依洛尤單抗對ACS 患者有效性及安全性的Meta 分析

李夢毓，耿 巍，閆少華，劉 琳

（1.承德醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，河北 承德 067000；2.保定市第一中心醫(yī)院心內(nèi)科，河北 保定 071000）

冠狀動脈粥樣硬化（coronary atherosclerosis）危險(xiǎn)因素或促斑塊形成因素的持續(xù)存在對急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的發(fā)生發(fā)展起著重要作用[1]，在眾多危險(xiǎn)因素中，持續(xù)高水平的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）對其發(fā)生發(fā)展的影響最為巨大[2]，血脂管理是其治療及預(yù)防的關(guān)鍵因素。臨床上，雖然經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）對ACS 的緊急救治有顯著效果[3]，但在病情不斷發(fā)展變化及動脈斑塊機(jī)制等因素的殘余效應(yīng)下，患者在恢復(fù)過程中，仍有較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)[4]，因此及時為患者提供有效的降脂及抗炎治療對預(yù)防心血管不良事件（major adverse cardiac events，MACE）發(fā)生有重要意義。他汀類藥物作為降脂治療的基石，在降脂治療及降低心血管不良事件方面有著不可替代的作用，但由于他汀自身的局限性仍然使得50%以上的患者血脂不達(dá)標(biāo)[5]。PCSK9 抑制劑——依洛尤單抗，是一種人單克隆IgG2 抗體[6]。作為一種新型降脂藥物，依洛尤單抗不僅能夠與PCSK9 特異性結(jié)合，競爭性阻斷其與LDL-R 結(jié)合，有效改善LDL-R 的降解，使得LDL-C的水平明顯降低[7]，起到強(qiáng)效降脂的作用，還可以抑制PCSK9 誘導(dǎo)炎癥因子，黏附分子及化學(xué)誘導(dǎo)物的表達(dá)，減輕動脈壁的炎癥[8]，從而延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。有研究顯示[9]，依洛尤單抗對穩(wěn)定的缺血性心臟病患者具有顯著療效，可以有效降低MACE 發(fā)生率，顯著改善患者預(yù)后。然而，在ACS 患者急性期啟動PCSK9 抑制劑治療是否安全有效目前仍有爭議?；诖?，本研究采用Meta 分析系統(tǒng)評價(jià)依洛尤單抗對ACS 患者的影響，以期為臨床治療ACS 提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索CNKI、萬方、維普、PubMed、EMBASE、Cochrane Library 等中英文數(shù)據(jù)庫中依洛尤單抗用于治療ACS 患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)。檢索時限為建庫至2023 年4 月15 日。中文以“急性冠脈綜合征(ACS)、不穩(wěn)定型心絞痛（UA）、非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）、ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）、依洛尤單抗、瑞百安、PCSK9 抑制劑”為檢索詞，英文以“evolocumab、repatha、AMG 145、Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor、Acute coronary syndrome、Unstable angina、ST segment elevation myocardial infarction、non -ST segment elevation myocardial infarction”為檢索詞進(jìn)行檢索。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《2019 版急性冠脈綜合征急診快速診治指南》[10]定義的ACS 診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；②對照組實(shí)施常規(guī)降脂治療，試驗(yàn)組實(shí)施常規(guī)降脂治療+依洛尤單抗；③研究類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCTs）；④至少2 個月的治療周期；⑤每組樣本量不少于30 例；⑥至少包括2 項(xiàng)擬定的結(jié)局指標(biāo)：心血管死亡、急性心肌梗死、再發(fā)心絞痛、冠脈重建、腦卒中、血脂指標(biāo)、炎癥指標(biāo)、藥物不良反應(yīng)（肌痛、神經(jīng)認(rèn)知障礙等）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①將動物作為研究對象；②觀察性研究；③數(shù)據(jù)缺失或到2023 年4 月15 日為止無法得知試驗(yàn)結(jié)果的文獻(xiàn)；④文獻(xiàn)類型為綜述或Meta 分析；⑤治療周期小于2個月或樣本量少于30 例。