“傷科要藥”三七在骨傷與創傷中的研究進展

劉永姝 ，李 新 ，韓 梁 ，韓彥琪 *，許 浚 ，張洪兵，趙專友 ，張鐵軍 *

1.天津中醫藥大學，天津 301617

2.天津藥物研究院 天津市中藥質量標志物重點實驗室，天津 300462

3.天津藥物研究院 中藥現代制劑與質量控制技術國家地方聯合工程實驗室，天津 300462

4.天津藥物研究院 藥物成藥性評價與系統轉化全國重點實驗室，天津 300462

5.天津理工大學，天津 300384

傷科，是指專門治療跌打損傷所致傷折的專科?！吨芏Y·天官》中所記載的金瘍與折瘍，是最早的傷科。傷科疾病可分為外傷與內傷2 種[1]。外傷指皮、肉、筋、骨的損傷，由表及里，包括紅腫疼痛無創口的挫傷和流血有創口的創傷，經筋受損以致關節屈伸受限，跌打損傷而使骨損，嚴重者可導致骨折、脫臼等；內傷多為氣血兩傷，血離經脈，滯留體內或是血溢出體外，血瘀氣滯，嚴重時會傷及臟腑。傷科疾病多為氣滯血瘀之實證，臨床治療常先化瘀定痛，后調補肝腎，同時扶助脾胃以助化源而滋養氣血[2]。三七為五加科植物三七Panaxnotoginseng(Burk.) F.H.Chen 的干燥根和根莖，味甘、微苦，性溫，歸肝、胃經，有散瘀止血、消腫定痛之效，主要用于治療外傷出血、胸腹刺痛、跌撲腫痛[3]?，F代研究表明，三七中含有皂苷類、黃酮類、氨基酸、揮發油、多糖類等成分，其中三七總皂苷（Panax notoginsengsaponins，PNS）為主要藥效成分，包括人參皂苷和三七皂苷等20 多種皂苷類成分，具有活血與止血、抗炎、免疫調節、抗氧化、抗腫瘤、神經保護等藥理活性[4]。三七是中醫傷科治療的常用中藥，臨床上多用于骨損傷修復、軟組織損傷、外傷出血等疾病，古籍中多有其作為“傷科要藥”“金瘡要藥”等的論述[5-6]。本文系統整理了三七與“傷科要藥”相關的古籍和文獻，總結分析其在應用于臨床傷科疾病時通過骨損傷修復、活血化瘀、止血、抗炎鎮痛、傷口愈合等藥理作用發揮治療效果的作用機制，為三七的深入研究和臨床應用提供思路。

1 三七“傷科要藥”的傳統認識與現代應用

1.1 歷代本草對三七“傷科要藥”的論述

在歷代本草中多有三七“傷科要藥”相關功效的描述，異遠真人《跌損妙方》最早以“參三七”之名記載，書中收錄大量骨傷科藥方，含三七的藥方達40 條，多作為主藥，配伍活血化瘀、止血、理氣類藥材，達到散瘀止血、消腫定痛的功效[7]?！侗静菥V目》[8]載：“此藥近時始出，南人軍中用為金瘡要藥，云有奇功。又云：凡杖撲傷損，瘀血淋漓者，隨即嚼爛，罨之即止；青腫者，即消散”，稱三七為“金瘡要藥”。張四維《醫門秘旨》[9]載：“其根類香白芷，味甘氣辛，溫性微涼，陽中滋陰，散血涼血，治金瘡刀斧傷立效，如有傷處，口嚼吞水渣敷患處即安。血證之奇藥也”?！睹鞔歪t書》[10]記載：“刀傷而血流不止，三七煎服或研粉撒傷口”。陳士鐸《本草新編》[11]中記載：“三七根，止血神藥也，無論上、中、下之血，凡有外越者，一味獨用亦效，加入于補血補氣之中則更神”?！侗静輦湟贰侗静輳男隆贰侗静莘暝贰侗静菀鬃x》[12-15]等一致強調其作為金瘡要藥的定痛、止血、散血之功效。何克諫《生草藥性備藥》[16]中記載：三七莖葉“治跌打，消瘀散血，敷毒瘡，治痰火，又能止血”。黃元御《玉揪藥解》[17]載：“三七行瘀血而斂新血，凡產后、經期、跌打、癰腫，一切瘀血皆破，凡吐衄、崩漏、刀傷、箭射，一切新血皆止，血產之上藥也”。《本草綱目拾遺》[18]載：“三七大如拳者治打傷，有起死回生之功，價與黃金等”?！侗静萸笳妗贰侗静菰肌贰侗静菰傩隆穂19-21]等記載三七的主要功效與《本草綱目》一致，“世人僅知功能止血住痛，殊不知痛因血瘀則痛作，血因敷散則血止，三七氣味苦溫，能于血分化其血瘀。故凡金刃刀剪所傷，及跌撲杖瘡血出不止，嚼爛涂之，或為末摻，其血即止”。張秉成《本草便讀》[22]載：“散血可和傷，行瘀并止痛”。

