α-羥基丁酸甲酯合成工藝研究

聶少春,代 飛,袁 鵬,李玉軍

(武漢有機實業有限公司,武漢 430082)

α-羥基丁酸甲酯(Methyl 2-hydroxybutanoate)是工業上重要的化合物,在常溫下為無色液體,CAS號29674-47-3分子式C5H10O3,分子量118.13,常壓沸點159.3 ℃,在水及常見的有機溶劑如乙醇、乙醚等中具有良好的溶解性。α-羥基丁酸甲酯在醫藥和農藥領域有著廣泛的應用,可作為抗癲癇藥物的中間體[1-2]。目前大多數研究[1-5]以氰醇化合物為原料合成α-羥基丁酸甲酯,存在原料高毒性、反應時間長、操作復雜等缺點。本研究以正丁酸為原料,經氯化、堿解、酸化引入α位羥基制得α-羥基正丁酸,再酯化制得產物α-羥基丁酸甲酯,取得了較好的效果。

1 實驗

正丁酸(工業品99%),氯氣(工業品99%),液堿(工業品30%、48%),Na2CO3(工業品99%),硫酸(工業品98%),甲醇(工業品99%),THF(工業品99%)。

氣相色譜儀：SP2000 配FID;分離柱：HP-5 (30 mm×0.32 mm×0.25 um)。汽化溫度：200 ℃;檢測溫度：250 ℃。載氣 N2,0.05 MPa。記錄儀：N2000色譜工作站。面積歸一化法。SFY-03A型微量水分測定儀。

正丁酸在避光下進行α位氯化得到α-氯正丁酸,用氫氧化鈉堿解和硫酸酸化得到α-羥基正丁酸,再與甲醇酯化制得產物α-羥基丁酸甲酯。由于產物α-羥基丁酸甲酯及中間產物α-氯正丁酸和α-羥基正丁酸的分子結構中含有羰基和α位取代基團-Cl、-OH,都不太穩定,較易脫掉而生成其他副產物或發生聚合反應,相對而言,α-羥基丁酸甲酯稍穩定一些,故采取中間物不單獨提純,而在最后產物階段精制。

1.1 實驗Ⅰ：α-氯正丁酸合成

在1000 mL三口燒瓶中配有溫度計、回流冷凝管、氯氣導入管及尾氣吸收裝置,投入357 g正丁酸和定量的催化劑B,避光攪拌,通入氮氣,將原料中的氧氣除去,將正丁酸加熱至預定溫度95 ℃～100 ℃,開始通入氯氣,氯氣的導入量先小后大,保持反應溫度在110 ℃～140 ℃。待反應進行到一定程度,轉化率達到預設要求時,停止通氯。保溫0.5 h,導入氮氣,趕走反應液中殘留的大量氯化氫氣體,得543 g氯化產物,取反應液分析測定。正丁酸的轉換率為98%～99.6%,α-氯正丁酸的含量(GC)達92.7%～95.5%,收率達90%～93%。

1.2 實驗Ⅱ：α-羥基正丁酸鈉合成

在2000 mL三口燒瓶中投入上一步反應的產物(α-氯正丁酸),計量的液堿(30%),加熱升溫至回流,溫度在100 ℃～110 ℃,保持回流4～6 h。終點控制pH值為8～10,殘留的α-氯正丁酸量小于0.5%。冷卻物料至室溫以備下一步反應,收率達89%～93%。

1.3 實驗Ⅲ：α-羥基正丁酸合成

在3000 mL三口燒瓶中投入上一步反應的產物(α-羥基正丁酸鈉),緩慢加入硫酸,保持反應溫度在20 ℃～40 ℃。終點控制pH值約為1.0。過濾反應液,濾去無機鹽硫酸鈉和氯化鈉,鹽用少量水洗滌,濾液合并后用計量的THF萃取兩次。萃取后油相在真空下回收THF,終點控制水分小于3%,得α-羥基正丁酸粗品,收率達77%～79%。

1.4 實驗Ⅳ：α-羥基丁酸甲酯合成

在2000 mL三口燒瓶中投入上一步反應的產物(α-羥基正丁酸),加入計量的甲醇,用少量硫酸催化進行酯化反應,回流9 h,α-羥基正丁酸轉換率為92%～93%。冷卻物料至室溫,用Na2CO3調節料液pH值,在真空下回收過量的甲醇,回收的甲醇經精制后可回用。回收甲醇后的α-羥基丁酸甲酯粗品進行精餾,收集80 ℃/15 mmHg餾分為成品264.5 g,中間過渡餾分可重新精餾回收產物。成品含量(GC)為98%～99.3%,水分(KF)0.05%～0.2%。單程總收率(以正丁酸計)55．8%,加上中間過渡餾分的回收產物總收率為60%～63%。

