他克莫司聯合度普利尤單抗治療中、重度特應性皮炎的臨床研究*

田敏，熊煒，肖玉鳳，張磊，張力丹

[貴陽市第二人民醫院（貴州醫科大學附屬金陽醫院）皮膚科，貴州 貴陽 550081]

特應性皮炎（atopic dermatitis,AD）是一種慢性炎癥性皮膚病，主要表現為皮膚瘙癢、干燥、多形性皮損等癥狀，可相互融合成片或分散狀分布，可累及臉、頸、肘窩、腘窩、膝窩、四肢背后等多個部位，患處因搔抓破損可繼發細菌感染，形成瘙癢-搔抓-瘙癢的惡性循環，具有遺傳傾向，易反復發作[1-4]。AD 病因復雜，目前尚無根治藥物，臨床主要以緩解癥狀為主[5-7]。AD 的傳統治療方案多樣，但對中重度AD 治療效果不甚理想。

隨著醫療技術發展，目前生物制劑已開始用于AD 的治療。度普利尤單抗是一種全人單克隆抗體（IgG4 型），可通過與白細胞介素-4（Interleukin-4,IL-4）、白細胞介素-13（Interleukin-13,IL-13）受體復合物共享的IL-4Rα 亞單位特異性結合而抑制IL-4、IL-13 的信號傳導。度普利尤單抗通過Ⅰ型受體抑制IL-4 信號傳導，并通過Ⅱ型受體抑制IL-4、IL-13的信號傳導。目前國內外研究均證實度普利尤單抗治療AD 的高效性及安全性[8-9]。他克莫司是一種非皮質醇類免疫抑制劑，作為鈣磷酸酶調節劑，其可與細胞性蛋白質結合后蓄積，阻斷T 細胞鈣離子依賴型通道，減少T 細胞增殖，皮膚外用后可有效降低瘙癢感，減輕皮膚紅斑，且經皮吸收率較低，可安全用于皮損部位，在治療AD 方面具有一定效果[10-12]。目前國內關于他克莫司聯合度普利尤單抗治療中重度AD 的資料較少，其療效及應用可行性尚缺乏數據支持，本研究探討該問題，以期為AD 的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選取2018年2月—2023年2月貴陽市第二人民醫院收治的102 例中重度AD 患者，采用隨機數字表法分為對照組和研究組，每組51 例。兩組性別構成、年齡、病程、病情、合并癥比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性（見表1）。本研究經醫院倫理委員會審批，所有患者知情同意。

表1 兩組患者基本資料比較（n=51）

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準①符合中重度AD 診斷標準[13]；②年齡＞18 歲；③入組前4 周未接受系統治療；④近6 個月來對常規藥物治療反應不佳或不耐受。

1.2.2 排除標準①伴光敏性疾??；②伴重要臟器功能障礙、惡性腫瘤；③伴傳染性疾病、血液系統疾病；④伴活動性感染；⑤伴其他皮膚疾??；⑥醫患溝通障礙；⑦妊娠、哺乳、瘢痕體質；⑧自然失訪。

1.3 治療方法

對照組首次皮下注射度普利尤單抗（法國Sanofi Winthrop Industrie 公司，批準文號：注冊證號S20200017，規格：300 mg∶2.0 mL，預充式注射器），分2 次連續注射，300 mg/次，共注射600 mg。后每2 周注射300 mg。

研究組在對照組基礎上涂抹他克莫司軟膏（日本Astellas Pharma Tech 公司，批準文號：H20140604，規格：10 g/支）于皮損位置，每12 h 涂抹1 次。

1.4 觀察指標

1.4.1 皮損情況兩組患者分別于治療前、治療后3 個月，采用濕疹面積及嚴重程度指數（eczema area and severity index,EASI）評分[14]、特應性皮炎積分指數（scoring atopic dermatitis,SCORAD）評分[15]評價患者皮損情況。EASI 評分包含頭頸、軀干、上肢、下肢，各部分按受累面積評分，再按照不同表現計算各部位皮損嚴重程度，最后將4 部分評分相加為總分。SCORAD 評分包括皮損面積、皮損嚴重程度及主觀癥狀評分，總分=皮損面積評分/5+7×嚴重程度評分/2+主觀癥狀評分。

1.4.2 瘙癢情況兩組患者分別于治療前、治療后1 個月、治療后3 個月，在靜息時用視覺模擬評分（visual analogue scale,VAS）[16]評估患者瘙癢感受，滿分10 分，評分越高表示瘙癢越劇烈。