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 首先，由2 位研究人員嚴(yán)格按照文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)分別對所檢索文獻(xiàn)進(jìn)行篩選然后核對，如無異議，則確定最終入選研究；如有異議，則請第3 位研究人員對所檢索文獻(xiàn)進(jìn)行篩選討論，確定最終入選研究。提取的資料包括：①作者及發(fā)表年份；②試驗(yàn)組及對照組的樣本量；③隨訪時間；④干預(yù)措施；⑤結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量和風(fēng)險(xiǎn)偏倚評價(jià) 認(rèn)真研究并詳細(xì)了解了所納入文獻(xiàn)的研究背景及相關(guān)特征后，根據(jù)Cocharane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估表評估，包括以下方面：①是否詳細(xì)描述產(chǎn)生隨機(jī)化分配的方法；②是否詳細(xì)描述隱藏分配方案；③是否對受試者或試驗(yàn)人員實(shí)施盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整，包括失訪和退出的數(shù)據(jù)；⑤對研究結(jié)果是否進(jìn)行選擇性報(bào)告；⑥除以上5 個方面，研究是否存在其他引起高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)的因素。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用Review Manager5.4 軟件對最終確定入選的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta 分析。使用均數(shù)差（MD）指標(biāo)表示計(jì)量資料；使用比值比（OR）指標(biāo)表示計(jì)數(shù)資料，均采用效應(yīng)值及95%CI表示，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01 表示統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顯著。統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性根據(jù)P及I2值進(jìn)行判斷，若P＜0.10、I2≥50%，說明異質(zhì)性明顯，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型；反之則采用固定效應(yīng)模型。使用倒漏斗圖對所研究指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚的判斷。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過CNKI、萬方、維普、PubMed、EMBASE、Cochrane Library 等數(shù)據(jù)庫共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)166 篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)并瀏覽題目、摘要、詳讀全文后，最終確定10 項(xiàng)[11-20]入選研究，共計(jì)1318 例研究對象，其中試驗(yàn)組661 例，對照組657 例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 共納入10 項(xiàng)研究，均為隨機(jī)對照試驗(yàn)，共計(jì)1318 例患者，其中試驗(yàn)組661 例，對照組657 例。試驗(yàn)組應(yīng)用依洛尤單抗，對照組應(yīng)用他汀類，部分患者聯(lián)用依折麥布降脂治療；隨訪時間為2～6 個月，見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià) 納入的文獻(xiàn)均為隨機(jī)對照試驗(yàn)，根據(jù)Cocharane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估表進(jìn)行評估，納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低，見表2。