2 結果與討論

2.1 氯化時間對轉換率的影響

正丁酸氯化屬于經典的赫爾-烏爾哈-澤林斯基反應。與一般的羧酸一樣,正丁酸受羧基位電子的影響使α位C-H變得相對較弱,在這種情況下α位上的氫原子很容易被鹵素原子進行親電取代。但單純的羧酸不夠活潑,必須使用催化劑才可使反應順利進行。反應開始階段是使正丁酸生成酰氯,當正丁酸處于酰氯階段,α位C-H更容易以質子離去而發生親電取代。鹵代后的酰氯是更強的酰化劑,與正丁酸發生交換反應得到α-氯正丁酸,而鹵代后的酰氯則重新轉變為酰氯,使反應能繼續進行。反應過程中不可避免地產生多元氯代酸。

在反應過程中每隔1 h取樣,用氣相色譜分析反應液組成,結果如表1所示。

由表1可知,隨著反應時間的增加,正丁酸的轉化率逐漸增加,8 h后正丁酸基本反應完畢。而當正丁酸氯化反應到一定轉化率后,進一步氯化會產生副產物2,2-二氯丁酸和2,4-二氯丁酸等,特別是反應至正丁酸殘存量為0.5%時,副產明顯增加。

2.2 液堿濃度對反應的影響

堿解用30%NaOH和48%NaOH兩種規格的液堿對比,結果如表2所示。

表2 液堿濃度對反應的影響

由表2所示,不同濃度的液堿對α-氯正丁酸的轉換率沒有影響,但使用48%濃度的NaOH會導致最后產物收率大為下降。經檢測分析發現,物料中產生新的高沸物,推測是由于堿解過程中體系內物料濃度過大、局部溫度較高而發生下面反應引起的。

圖1 堿解過程副反應方程式

實驗證明,用30%濃度NaOH堿解收率很穩定,適于生產控制。

2.3 酯化反應的影響因素

α-羥基正丁酸的甲酯化與其他烷鏈烴酸酯化相似,只是由于α-羥基正丁酸及其產物α-羥基丁酸甲酯都易溶于水,故α-羥基正丁酸在酯化前的水分控制顯得非常重要,理論上越低越好。實驗數據表明,當α-羥基正丁酸濃縮后其殘留水分超過5%時,酯的收率下降20%～30%。原因是α-羥基正丁酸粗品中水的存在會降低酸的酯化轉換率,α-羥基正丁酸酯化得到的產物α-羥基丁酸甲酯粗品中含水過大,也會影響酯的分離提純效率,進而降低最終成品收率。

本酯化反應中投入的甲醇量遠比理論及其他常規的酯化反應投入量多,原因是得到的α-羥基正丁酸濃縮液中含有較多的無機鹽—硫酸鈉和氯化鈉,使其母液很黏稠,加入的甲醇量少,反應傳質效果不好,進而影響酯化反應的轉換率和收率,加大甲醇的投入量可解決上述難題。酯化后所得的α-羥基丁酸甲酯粗品中含水量可用過量的甲醇通過蒸餾夾帶出去。實驗數據表明,投入10倍摩爾量以上的甲醇效果最好,不能少于7倍摩爾量,否則最終產物收率會大幅度下降(約30%左右)。

酯化反應都是在催化劑作用下進行的,選擇適宜的催化劑取決于多種因素。一般使用普通的強無機酸,如硫酸、無水氯化氫,也可使用無機氧化物、有機鈦化合物等。目前有大量報道使用陽離子交換樹脂、非酸性催化劑、雜多酸、超強酸催化劑。考慮到產物分離需要和實際生產操作成本等因素,選用硫酸作催化劑可較好地滿足要求。實驗數據表明,酯化反應后的殘留硫酸使物料呈強酸性(pH=1),如不用Na2CO3進行中和處理,直接進行蒸餾濃縮和精餾時會產生大量的低沸物和高黏稠的高沸物,將極大影響產物的穩定性和收率,情況嚴重時收率為零。這是因為在硫酸的影響下發生了α-羥基丁酸甲酯的水分解反應和α-羥基丁酸甲酯縮聚反應。