1.4.3 臨床療效參照《中國特應性皮炎診療指南》[13]評價效果，①治愈：瘙癢、皮疹等癥狀消失，EASI 評分較治療前下降≥ 90%；②顯效：瘙癢、皮疹等癥狀明顯減輕，EASI 評分較治療前下降75%～＜90%；③有效；瘙癢、皮疹等癥狀減輕，EASI 評分較治療前下降50%～＜75%；④無效：瘙癢、皮疹等癥狀未明顯減輕或惡化，EASI 評分較治療前下降＜50%?？傆行?（痊愈＋顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.4.4 炎癥因子治療前后抽取患者空腹靜脈血5 mL，離心收集血清，采用酶聯免疫吸附試驗測定IL-4、白細胞介素-25（Interleukin-25,IL-25）、γ 干擾素（Interferon-γ,IFN-γ）、胸腺基質淋巴細胞生成素（thymic stromal lymphopoietin,TSLP）水平，試劑盒購自武漢艾迪抗生物科技有限公司。

1.4.5 外周血嗜酸性粒細胞（Eosinophils,EOS）、免疫球蛋白E（Immunoglobulin E,IgE）治療前后抽取患者空腹靜脈血5 mL，采用全自動血細胞計數分析儀（美國貝克曼庫爾特有限公司，LH 750 型）測定EOS 水平，酶聯免疫吸附試驗測定總IgE 水平，試劑盒購自武漢艾迪抗生物科技有限公司。

1.4.6 不良反應統計皮膚灼燒感、發熱、胃腸道反應等不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

數據分析采用SPSS 18.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗或重復測量設計的方差分析；計數資料以構成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后皮損評分的變化

兩組治療前后EASI、SCORAD 評分的差值比較，經t檢驗，差異均有統計學意義（P＜0.05）；研究組治療前后EASI、SCORAD 評分的差值均高于對照組。見表2。

表2 兩組治療前后皮損評分的差值比較（n=51，分，±s）

表2 兩組治療前后皮損評分的差值比較（n=51，分，±s）

組別對照組研究組t 值P 值EASI評分差值18.84±2.03 20.72±2.41 4.261 0.000 SCORAD評分差值41.21±3.65 43.71±3.89 3.347 0.001

2.2 兩組不同時間點瘙癢的變化

兩組治療前、治療后1 個月、治療后3 個月的VAS 評分比較，經重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點VAS 評分比較，差異有統計學意義（F=12.658，P=0.000）；②兩組VAS 評分比較，差異有統計學意義（F=10.457，P=0.000），研究組治療后1 和3 個月的VAS 評分均低于對照組；③兩組VAS 評分變化趨勢比較，差異有統計學意義（F=8.967，P=0.000）。見表3。

表3 兩組不同時間點VAS評分比較（n=51，分，±s）

表3 兩組不同時間點VAS評分比較（n=51，分，±s）

注：①與治療前比較，P＜0.05；②與治療后1 個月比較，P＜0.05；③與對照組比較，P＜0.05。

組別對照組研究組治療后3個月1.52±0.23①②1.21±0.19①②③治療前5.79±1.02 5.91±1.05治療后1個月2.82±0.41①2.47±0.38①③

2.3 兩組療效比較

兩組總有效率比較，經χ2檢驗，差異有統計學意義（χ2=6.044，P=0.014）；研究組總有效率高于對照組。見表4。

表4 兩組療效比較[n=51，例（%）]

2.4 兩組治療前后炎癥因子水平的變化

兩組治療前后IL-4、IL-25、TSLP、IFN-γ 的差值比較，經t檢驗，差異均有統計學意義（P＜0.05）；研究組治療前后IL-4、IL-25、TSLP、IFN-γ 的差值均高于對照組。見表5。

表5 兩組治療前后血炎癥因子的差值比較（n=51，ng/L，±s）

表5 兩組治療前后血炎癥因子的差值比較（n=51，ng/L，±s）

組別對照組研究組t 值P 值IL-4差值28.11±3.02 34.38±4.24 8.602 0.000 IL-25差值45.51±4.26 52.31±4.75 7.611 0.000 TSLP差值51.18±5.61 58.89±6.23 6.568 0.000 IFN-γ差值5.57±0.89 7.01±0.96 7.856 0.000