自清代以后，各醫學專著對三七“傷科要藥”的相關功效記載，均未有較大的逾越。近代名醫張錫純《醫學衷中參西錄》[23]載：“善化瘀血，又善止血妄行，為吐衄要藥，外用善治金瘡，以其末敷傷口，立能血止疼愈”?！吨兴幋筠o典》[24]載：“三七生吃，去瘀生新，消腫定痛，并有止血不留瘀血，行血不傷新”的優點。從歷代本草的記載來看，三七有“金創要藥”之稱，多用于跌打損傷、金刃刀傷等出血、瘀血和腫脹疼痛癥狀。因此，三七用于治療傷科疾病確有實踐理論依據。

1.2 三七“傷科要藥”的現代配伍應用

已有研究表明，單味三七口服或外用能顯著減輕患處的疼痛、出血和腫脹情況，促進骨折愈合及創面修復[25]。余鵬等[26]觀察口服三七粉聯合扶他林軟膏治療急性踝關節扭傷患者90 例，治療組總有效率為97.7%，提示三七粉能有效改善踝關節疼痛和腫脹情況，促進踝關節功能恢復。鄧雄偉等[27]研究發現，在對照組用藥基礎上，治療組加服熟三七粉，可明顯提高股骨骨折愈合率。White 等[28]發現將三七粉外敷時能明顯縮短大鼠傷口的出血時間。另外，張海英等[29]采用毛細血管法和剪尾法檢測ig三七粉后對小鼠的凝血和出血時間的影響，發現低劑量具有止血作用，中高劑量有抗血栓形成作用。三七粉外用還可以有效縮短創面愈合時間，加速壞死物質清除[30]。

除作為單味藥使用外，臨床上三七多作為君藥，以中成藥或復方的形式與其他中藥材配伍使用，治療傷科疾病。三七是云南白藥的主要配伍中藥，醫學研究證實，云南白藥可以顯著縮短出血時間和凝血時間，止血而不留瘀；益于創傷患處肉芽組織生長和皮膚新生，改善局部組織微循環，減輕腫脹情況，加速創面愈合；促進骨膠原生成和骨折修復，提高骨痂質量[31]。三七片、傷科接骨片和骨愈靈膠囊是臨床常用的中成藥，方中都含有三七藥材，多用于骨折患者術后的骨折愈合，劉曦等[32]和肖玉霞[33]對比分析三七片、傷科接骨片和骨愈靈膠囊對創傷性骨折患者的治療效果，發現傷科接骨片能明顯減輕患者的肢體腫脹、疼痛情況，縮短骨痂形成時間，療效更為顯著。平樂郭氏正骨起源于清嘉慶初，其經典方三七接骨丸中配伍乳香、沒藥、當歸、自然銅等中藥，具有活血祛瘀、消腫止痛、續筋接骨的功效，治療創傷骨折療效顯著[34]。廣東省名中醫蔡立民教授依據“益氣活血、化瘀止血”“止血不留瘀、活血不傷正”的診治原則，結合多年臨床經驗，研制三七止血湯，可有效減少膝關節置換手術后的隱形失血量[35]。活血止痛系列藥物的處方最早記載于《趙炳南臨床經驗集》活血止痛散，可以有效緩解骨傷科疾病引起的局部腫脹、疼痛，臨床多用于治療急慢性軟組織損傷、膝骨關節炎、創傷性骨折及骨折愈合延遲、腰背/腿痛等，三七是處方中主要組成之一，發揮散瘀止血、消腫定痛的功效[36]。三七消腫止痛散（簡稱三七散），以三七、當歸為主藥，蔣偉等[37]探討三七散對581 例急性軟組織損傷患者的治療效果，治療組在對照組使用跌打鎮痛膏的基礎上加用三七散，發現加用三七散可有效消除患處疼痛、腫脹、瘀斑等，促進功能活動恢復。三七傷藥片是《中國藥典》2020 年版收錄的中藥特色復方制劑，有研究觀察該藥對663 例各種損傷病例的療效，總有效率達91%，對韌帶扭傷、挫傷等軟組織損傷止痛效果明顯，可以有效緩解慢性腰肌勞損、胸脅挫傷、伴有骨折的較重損傷等疾病的疼痛癥狀[38]。因此，三七無論是單獨外用或內服還是應用于臨床處方和中成藥，都可以有效治療傷科疾病。

2 三七“傷科要藥”的作用機制

三七作為傷科要藥，臨床治療跌打損傷、傷筋折骨、瘀血腫脹、外傷出血等傷科疾病，有極高的藥用價值，涵蓋內容眾多，主要體現在促進骨損傷修復、活血化瘀、止血、抗炎鎮痛、傷口愈合等多個方面[5]。

