放射性粒子植入聯合化療治療老年非小細胞肺癌的效果

劉鵬 李夢杰 吳琦

(1天津醫科大學研究生院,天津 300203;2滄州市青縣人民醫院;3天津醫科大學總醫院)

肺癌是我國臨床上最常見的一種惡性腫瘤,以非小細胞肺癌(NSCLC)為主。NSCLC可出現咳嗽、呼吸困難等癥狀,嚴重時可出現大咯血,導致窒息死亡〔1,2〕。NSCLC早期診斷率較低,大部分患者在明確診斷時已處于中晚期,延誤最佳手術時機,故而化療、放療成為NSCLC患者主要治療手段。化療是臨床治療NSCLC的常用方法,在抑制腫瘤進展方面具有良好效果,但可引起毒副反應,部分患者耐受性較低,影響最終治療效果〔3〕。近年來,125I放射性粒子植入治療惡性腫瘤的技術應用廣泛,其為組織間近距離放射治療方法,具有靶區劑量高、周圍正常組織受量低、不良反應小、微創等優勢,在NSCLC治療中取得一定效果〔4,5〕。本研究探討放射性粒子植入聯合化療治療老年NSCLC的效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年9月至2019年9月滄州市青縣人民醫院收治的40例NSCLC患者,隨機分為對照組與觀察組各20例。所有患者或家屬知曉本研究內容并簽署同意書。納入標準：(1)符合《原發性肺癌診療規范》〔6〕中NSCLC相關診斷標準,且經檢查確診;(2)未接受放射或化學治療;(3)患者知情且簽署同意書。排除標準：(1)預計生存期<3個月;(2)對試驗所用藥物過敏;(3)治療前存在嚴重心、腎功能障礙;(4)凝血功能異常;(5)身體狀況較差,無法耐受放射及化學治療。兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2方法 對照組采用化療,腺癌采用培美曲塞二鈉、順鉑(PP方案)治療,第1天使用培美曲塞二鈉(江蘇豪森藥業,國藥準字H20051288,規格：0.2 g)靜脈滴注,滴注時間超過10 min;第1～3天取25 mg/m2順鉑(江蘇豪森藥業,國藥準字H20040813,規格：30 mg)靜脈滴注,滴注時間超過120 min,21 d為1個化療周期,連續治療3個周期。鱗狀細胞癌采用吉西他濱+順鉑(GP方案)治療,第1、8天取1 000 mg/m2吉西他濱(江蘇豪森藥業,國藥準字H20030104,規格：0.2 g)加入250 ml生理鹽水,靜脈滴注,30 min內滴注完畢,1次/d;順鉑使用方法同PP方案,21 d為1個化療周期,連續治療3個周期。觀察組化療3個周期后7 d復查血常規,無骨髓抑制表現則行放射性粒子植入治療,選擇125I放射性粒子(北京智博高科生物),粒子包殼由鈦合金管密封(外徑0.8 mm,長4.5 mm,單個粒子表面活度為0.7 mCi,半衰期為60.1 d)。利用CT(飛利浦64排螺旋CT機,層厚為5 mm)引導操作。治療所需器械：18G粒子植入穿刺針,轉盤式粒子植入槍及鉛衣、鉛圍脖、鉛護目鏡等。治療前常規行血常規、凝血常規、血生化檢查,術前停用抗血小板及抗凝藥物,行胸部增強CT掃描,明確病灶范圍及其與血管的關系,并制定進針路線,125I放射性粒子活度為0.8 mCi,通過放射治療計劃系統(TPS)進行粒子分布,處方劑量為120～140 Gy,計算粒子總數。穿刺前根據患者情況給予止咳、鎮靜干預,針對出血風險高的患者給予止血藥物,并建立靜脈通道,根據患者病灶的位置擺放體位,仰臥位、俯臥位或側臥位,術中給予吸氧及心電監護,CT 掃描確定腫瘤部位和確定植入粒子的進針點,一般是1.0～1.5 cm一層,每個針道的粒子間距為0.5～1.0 cm,常規碘伏皮膚消毒,鋪無菌洞巾,2%利多卡因(河北天成藥業,國藥準字H13022313,規格5 ml∶0.1 g)注射液局部浸潤麻醉至胸膜,所有進針點局部麻醉后留置注射器針頭,再次CT掃描確定進針點及進針角度是否正確,然后用粒子植入針進行穿刺,針道均穿刺至設定位置,遇有鄰近大血管位置分步進針,全部進針到位后再行CT掃描,確定無誤后植入125I粒子,并進行植入后驗證,根據驗證結果,必要時補種粒子。然后拔針,對穿刺點進行無菌紗布、膠布覆蓋、固定,有穿刺點出血者給予壓迫止血。治療后定期復查。