在α-羥基丁酸甲酯的粗品中含有如下雜質：α-氯正丁酸甲酯、2-丁烯酸甲酯和2-氧代丁酸甲酯,認為后兩種雜質是前述操作中的雜質衍生而來。

圖2 酯化過程副反應方程式

上述兩雜質混在產物中不易分離,故在前步的操作要嚴格控制工藝條件,盡可能避免生成雜質2-丁烯酸和2-氧代丁酸,從而帶到下一步合成中來。

雜質α-氯正丁酸甲酯是第二步α-氯正丁酸堿解反應不完全所致,殘余的α-氯正丁酸隨后發生酯化反應而生成α-氯正丁酸甲酯。

催化劑用量對轉換率的影響。結果表明,當反應時間一定時,隨著催化劑用量的增加,α-羥基正丁酸的酯化轉化率也增加。但當催化劑用量達到α-羥基正丁酸總量的1% (mol)時,進一步增加催化劑用量并不再顯著提高轉化率,相反,實驗中產物的收率下降,這可能是因為過量催化劑導致副反應增加。

酯化反應時間對轉換率的影響。數據表明,隨著反應時間的增加,α-羥基正丁酸酯化的轉換率不斷提高,當達到9 h時,再增加反應時間轉換率變化不大,故反應時間以9 h為宜。

2.4 中間產物和成品的穩定性

α-羥基正丁酸鈉。取堿解后的澄清液100 g放入250 mL三口燒瓶中,在100 ℃下回流,分別在不同時間取樣分析,結果如表3。

表3 α-羥基正丁酸鈉穩定性實驗結果

從表3得出,水溶液中的α-羥基正丁酸鈉鹽具有較好的熱穩定性。

α-羥基正丁酸粗品。取回收THF后的α-羥基正丁酸粗品(組成：α-羥基正丁酸 78．6%、水2%)100 g,放入250 mL三口燒瓶中,在60 ℃下保溫,分別在不同時間取樣分析,結果如表4。

表4 α-羥基正丁酸粗品穩定性實驗結果

從表4可知,α-羥基正丁酸粗品不具有較好的熱穩定性,故在回收THF操作中應盡可能在低溫、短時間內完成。

α-羥基丁酸甲酯粗品。分別取酯化濃縮蒸甲醇后的α-羥基丁酸甲酯粗品(α-羥基丁酸甲酯64.98%、α-羥基正丁酸3.94%、水 7.6%)100 g放入250 mL三口燒瓶中,在60 ℃、80 ℃和100 ℃下保溫,分別在不同時間取樣分析。結果顯示,酯化后濃縮液中的α-羥基丁酸甲酯粗品的熱穩定性不好,溫度越高越容易分解。故酯化后反應液的濃縮及α-羥基丁酸甲酯精餾操作應盡可能在低溫、短時間內完成。

α-羥基丁酸甲酯成品。分別取不同含水量的α-羥基丁酸甲酯成品100 g放入250 mL三口燒瓶中,在50 ℃下保溫,分別在不同時間取樣分析,結果如表5。

表5 α-羥基丁酸甲酯成品穩定性實驗結果

從表5可知,產品中的水分對其穩定性有較大影響。在成品保存期間,水分會引起產物的分解,相應的甲醇和α-羥基正丁酸的量增加。研究表明,產物中的水分最好控制在0.2%以下。

3 結論

通過一系列試驗總結出α-羥基丁酸甲酯適宜工業化的合成工藝：以正丁酸為原料,經氯化得α-氯正丁酸,堿解酸化制得α-羥基正丁酸,再酯化而得到產物α-羥基丁酸甲酯。其合成工藝原材料易得,單元操作條件溫和。實驗最佳條件為：正丁酸在110 ℃～140 ℃避光下進行氯化,控制轉換率在98%～99.6%;α-氯正丁酸堿解用30%的NaOH,反應終點pH控制為8～10,硫酸酸化反應溫度20 ℃～40 ℃;α-羥基正丁酸與甲醇摩爾比=1∶ 7～10,回流時間9 h,反應完后蒸餾去掉過量的甲醇,再精餾收集80 ℃/15 mmHg餾分即可得到成品α-羥基丁酸甲酯,總收率可達60%以上。