分;經期總評分≥100分為月經過多。依據美國生殖醫學學會對內異癥病變嚴重程度的分期[1],對內異癥的部位、數目、大小、粘連程度等進行評估,總分≥40分稱為重型內異癥。

不孕:夫妻雙方未采取避孕措施,有規律性生活至少1年未能獲得臨床妊娠[9]。

OE分型:Ⅰ型,囊腫直徑多<2cm,囊壁多有粘連、層次不清、手術不易剝離;ⅡA型,卵巢表面內異癥病灶較小且合并生理性囊腫,如黃體囊腫,手術易剝離;ⅡB型,囊壁有輕度浸潤,層次較清楚,手術較易剝離;ⅡC型,囊腫有明顯浸潤或多房,體積大,手術不易剝離[1]。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 建模集和驗證集各組臨床資料的對比

在建模集中,建模集OE組與建模集EAOC組的絕經狀態、既往巧囊剝除史、合并自身癌癥、直系親屬癌癥、痛經時間5年及以上、進行性痛經、月經紊亂、術前疾病管理3年以上、不孕、包塊壓痛觸痛、OE分型、重型內異癥、超聲下病變側別、超聲下包塊呈現血流信號、磁共振成像下乳頭狀結構、磁共振成像下結合帶完整的分布,以及初次性生活年齡、孕次、初次妊娠年齡、初次分娩年齡比較差異均有統計學意義(P<0.1);在驗證集中,驗證集OE組與驗證集EAOC組的絕經狀態、既往巧囊剝除史、月經量多、伴發痛經、痛經時間5年及以上、進行性痛經、術前疾病管理3年以上、不孕、包塊固定不動、OE分型、重型內異癥、超聲下包塊呈現血流信號、磁共振成像下囊壁增厚、磁共振成像下乳頭狀結構的分布比較差異均有統計學意義(P<0.1),見表1。

表1 建模集和驗證集中的OE組與EAOC組臨床資料的比較

建模集和驗證集中OE組與EAOC組在絕經狀態、既往巧囊剝除史、痛經時間5年及以上、進行性痛經、術前疾病管理3年以上、不孕、OE分型、重型內異癥、超聲下包塊呈現血流信號、磁共振成像下乳頭狀結構的分布方面比較差異均存在統計學意義(P<0.1),見表1。

2.2 建模集的分析情況

基于建模集,以絕經狀態、既往巧囊剝除史、痛經時間5年及以上、進行性痛經、術前疾病管理3年以上、不孕、OE分型、重型內異癥、超聲下包塊呈現血流信號、磁共振成像下乳頭狀結構為自變量,以OE惡變為因變量,進行多因素Logistic回歸分析,結果顯示:絕經狀態、進行性痛經、不孕、重型內異癥、超聲下包塊呈現血流信號均是圍絕經期OE惡變發生的獨立危險因素(P<0.1),見表2。

表2 EAOC的多因素Logistic回歸分析

根據圍絕經期OE惡變的獨立危險因素構建列線圖模型,處于絕經狀態賦值61分,不孕賦值100分,重度內異癥賦值46,進行性痛經賦值55分,超聲下包塊呈現血流信號賦值35分,總分為各賦值分數相加,總分對應風險值即為OE患者發生惡變的風險,見圖1。

圖1 預測圍絕經期OE惡變風險的列線圖模型

2.3 列線圖模型的評價及驗證

繪制列線圖模型的ROC曲線,結果顯示,建模集AUC為0.848(95%CI:0.769～0.928),驗證集AUC為0.880(95%CI:0.725～0.941),見圖2A、2B;列線圖具有很強的區分能力及辨別能力。

注:A為建模集ROC曲線;B為驗證集ROC曲線;C為建模集校正曲線;D為驗證集校正曲線。

建模集的校正曲線與理想曲線擬合良好,Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗結果顯示,χ2=3.691,P=0.884,見圖2C;驗證集的校正曲線與理想曲線擬合良好,Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗結果顯示,χ2=4.166,P=0.842,見圖2D。