表2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 血脂指標(biāo) ①低密度脂蛋白（LDL-C）：10 項(xiàng)研究[11-20]報(bào)告了依洛尤單抗對ACS 患者LDL-C 水平的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究之間具有較大異質(zhì)性（I2=100%，P＜0.000 01），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型對其進(jìn)行分析，結(jié)果顯示經(jīng)治療依洛尤單抗組LDL-C水平顯著低于對照組[MD=-1.06，95%CI（-1.51，-0.61），P＜0.000 01]，見圖2；②高密度脂蛋白（HDL-C）：8 項(xiàng)研究[11-14，16，17，19，20]報(bào)告了依洛尤單抗對ACS 患者HDL-C 水平的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究之間具有較大異質(zhì)性（I2=75%，P＝0.0002），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型對其進(jìn)行分析，結(jié)果顯示經(jīng)依洛尤單抗組與對照組HDL-C 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.04，95%CI（-0.02，0.10），P＝0.17]，見圖3。

圖2 LDL-C 森林圖

圖3 HDL-C 森林圖

2.4.2 因再發(fā)心絞痛住院率 7 項(xiàng)研究[11-13，15-18]報(bào)告了依洛尤單抗對ACS 患者治療后因再發(fā)心絞痛住院率的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究之間具有輕度異質(zhì)性（I2=0，P=1.00），故采用固定效應(yīng)模型對其進(jìn)行分析，結(jié)果顯示經(jīng)治療依洛尤單抗組因再發(fā)心絞痛住院率顯著低于對照組 [OR=0.26，95%CI（0.12，0.58），P=0.001]，見圖4。

圖4 因再發(fā)心絞痛住院率森林圖

2.4.3 急性心肌梗死發(fā)生率 7 項(xiàng)研究[11-13，15-18]報(bào)告了依洛尤單抗治療ACS 患者后對急性心肌梗死發(fā)生率的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究之間具有輕度異質(zhì)性（I2=0%，P=0.62），故采用固定效應(yīng)模型對其進(jìn)行分析，結(jié)果顯示經(jīng)治療依洛尤單抗組與對照組急性心肌梗死發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.68，95%CI（0.31，1.49），P=0.34]，見圖5。

圖5 急性心肌梗死發(fā)生率森林圖

2.4.4 心血管死亡率 6 項(xiàng)研究[11-13，15，17，18]報(bào)告了心血管死亡率，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究之間具有（I2=0，P=0.76）輕度異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型對其進(jìn)行分析，結(jié)果顯示經(jīng)治療依洛尤單抗組與對照組心血管死亡率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.90，95%CI（0.34，2.38），P=0.83]，見圖6。

圖6 心血管死亡率森林圖

2.4.5 冠狀動脈重建率 4 項(xiàng)研究[11，13，15，17]報(bào)告了依洛尤單抗治療ACS 患者后對冠狀動脈重建率的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究之間具有輕度異質(zhì)性（I2=0，P=0.43），故采用固定效應(yīng)模型對其進(jìn)行分析，結(jié)果顯示經(jīng)治療依洛尤單抗組與對照組冠狀動脈重建率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [OR=0.69，95%CI（0.42，1.14），P=0.15]，見圖7。

圖7 冠狀動脈重建率森林圖

2.4.6 卒中發(fā)生率 5 項(xiàng)研究[11-13，15，17]報(bào)告了依洛尤單抗治療ACS 患者后對卒中發(fā)生率的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究之間具有輕度異質(zhì)性（I2=0，P=0.58），故采用固定效應(yīng)模型對其進(jìn)行分析，結(jié)果顯示經(jīng)治療依洛尤單抗組與對照組卒中發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.99，95%CI（0.32，3.10），P=0.99]，見圖8。

圖8 卒中發(fā)生率森林圖

2.4.7 不良反應(yīng)發(fā)生率 8 項(xiàng)研究[11-14，16-18，20]報(bào)告了依洛尤單抗對治療ACS 患者時的不良反應(yīng)發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究之間具有中度異質(zhì)性（I2=51%，P=0.05），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型對其進(jìn)行分析，結(jié)果顯示依洛尤單抗組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.16，95%CI（0.68，1.95），P=0.59]，見圖9。

圖9 不良反應(yīng)發(fā)生率森林圖

2.4.8 hs-CRP 4 項(xiàng)研究[14，17-19]報(bào)告了依洛尤單抗對hs-CRP 水平的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究之間具有較大異質(zhì)性（I2=93%，P＜0.000 01），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型對其進(jìn)行分析，結(jié)果顯示經(jīng)治療依洛尤單抗組hs-CRP 水平顯著低于對照組[MD=-0.44，95%CI（-0.70，-0.18），P＝0.0008]，見圖10。

圖10 hs-CRP 森林圖

2.5 發(fā)表偏倚分析 用漏斗圖對LDL-C 水平指標(biāo)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組LDL-C 研究指標(biāo)的漏斗圖基本對稱，提示該項(xiàng)研究指標(biāo)沒有發(fā)表偏倚或其他偏倚，見圖11。