2.1 骨損傷修復

骨損傷修復是一個復雜的生理過程，涉及多種類型的骨細胞和相關細胞因子的表達，在眾多骨細胞中，成骨細胞與破骨細胞調控骨形成與骨代謝，是影響新骨形成和舊骨痂清除的關鍵細胞[39]。

2.1.1 促進骨髓間充質干細胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）分化 BMSCs 是一類起源于中胚層的多能干細胞，在一定條件下可以誘導分化為成骨細胞、軟骨細胞、成纖維細胞和神經細胞等，在保持骨結構和骨功能穩定中發揮重要作用[40]。研究表明，PNS 可以促進BMSCs 的成骨增殖和分化，其作用機制為通過細胞外信號調節激酶1/2（extracellular regulated protein kinases 1/2，ERK1/2）途徑上調核心結合因子α1、骨鈣素及堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）的表達；促進骨形態發生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）的表達[41-42]。林燕平[43]發現三七皂苷Fa 60 μmol/L可以顯著上調大鼠BMSCs 氧化應激損傷模型中BMP-2 和BMP-4 的表達，激活下游Smad1 和Smad4，進而啟動成骨相關基因Runt 相關轉錄因子2（Runt related transcription factor 2，Runx2）轉錄，促進BMSCs 成骨分化。脛骨骨折模型大鼠經ip 人參皂苷Rg120 mg/kg 后，同對照組相比能明顯加速大鼠骨折愈合，主要是通過BMP-2/Smad 通路促進BMSCs 分化，增強骨鈣化[44]。張春玲等[45]發現人參皂苷Rh24、8 μmol/L 能影響磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）、磷酸化蛋白激酶B（phosphorylated-protein kinase B，p-Akt）表達，促進大鼠BMSCs 增殖，在Akt 抑制劑LY294002處理后，PI3K、p-Akt 表達減弱，細胞活力下降，表明人參皂苷Rh2可以通過PI3K/Akt 途徑促進大鼠BMSCs 增殖。張波等[46]研究發現槲皮素5 μmol/L能有效上調特異AT 序列結合蛋白2 基因表達，增強BMSCs 增殖和成骨分化能力。BMSCs 是骨再生的關鍵前體細胞，成骨分化是骨生成的關鍵步驟，包括ERK1/2、BMP/Smad、PI3K/Akt、ALP 等多條信號通路和蛋白，而三七中活性成分PNS、三七皂苷Fa、人參皂苷Rg1、Rh2、槲皮素等在這一過程中具有重要作用。

2.1.2 促進成骨細胞增殖分化 成骨細胞是骨形成的主要功能細胞，由BMSCs 分化形成，具有多向分化潛力，還可以分泌骨基質合成、分泌和礦化過程的關鍵物質基礎，即多種骨基質特異性蛋白、鈣鹽等促礦化物質，在新骨形成和重塑中起主要作用[47]。PNS能上調成骨細胞和血管內皮細胞血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達，使毛細血管生成增多和血管成熟，促進成骨細胞和內皮細胞分化；影響Runx2、骨鈣素等的表達，提升大鼠成骨細胞的增殖活性；上調Wnt、低密度脂蛋白受體相關蛋白5（low density lipoprotein receptor related protein5，LRP5）、β-連環蛋白（β-catenin）表達，促進成骨分化和骨修復進程，使家兔股骨頭組織中骨小梁結構及排列完整[48]。林天驥等[49]采用小鼠成骨前體MC3T3-E1 細胞進行體外實驗，發現三七皂苷R150 mg/L 可顯著促進細胞增殖，提高ALP、骨鈣素水平和Runx2基因表達。三七皂苷R12.5、20 μmol/L 還能抑制核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路，激活Wnt/β-catenin 信號通路，促進腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNFα）誘導的炎癥微環境中人成骨細胞分化[50]?；钚匝跛竭^高會使細胞處于氧化應激狀態，破壞成骨細胞。研究表明，人參皂苷Rh11、10、100、300 μmol/L可以抑制抗霉素A 誘導的MC3T3-E1 細胞產生活性氧，抑制成骨細胞凋亡[51]。人參皂苷Rd 40 μmol/L 和槲皮素100、200 mg/kg 可以激活BMP-2/Smad 信號通路誘導成骨細胞的分化和礦化，促進骨愈合[52-53]。王偉等[47]發現不同濃度人參皂苷Rb1能上調成骨細胞增殖標記基因增殖細胞核抗原、Ki67 及分化標記基因骨鈣素、I 型膠原蛋白（type Ⅰ collagen，COL1）的mRNA 表達，以1×10?6mol/L 組效果最好。此外，β-谷甾醇能提高成骨細胞的骨保護素/破骨細胞分化因子（osteoclast differentiation factor，ODF）的值，骨保護素可以促進前體成骨細胞分化成熟，當與配體ODF 結合后，可以抑制ODF 與其受體結合而產生的破骨作用，進而加強成骨作用，給藥劑量為0.025 μmol/mL 時作用明顯[54]。成骨細胞骨形成和破骨細胞骨吸收間的動態平衡是保持骨穩態的關鍵。PNS，三七皂苷R1，人參皂苷Rh1、Rd、Rb1，槲皮素和β-谷甾醇等可調控Wnt/β-catenin、NF-κB、BMP-2/Smad 等通路及VEGF、Runx2、骨鈣素、ALP等蛋白和基因的表達，直接影響成骨細胞增殖分化，或間接調控破骨細胞的功能而影響成骨細胞的作用，如破骨細胞來源的活性物質BMP-2 可以促進成熟成骨細胞的生成，成骨細胞分泌的骨保護素在調節破骨細胞的骨吸收中發揮重要作用。