2.5 兩組治療前后外周血EOS、IgE水平的變化

兩組治療前后EOS、IgE 的差值比較，經t檢驗，差異均有統計學意義（P＜0.05）；研究組治療前后EOS、IgE 的差值均高于對照組。見表6。

表6 兩組治療前后EOS、IgE的差值比較（n=51，±s）

表6 兩組治療前后EOS、IgE的差值比較（n=51，±s）

組別對照組研究組t 值P 值EOS差值/%15.96±2.01 17.13±2.35 2.702 0.008 IgE差值/（IU/mL）217.55±26.14 236.54±27.86 3.550 0.001

2.6 兩組安全性比較

兩組總不良反應發生率比較，經χ2檢驗，差異無統計學意義（χ2=0.443，P=0.505）。見表7。

表7 兩組安全性比較[n=51，例（%）]

3 討論

AD 的發病與環境、遺傳等因素有關，多認為是免疫功能異常、皮膚屏障受損及局部微生物感染等多種因素相互作用的結果，皮膚屏障先天缺陷/后天損傷易使過敏原及微生物入侵體內，進而激活局部免疫炎癥反應，角質形成細胞等可在炎癥反應起始時期產生炎性介質，進一步促進Th2 細胞活化產生炎癥因子，參與Th2 型炎癥反應過程，并通過抑制終末分化蛋白合成，進一步損害皮膚屏障功能[17-20]。Th2 細胞合成IL-4、TSLP、IL-25 等細胞因子，是Th2型炎癥反應的重要驅動因子，Th2 型細胞因子可作用于皮膚感覺神經末梢，活化神經元，減小瘙癢閾值，從而誘導瘙癢[21-23]。瘙癢進行搔抓時可進一步損傷AD 患者皮膚屏障，形成惡性循環[24]。

本研究結果顯示，他克莫司聯合度普利尤單抗治療中重度AD 可提高療效，減輕患者病情及瘙癢程度。度普利尤單抗可通過抑制IL-4/13 受體的共同亞基，阻斷炎癥反應通路，進而抑制促炎細胞因子、趨化因子、IgE 等細胞因子的釋放，阻止AD 病情進展[25]。他克莫司是臨床常用的免疫抑制劑之一，可與特異免疫結合蛋白作用形成復合物，干擾鈣調磷酸酶信號傳導，降低磷酸化酶活性，阻止活化T 細胞核轉錄因子入核，阻斷T 細胞活化基因轉錄，抑制炎癥細胞的活化和遷移，減少炎癥因子產生，從而減輕中重度AD 患者紅腫、滲出和瘙癢等炎癥癥狀[26]。他克莫司聯合度普利尤單抗治療中重度AD可發揮協同增效作用，增強療效。FERRUCCI 等[27]研究結果顯示，與未使用他克莫司軟膏的AD 患者相比，使用他克莫司軟膏的患者治療后EASI 評分更低，早期使用他克莫司局部區域治療可提高全身治療效果。于瑞星等[28]研究結果顯示，他克莫司軟膏聯合安膚舒緩精粹水治療AD 療效顯著，可明顯緩解瘙癢癥狀。

Th2 相關細胞因子過量表達為AD 的典型免疫學特征，IL-4、TSLP、IL-25 主要由Th2 細胞產生，可刺激次級淋巴器官中CD4+Th2 細胞群增殖放大級聯炎癥反應，并促進Th2 細胞分化，抑制聚絲蛋白分化及抗菌肽合成，抑制AD 患者表皮脂質合成，誘導其表皮增生及水腫等，促進AD 發生、病情進展[29]。IFN-γ 是Th1 細胞的重要標志性因子，其濃度降低提示AD 患者外周血Th1 細胞免疫活性處于抑制狀態。本研究結果顯示，研究組治療前后IL-4、IL-25、TSLP、IFN-γ 的差值均高于對照組，提示他克莫司聯合度普利尤單抗治療中重度AD 改善炎癥相關細胞因子更明顯，其增強治療療效與該變化機制有關。KOH 等[30]研究指出，抑制IL-4 合成有助于緩解AD患者臨床癥狀。本研究結果顯示，他克莫司聯合度普利尤單抗治療中重度AD 可抑制EOS、IgE 合成，阻斷EOS、IgE 介導的致敏原傳遞特異性T 細胞信號通路，可抑制炎癥反應，增強療效。

綜上所述，他克莫司聯合度普利尤單抗治療中重度AD 療效顯著，可改善患者炎癥相關因子合成，降低EOS、IgE 水平，安全可靠，具有臨床推廣價值。本研究樣本量有限，目前仍在隨訪中，關于其治療效果及安全性數據等有待進一步分析。