圖11 LDL-C 漏斗圖

3 討論

多數(shù)情況下，ACS 急性發(fā)作是由于冠狀動脈內(nèi)不穩(wěn)定的粥樣硬化斑塊破裂或糜爛繼發(fā)新鮮血栓形成，從而引起急性心肌缺血。由于這些動脈粥樣硬化斑塊富含脂質(zhì)及炎性物質(zhì)且由厚度小于65 mm的纖維帽覆蓋，因此調(diào)脂穩(wěn)定斑塊及抗炎至關(guān)重要。依洛尤單抗作為一種新型降脂藥物，可以和PCSK9特異性結(jié)合，競爭性阻斷其與LDL-R 結(jié)合，有效改善LDL-R 降解，增加了LDL-R 與LDL-C 結(jié)合，從而顯著降低血液中LDL-C 水平。此外，PCSK9 作為一種炎性介質(zhì)，可與慢性炎癥發(fā)生交替作用，誘導(dǎo)炎癥因子表達(dá)，增加炎癥細(xì)胞的聚集黏附，從而進(jìn)一步加重動脈管壁的炎癥，PCSK9 抑制劑可通過抑制PCSK9 的分泌表達(dá)以及降低炎癥指標(biāo)從而達(dá)到緩解ACS 患者急性期動脈管壁炎癥反應(yīng)的作用，理論上可以抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，有效改善心血管預(yù)后，增加心血管獲益。且有研究通過血管內(nèi)超聲測量冠狀動脈內(nèi)斑塊體積的變化，發(fā)現(xiàn)76 周時依洛尤單抗組動脈粥樣硬化斑塊體積百分比（PAV）、總動脈粥樣硬化斑塊體積（TAV）分別下降0.95%和5.8 mm[21]，結(jié)果證明依洛尤單抗可以有效減少冠狀動脈斑塊的體積。

本研究結(jié)果顯示，依洛尤單抗與他汀類或依折麥布降脂藥物相比在降低ACS 患者的LDL-C（P=0.000）、hs-CRP（P=0.000）水平及因再發(fā)心絞痛住院率（P=0.001）方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在急性心肌梗死發(fā)生率（P=0.340）、心血管死亡率（P=0.830）、冠狀動脈重建率（P=0.150）、卒中發(fā)生率（P=0.990）、藥物不良反應(yīng)發(fā)生率（P=0.590）方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組在心血管病死亡率、冠狀動脈重建率等長期預(yù)后指標(biāo)方面未發(fā)現(xiàn)顯著差異，出現(xiàn)該結(jié)果可能與以下原因有關(guān)：①由于一些納入研究的樣本量較小、隨訪時間較短，且一些納入研究患者的年齡、伴隨疾病等混合因素很難控制，這可能會導(dǎo)致在最終評估過程中出現(xiàn)偏倚，對結(jié)果產(chǎn)生影響；②部分患者已服用可耐受最大劑量他汀，一些患者聯(lián)用依折麥布，使得這些患者LDL-C 已降至極低水平，以致加用依洛尤單抗后，LDL-C 水平下降不明顯，從而導(dǎo)致兩組心血管遠(yuǎn)期預(yù)后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，該結(jié)論尚需更多高質(zhì)量、大樣本的RCTs 來明確證實(shí)。

本研究有一定的局限性：①M(fèi)eta 分析過程中血脂指標(biāo)異質(zhì)性較大，考慮與血脂基線水平不同、入組前常規(guī)降脂治療方案的干預(yù)時間及強(qiáng)度不同、隨訪時間不同有關(guān)；②一些納入研究隨訪時間較短，可能會在某種程度上對評估心血管遠(yuǎn)期預(yù)后產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)；③部分納入研究未在論文中明確描述關(guān)于盲法。

綜上所述，依洛尤單抗可有效降低ACS 患者LDL-C 及hs-CRP 指標(biāo)水平，改善患者因再發(fā)心絞痛住院率，且安全性良好，但仍需要更多高質(zhì)量、大樣本的RCTs 來證實(shí)對心血管及遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。