2.1.3 抑制破骨細胞活性 破骨細胞源自造血干細胞的單核/巨噬細胞系，是由巨噬細胞集落刺激因子和NF-κB 受體活化因子配體（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）誘導產生的多核細胞，其分泌的抗酒石酸酸性磷酸酶、降鈣素及組織蛋白酶K 可以分解骨基質蛋白，減少鈣鹽沉積，促進骨吸收和骨質溶解，抑制骨形成[55]。白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）具有破骨細胞激活因子的特性，破骨細胞的IL-6 受體可以增強骨吸收。PNS 可以促進成骨細胞分泌胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1），抑制成骨細胞分泌IL-6，進而阻止破骨細胞的增殖和骨吸收；還能下調脂多糖誘導的ERK1/2 表達，抑制破骨細胞活性[42]。柳嘉偉等[56]對小鼠骨質疏松模型ip 人參皂苷Rb25、20 mg/kg 12 周后發現，人參皂苷Rb2能下調NF-κB通路和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）介導的自噬信號通路，抑制破骨細胞分化。人參皂苷Rg1、Re、Rb1、Rh2可抑制RANKL 誘導的破骨細胞分化和骨吸收，保護骨基質蛋白和礦化基質，防止新生骨被破壞，改善骨折愈合[57-60]。成骨細胞和破骨細胞間的作用關系是相互的，三七活性成分PNS、人參皂苷Rb2、Rg1、Re、Rb1、Rh2等除了能通過影響ERK1/2、NF-κB 等通路的表達，直接抑制破骨細胞的增殖和分化，還可以通過影響成骨細胞分泌活性物質IGF-1、IL-6、RANKL 等調控破骨細胞的作用。

2.1.4 抑制軟骨細胞降解 骨的形成主要有2 種方式，膜內成骨和軟骨內成骨。其中，顱骨、面骨區域以膜內成骨的方式產生，其余大多數骨通過軟骨內成骨的形式生成。在軟骨內成骨過程中，軟骨細胞大量增殖，形成軟骨痂，起到“臨時橋梁”的作用，新生血管開始入侵軟骨，隨之帶來的充質干細胞增殖分化為成骨細胞，逐漸形成的骨組織開始取代軟骨細胞[61]。軟骨細胞增殖與血管入侵相互偶聯，推動新生骨的擴張延伸和縱向生長。蔡猛等[62]對創傷性骨關節炎模型大鼠ig PNS 50、200 mg/kg，連續8 周，證實PNS 可抑制Toll 樣受體4、NOD 樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1 蛋白表達，抑制軟骨細胞焦亡，還可下調IL-1β 和IL-18 蛋白表達，降低軟骨及軟骨細胞外基質降解，改善模型大鼠的關節損傷。研究發現，關節腔注射人參皂苷Rg510 μg/mL 可以抑制軟骨細胞凋亡和軟骨基質糖胺聚糖降解，減輕膝骨性關節炎模型大鼠的膝關節軟骨損傷[63]。人參皂苷Rg1、Rb1可以降低關節軟骨組織中基質金屬蛋白酶的表達，抑制軟骨細胞的降解[64-65]。張文亮等[66]使用TNF-α 誘導兔關節軟骨細胞損傷，結果顯示三七皂苷R1125 mg/L 可顯著降低軟骨細胞中NF-κB（p65）活性，增加NF-κB α 抑制蛋白含量，下調尿激酶型纖溶酶原激活物的表達，緩解軟骨及軟骨基質的降解。軟骨細胞和軟骨基質是軟骨的2 個重要組成部分，軟骨細胞合成和分泌軟骨基質，軟骨基質經彌散營養軟骨細胞，維持自身的功能和形態。PNS、三七皂苷R1、人參皂苷Rg5、Rg1、Rb1等可以改善軟骨細胞及細胞外基質的降解，減輕模型動物的軟骨損傷。