以高風險閾概率為橫坐標,凈獲利率為縱坐標,基于建模集數據繪制臨床決策曲線分析(decision curve analysis,DCA)評估列線圖模型,當閾值率為0.03～1.00時,列線圖預測的臨床凈獲利率大于“全干預”和“不干預”,提示模型具有較好的適用性,見圖3。

3 討論

3.1 內異癥與卵巢癌癌前病變的分析

內異癥是一類極具有侵襲性和復發性的良性疾病,臨床上形象地將其稱為“不死的癌癥”。流行病學顯示,隨著宮腔操作[10]、紅肉飲食及飽和脂肪酸攝入增加[11]等各種高危因素的影響,內異癥發病率隨之上升,而內異癥惡變的問題也越發引起臨床工作者及患者的關注[12]。Veena等[13]和Wang等[14]研究發現,內異癥患者體內存在異常甲基化DNA,引起表觀遺傳學表達異常,從而導致惡性腫瘤或加快癌癥的進展。EAOC被認為獨立于輸卵管上皮起源,它是由內異癥向非典型內異癥過渡,最終轉化為惡性腫瘤[15];且近年來深入的分子生物學研究已驗證內異癥與卵巢癌之間的這種關聯,認為內異癥是卵巢子宮內膜樣癌和卵巢透明細胞癌的癌前病變[16-18]。

3.2 圍絕經期OE惡變風險的分析

本研究對277名患者回訪發現,OE患者術前規范治療持續3年以上者僅占40.6%,提示在臨床上圍絕經期OE患者普遍存在對疾病治療的忽視問題。郭紅燕等[4]和He等[19]學者也強調,孕齡后自然過渡到絕經期的這部分內異癥患者的治療關注度較低、圍絕經期內異癥往往被忽視。近年來,為了區分內異癥的惡性轉化,探索了越來越多的鑒別方法,如使用磁共振松弛測量法[20]、哥本哈根指數(Copenhagen index,CPH)、羅馬指數(Roma index,ROMA)、磁共振成像T2倒數(reciprocal magnetic resonance imaging-T2,R2)預測指數評估OE的惡性轉化[21],利用囊腫液的鐵相關化合物和膽紅素水平區分EAOC[22]。此外,矮小相關轉錄因子3(runt-related transcription factor-3,RUNX3)、微小核糖核酸(micro ribonucleic acid,miR)-16、miR-21和miR-191也可能代表了EAOC的特征[14,23]。然而,這些研究因受高成本及醫療水平的影響,臨床實用性受限,因此仍需要探索更為實用的預測方法。

有專家共識提出,年齡、不孕、OE是普通內異癥群體患者發生惡變風險的高危特征[24]。也有研究中心對1 000余名45歲以上患者進行OE惡變高危因素的初步探索,發現OE惡變風險因素包括絕經狀態、腫瘤直徑>8cm和并存的子宮內膜疾病[19]。本研究通過收集臨床常見無創指標建立預測模型,經多因素Logistic回歸分析結果顯示:處于絕經狀態、進行性痛經、不孕、重型內異癥、超聲下包塊呈現血流信號均是圍絕經期OE惡變的獨立危險因素。本研究構建了一個可以協助預測圍絕經期OE患者最有可能出現惡性轉化的列線圖模型,并對該模型進行了良好的外部驗證,其能夠幫助醫生識別及監測存在圍絕經期OE惡變潛在風險的患者。

3.3 局限性

本研究不足之處在于所采用的回顧性研究和橫斷面分析方法中固有的偏差帶來了額外的局限性。多數研究通常取檢驗水準α=0.05,本研究為納入更多變量進入預測模型,取α=0.1,即以P<0.1為差異具有統計學意義,可能造成假陽性錯誤的概率增加。該模型仍需通過多地域的、前瞻性的、更全面的數據來進一步補充及驗證。