綜上，三七具有促進骨組織修復的作用，骨損傷后的修復是一個持續的過程，一方面通過刺激相關信號蛋白的分泌，調控新骨的形成；另一方面通過下調骨吸收相關的信號通路表達，抑制骨質降解和骨破壞，在此過程中成骨細胞和破骨細胞互相影響對方的功能活性，成骨細胞可以促進或抑制破骨細胞的增殖分化，破骨細胞也能調節成骨細胞的功能，即這種作用是雙向的；此外，還可以調控軟骨細胞增殖和降解，進而影響軟骨內成骨。其機制可能是通過促進BMSCs 和成骨細胞的增殖和分化，抑制破骨細胞的活性和骨吸收，改善軟骨細胞的凋亡降解，進而促進骨形成和重塑，加速新骨再生。三七活性成分改善骨損傷的作用機制見圖1。

圖1 三七活性成分改善骨損傷修復的作用機制Fig.1 Mechanisms of active components of Notoginseng Radix et Rhizoma in improving bone injury

2.2 活血化瘀

《傷科補要》中指出：“夫跌打損傷，墜墮磕碰之證，專從血論，或有瘀血停積，或為亡血過多，然后施治，庶不有誤”，中醫認為跌打損傷、傷筋折骨必會內傷經絡氣血，迫使血離經脈，壅塞于經道，即所謂的“離經之血”，氣隨血行、氣機運行不暢加重血液瘀滯、氣滯則痛、血瘀則腫，形成瘀血性腫脹[67]。現代醫學證實，創傷、骨折、軟組織損傷等會造成軀體水腫，壓迫或損傷深靜脈；機體失血，血流量減少，血流速度減緩，誘發血小板聚集、黏附，加之傷科病人因肢體固定、疼痛不愿活動等因素，使肌肉收縮減弱，血液回流失去動力，進一步損傷血管內皮，引起纖溶系統和凝血系統異常等，使局部血液淤滯而誘發靜脈血栓[68]。此外，血液處于低剪切速率和低流狀態，會增加血液黏滯度，加重血瘀。故活血化瘀法為早期傷科疾病治療的首選措施，三七主要通過減輕血管內皮損傷，抑制血小板聚集與激活，影響凝血-纖溶系統，改善血液黏度等，發揮活血化瘀、抑制靜脈血栓形成的作用[69]。

2.2.1 保護血管內皮細胞 正常生理狀態下，血管內皮細胞具有抗凝作用，確保血液正常流動，當骨折、創傷或骨科手術致血管損傷及持續性的靜脈血液淤滯而引起血管內皮直接或間接損傷時，血管內皮細胞開始釋放多種血管收縮因子和促凝血因子，引起血管收縮，調節血小板凝聚作用及凝血酶活性，使血液處于高凝狀態[70]。一氧化氮由內皮細胞釋放，內皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）催化生成，能改善微循環障礙和內皮細胞代謝，抑制內皮細胞損傷，上調環磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）表達，降低胞內Ca2+水平，抑制血小板聚集和血栓形成[71]。PNS 100 μg/mL 能激活PI3K/Akt/eNOS 途徑，刺激一氧化氮和cGMP 生成，改善大鼠下腹部切傷后凝血酶誘導的下腔靜脈高凝狀態，減輕內皮細胞損傷[72]。周海辛[73]發現ip PNS 100、200 mg/kg 連續30 d，可抑制創傷性下肢骨折大鼠模型釋放促凝因子血管性假血友病因子（von wilbrand factor，vWF），vWF 作為內皮細胞損傷的分子標志物可以激活血小板的聚集，促進血栓初步形成，提示PNS 可以改善創傷性骨折后的內皮細胞損傷，解除血液高凝狀態。此外，PNS、人參皂苷Rg1、Rb1和三七皂苷R1也對人臍靜脈內皮細胞損傷模型具有保護作用[74-75]。

2.2.2 抑制血小板聚集與活化 創傷、骨折等引起的血管內皮損傷使膠原充分暴露，誘導血小板自靜息狀態迅速活化、積聚，同時釋放顆粒內容物，刺激更多的血小板聚集，促進凝血[70]。此外，凝血酶、二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）及Ca2+等誘導劑也可誘導血小板聚集、活化。深靜脈血栓是嚴重創傷及骨科類手術的常見并發癥，韓冰等[76]發現PNS 4 mg/mL 可顯著改善家兔下腔靜脈血栓模型的血小板活化參數，抑制ADP、花生四烯酸（arachidonic acid，AA）等誘導的血小板聚集。有研究者利用人或大鼠血小板血漿進行體外實驗發現，人參皂苷Re、F4、Rg3可顯著拮抗ADP、膠原誘導的血小板聚集，調節血小板功能[77-79]。凝血酶會進一步刺激血小板活化，放大凝血效果。人參三醇皂苷和人參皂苷Fc、Rk1、Rg1經體外研究證實能抑制凝血酶誘導的血小板聚集和活化，阻礙血小板與膠原的黏附[80-83]。

2.2.3 改善凝血-纖溶系統 在嚴重創傷和骨科手術刺激下，機體產生一系列過度應激反應，凝血與纖溶過程的相對平衡狀態被打破，凝血系統處于優勢時，血栓生成，血液處于高凝狀態，繼而纖溶系統被激活，誘導血栓溶解，促進機體的血液系統恢復正常狀態[84]。臨床研究證實，PNS 具有與肝素相同的抗凝血療效，能改善老年骨折患者活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）和D-二聚體的指標水平，減少患者下肢靜脈血栓的產生[85]。體外研究發現，人參皂苷Rg2、Rg3和槲皮素能下調凝血酶、凝血因子Xa 的酶活性，抑制纖維蛋白凝塊形成和血液凝固[86-87]。蘇華等[88]發現三七皂苷R1活血化瘀的機制是能與25%血漿抗凝血酶形成復合物，此復合物可與凝血酶發生反應，抑制凝血酶活性。

組織纖溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator，t-PA）及纖溶酶原激活物抑制劑（plasminogen activator inhibitor，PAI）是維持纖溶系統平衡的血管活性物質。正常生理情況下，二者保持動態平衡，t-PA 能使纖溶酶原轉化為有活性的纖溶酶，降解血管內外凝集的纖維蛋白，防止血栓形成；PAI 能與t-PA 結合形成復合物，使t-PA 失活，延緩血栓分解。研究發現，連續5 d 耳緣iv PNS 20 mg/kg 可以增加下腔靜脈血栓模型家兔血漿中t-PA的水平，提高纖溶系統活性，減少嚴重創傷和骨科手術后下腔靜脈血栓的生成[76]。人參皂苷Rg2、Rg1對t-PA 具有相似的影響[89-90]。此外，Zhang 等[91]研究發現三七皂苷R110 μmol/L 可顯著降低TNF-α 誘導的人主動脈平滑肌細胞PAI-1mRNA 及蛋白表達水平。

2.2.4 降低血液黏度 臨床研究證實，機體在受到創傷刺激時為防止出血過多，會產生保護性應激反應，創傷性四肢骨折患者的血液流變學指標表現為全血黏度、血漿黏度等升高[92]。夏偉等[93]發現連續iv PNS 400 mg/次14 d，可以明顯改善下肢骨折患者的血液流變學指標，有效預防下肢靜脈血栓的形成，改善患者血液的高凝狀態。人參皂苷Rb1、Rd 和三七皂苷R1能通過影響紅細胞聚集程度、變形性等因素，降低血液黏度從而抑制血栓形成[79]。

綜上，三七作為活血化瘀的代表藥，具有“止血不留瘀、活血不傷正”的功效，對于跌打磕碰、傷筋折骨等引起的局部肢體瘀血情況，三七能在血管損傷后起到保護內皮細胞的效果，維持其原本的抗凝和促凝作用的動態平衡；在血管內皮細胞受損后，各種調控血液系統的活性物質如凝血-纖溶系統和血小板活化功能因子的正常水平受到影響，導致機體易出現瘀血，三七中活性成分能通過影響多條通路和蛋白的表達調節這些過程，確保血液的正常流動；部分成分還可以影響血液流變學如全血黏度、紅細胞變形性、聚集性等改善血液瘀滯狀態。

2.3 止血作用

三七及其活性成分既能活血化瘀又能止血，在機體抗凝與凝血系統失衡的情況下發揮雙向調節作用。三七是臨床常用止血藥之一，可用于消化道出血、婦科出血、腦出血等多種出血性疾病[94]。三七作為“傷科要藥”，主要用于外傷出血等情況，其止血作用被認為是由于血小板超微結構的改變，主要使血小板發生伸展偽足、變形、聚集等黏性變形運動，使血小板細胞膜和偽足破裂、脫落及部分溶解，產生脫顆粒等分泌反應，從而誘導血小板釋放ADP、AA、血小板因子III 和Ca2+等凝血活性物質，即通過影響血小板聚集及活化、凝血因子釋放等達到止血效果[95]。Kosuge 等[96]最先分離得到三七的止血活性成分L-三七素，是一種非蛋白氨基酸。多位研究者對三七素的止血機制研究表明：三七素可通過增益組胺來誘導血管收縮[97]；縮短APTT、PT、凝血酶時間（thrombin time，TT），提高血小板數和黏附率，縮短凝血時間[98]；激活內源性凝血途徑，促進血小板第I 和II 相的聚集，提高血漿中FIB 含量，抑制纖維蛋白溶解，形成血栓達到止血效果[99]；增加Ca2+的含量，減少血小板中cAMP 的含量，并與血小板α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體結合后釋放血栓素A2（thromboxane A2，TXA2），促進旁分泌方式下的血小板活化[100]。其異構體D-三七素也有與之相同的止血活性[101]。Ding 等[102]首次報道了D-三七素25、50、200 μmol/L 能調節血小板生成的終末階段，促進巨核細胞黏附、遷移和前血小板生成，引起外周血中血小板生成增加。李新等[94]研究發現人參皂苷Rb225 μmol/L 能通過收縮血管動脈條發揮止血作用。Gao 等[103]首次發現三七皂苷Ft1、Fe 和原人參二醇200 μmol/L 能顯著增強ADP誘導的血小板聚集。其中，三七皂苷Ft1促凝效果最顯著，激活血小板表面P2Y12受體并增強PLCγ2 級聯反應，促進血小板聚集[103-104]。宿文杰等[105]發現sc 20-(S)原人參二醇 [20(S)-protopanaxadiol，PPD]2、4、8 mg/kg 4 h，能縮短斷尾小鼠的出血時間。三七素是三七止血的主要成分，部分皂苷類成分PPD、人參皂苷Rb2、三七皂苷Fe、Ft1等也具有止血的作用，通過綜合影響血管收縮、凝血系統、血小板生成和聚集等達到治療效果。

2.4 抗炎鎮痛

醫學研究表明，創傷導致受損部位血管破裂、出血，血管通透性增加，血管內液滲漏至組織間隙，周圍組織產生充血水腫等炎癥反應，大量炎性因子釋放后，直接或間接作用于外周感覺神經元，進而導致痛覺感受器激活閾值降低和致痛物質敏感性增強，出現疼痛感受[106]。王軒[107]研究發現，對骨骼肌急性鈍挫傷模型大鼠sc PNS 注射液25 g/L，能降低其血清中前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）水平，抑制組織內丙二醛水平，提高組織超氧化物歧化酶活性，加速氧自由基清除，減輕炎癥導致的疼痛。足切口疼痛模型大鼠經ip 人參皂苷Rf 1.5、2 mg/kg 后，可減少血液中IL-6、IL-1β 和TNF-α 等外周致痛物質的產生，證實人參皂苷Rf 給藥對疼痛模型具有止痛和抗炎效果[108]。人參皂苷Rb1、Rb2、Rf、Rg1、Rg3可改善促炎因子TNF-α、IL-1β、γ 干擾素誘導的小鼠疼痛行為，減少對脊髓尾部、腰部區域舔、咬和抓的累計響應時間[109]。人參皂苷Rh1、Rg5、Rk1可顯著減少脂多糖誘導的小鼠單核巨噬RAW264.7 細胞中一氧化氮、活性氧、環氧合酶-2、PGE2、TNF-α 等炎癥因子的產生，抑制NF-κB/κB抑制蛋白激酶通路的激活[110-111]。研究發現，三七粉和PNS 可呈劑量相關性緩解醋酸誘導的小鼠扭體行為，而PNS、原人參三醇型（三七皂苷R1和人參皂苷Re、Rg1、Rg2等）、原人參二醇型（人參皂苷Rd、Rg3、Rb1等）、槲皮素及三七素等能顯著降低脂多糖誘導的RAW264.7 細胞模型上清液中一氧化氮、IL-6 和TNF-α 水平，以上14 個化合物可能為三七發揮消腫止痛作用的物質基礎[112]。

已有研究證實，除了通過減輕機體炎癥反應而止痛外，三七對中樞神經系統也有抑制作用，PNS是阿片肽樣受體激動劑，對化學性和熱刺激引起的疼痛有明顯的緩解作用，且沒有成癮性[113]。人參皂苷Rb1可有效阻斷大鼠左后爪注射5%福爾馬林溶液后產生的縮退反應，緩解神經性疼痛大鼠模型的機械異常性疼痛和熱痛覺過敏行為，表現為抗傷害作用，主要是通過特異性激活糖皮質激素受體（glucocorticoid receptor，GR）后，上調脊髓小膠質細胞強啡肽A 的表達來抑制神經病理性疼痛[114]。董彥富等[115]向小鼠icv 人參皂苷Rd 40 mg/kg，溫浴熱甩尾法檢測小鼠縮尾反應潛伏期延長，腦組織內γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）含量增高，腦內GABAB受體蛋白表達增加，表明人參皂苷Rd 的中樞鎮痛作用涉及中樞GABA 能系統。

疼痛是機體受到傷害性刺激后在腦內的對應，多與神經系統的反應有關，又常累及炎癥反應。三七抗炎鎮痛作用主要體現在抑制PGE2、IL-6、IL-1β和TNF-α 等炎癥因子的產生及其誘導的疼痛行為，調控神經系統相關受體和蛋白的表達，進而發揮中樞鎮痛作用。

2.5 傷口愈合

傷口愈合伴隨機體受到創傷而開始，是組織對外界損傷刺激的生理反應，常分為3 個階段炎癥反應期、組織形成期、創面重塑期。該過程中多種細胞因子協同作用，促進受損部位組織細胞增殖分化，細胞外基質合成，肉芽組織形成及膠原沉積和新生組織改建[116]。有研究發現PNS、PPD、三七皂苷Ft1、R1及人參皂苷Rd 能有效加速模型動物皮膚外傷創口愈合進程，促進傷口再上皮化[117-122]。PPD 和三七皂苷Ft1還能增強膠原蛋白、堿性成纖維細胞生長因子及纖連蛋白等的mRNA 表達，促進成纖維細胞增殖和疤痕形成。此外，人參皂苷Rb15 μg/mL 可以促進人真皮成纖維細胞分泌VEGF、轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、血小板源性生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）等生長因子，通過p38 MAPK/絲裂原和應激激活蛋白激酶2/NF-κB 信號通路調節過氧化氫誘導的成纖維細胞衰老相關分泌表型，加速角質化細胞劃痕傷口愈合[123]。人參皂苷Rb21、100 μg/mL 可上調表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）及其受體、纖連蛋白及其受體，及角蛋白5/14 和膠原酶I的表達，增強細胞遷移和表皮細胞增殖，誘導表皮形成[124]。炎癥反應是促進創面愈合的諸多病理因素之一，皮膚損傷早期的急性炎癥反應有助于清理壞死物質，預防感染，若難愈創面的炎癥介質持續產生時，易引起炎癥級聯反應，導致創面愈合速度減緩。三七活性成分有效減少炎癥因子的表達，促進創面愈合。此外，還能調控生長因子PDGF、TNF-β、EGF 等的表達，促進多種組織和細胞增殖，加快創面修復。

三七活性成分治療傷科疾病的作用機制見圖2。

圖2 三七活性成分治療傷科疾病的作用機制Fig.2 Mechanisms of active components of Notoginseng Radix et Rhizoma in treatment of traumatology diseases

3 結語與展望

骨傷科作為中醫學的一個重要分支，具有悠久的起源和歷史過程。自原始社會、奴隸社會和封建社會時期，醫學開始發展，中醫骨傷科理論也逐步形成、完善，大量骨傷科著作開始涌現，醫家不斷總結前人經驗，并提出新的理論。直至現代，中醫骨傷科理論和治療手段得到了系統地總結和升華。經過長期的臨床實踐，逐漸形成了根據骨折創傷后不同階段的進程辨證用藥，初期由于氣血受損，血離經脈，壅塞于脈道，出現氣滯血瘀，腫脹疼痛明顯，中期腫脹瘀血漸趨消散而未盡，損傷的筋骨開始修復，后期瘀腫已消，但肢體功能尚未恢復，筋骨尚未堅實，故活血化瘀法為治療骨傷科疾病的基本治則[125]。三七作為活血化瘀類中藥的代表藥，被高頻次運用在骨傷科中成藥和相關經驗方中，治療多種骨傷科疾病[126]。

通過對歷代古籍和文獻的梳理，結合現代藥理學研究，歸納總結三七治療傷科疾病的作用機制，發現三七作為“傷科要藥”確有理論和實踐依據，其活性成分主要包括皂苷類、黃酮類和氨基酸類等。三七的化學成分種類繁多，結構復雜，現有研究還未能對其全部的化學成分進行系統分析，尤其是一些稀有皂苷的相關研究更少，這可能與其分離、純化難度大，不易獲取足量的化合物以供生物活性研究有關。三七作為“傷科要藥”臨床多用于骨折、軟組織損傷、外傷出血等疾病，眾多有效成分經多靶點、多途徑、多通路促進骨損傷修復、活血化瘀、止血、抗炎鎮痛、傷口愈合等作用發揮治療效果，這些藥理作用機制復雜且相互關聯。盡管三七作為“傷科要藥”應用于臨床傷科疾病已為大家所熟知，但仍有一些待解決的科學問題需要深入研究。如在骨折、關節軟骨損傷、骨不連等骨傷科疾病發生后，三七的治療作用涉及包括NF-κB、BMP/Smad、Wnt/β-catenin 等多個因子和多條信號通路，這些因子和通路交錯重疊，共同形成了影響骨損傷后修復進程的調控網絡，但目前的研究多集中于單一靶點或通路，對多通路、多靶點共同調控的作用機制有待梳理。大多數骨的形成是以軟骨內成骨的方式生成，骨組織的修復過程需要軟骨細胞的參與，而三七活性成分通過影響軟骨細胞進而調控骨修復進程的分子機制雖有部分報道，但多集中于體外基礎實驗研究。軟組織損傷在中醫理論中屬于“筋傷”范圍，臨床表現為局部疼痛、腫脹、淤青等，治療方法為抗炎鎮痛，目前三七治療軟組織損傷的研究多集中于對抗炎因子PGE2、IL-6、IL-1β、TNF-α 等表達水平的影響及緩解疼痛模型動物的行為特征，證實三七確實具有抗炎鎮痛的藥理活性，但具體的作用靶點、通路等相關機制研究有待完善。因此，三七“傷科要藥”的藥效物質基礎和相關藥理作用機制仍需大量基礎實驗和臨床數據來證實，從而為其更好地應用于臨床提供實驗參考和理論依據。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突