1.3觀察指標 (1)臨床療效：對兩組進行為期3個月的隨訪,參照《實體瘤治療療效評價標準-RECIST》〔7〕評估患者療效,完全緩解：靶病灶消失;部分緩解：靶病灶直徑減少≥30%;穩定：靶病灶直徑總和減少<30%或增加<20%;進展：靶病灶直徑總和增加≥20%,或出現新的病灶。臨床緩解=完全緩解率+部分緩解率。(2)卡氏功能狀態(KPS)評分〔8〕：評估兩組治療前、隨訪3個月時KPS評分,0分：死亡;10分：病情危重,臨近死亡;20分：病情較重,需住院治療;30分：日常生活嚴重不能自理;40分：日常生活需要他人特別幫助及照顧;50分：日常生活需要他人照顧;60分：日常生活偶爾需要他人幫助;70分：日常生活可自理,但不能正常工作;80分：可勉強進行一些活動;90分：可進行正常活動,但存在輕微癥狀與體征;100分：無癥狀和體征,體力活動正常。(3)腫瘤標志物：于治療前、隨訪3個月時,采集兩組清晨空腹靜脈血2 ml以3 500 r/min離心8 min,分離血清后放在-70 ℃冰箱內冷藏3 h后,應用微粒子化學發光免疫分析儀(雅培i2000)檢測兩組鱗狀細胞癌抗原(SCC)和癌胚抗原(CEA)水平。血清SCC參考水平≤1.5 μg/L;CEA參考水平0～5 μg/L。(4)毒副反應：統計兩組治療期間惡心嘔吐、腎功能受損等發生情況。

1.4統計學方法 采用SPSS25.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組臨床療效比較 隨訪3個月,觀察組臨床緩解率〔16例(80.00%);其中完全緩解10例、部分緩解6例、穩定4例〕高于對照組〔10例(50.00%);其中完全緩解、部分緩解各5例、穩定7例、進展3例〕,差異有統計學意義(χ2=3.956,P=0.047;Z=2.160,P=0.031)。

2.2兩組KPS評分比較 隨訪3個月,觀察組KPS評分高于治療前,且高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組KPS比較分,n=20)

2.3兩組SCC、CEA水平比較 隨訪3個月時,兩組血清SCC、CEA較治療前降低,且觀察組低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血清SCC、CEA比較

2.4兩組毒副反應比較 觀察組與對照組毒副反應(惡心嘔吐7 vs 5例、腎功能受損4 vs 2例、血小板減少6 vs 5例、白細胞下降5 vs 4例)差異無統計學意義(χ2=0.476、0.196、0.125、0.000,P=0.490、0.658、0.723、1.000)。

3 討 論

NSCLC發病機制可能是吸煙、年齡等多種因素相互作用的結果〔9〕。NSCLC約占肺癌的80%,其中近75%的患者發現時已處于中晚期,化療是NSCLC患者重要治療方式,可有效抑制腫瘤細胞侵襲及轉移。本研究采用PP化療方案治療腺癌患者,采用GP化療方案治療鱗狀細胞癌患者,其中PP化療方案中的培美曲塞二鈉屬NSCLC一線化療藥物,可破壞細胞對葉酸的正常代謝,從而阻礙癌細胞復制,抑制腫瘤細胞生長〔10〕。順鉑是一種非特異性抗腫瘤藥物,可與DNA結合,破壞DNA功能,同時還可對細胞有絲分裂產生抑制作用,從而抑制腫瘤進展〔11〕。GP化療方案中吉西他濱的主要代謝物可滲入DNA,干擾DNA合成,還可對核苷酸還原酶產生抑制作用,從而發揮抗腫瘤作用。但PP/GP方案毒副反應較多,滅殺腫瘤細胞的同時也可對健康細胞產生損害,進而降低患者總耐受性,影響化療效果。因此,臨床仍需尋找其他治療方案。

125I放射性粒子植入可對腫瘤細胞DNA產生損傷,誘導其凋亡〔12〕。韓曉燕等〔13〕通過對比125I放射性粒子植入聯合靜脈化療與單純靜脈化療的老年NSCLC患者發現,采用聯合治療方案的NSCLC患者臨床總有效率(65.00%)高于單純靜脈化療組(30.00%)。本研究結果與之相似,可見125I放射性粒子植入聯合靜脈化療可提高NSCLC患者臨床療效。分析其原因,在腫瘤微環境中,125I放射性粒子可通過降低抗原Ki-67水平抑制細胞增殖,通過提高P21水平、降低survivin和活體水平誘導細胞凋亡,抑制腫瘤進展,縮小腫瘤體積,減輕腫瘤負荷的效果〔14〕;125I放射性粒子植入能增加腫瘤組織與健康肺組織的劑量分配比,能夠緩解腫瘤對放射線的抵抗作用〔15〕。此外,大多數NSCLC患者先行PP/GP方案治療可縮小腫瘤體積,而后進行125I放射性粒子植入治療時操作及定位更加便利,且可減少125I粒子植入數量,減輕對患者的損傷〔16〕。因此,其與PP/GP方案通過不同機制作用于老年NSCLC患者,有助于提高臨床緩解率。

KPS評分是臨床評估腫瘤患者功能狀態的重要指標,評分越高者健康狀況越好,對治療毒副作用的耐受性越高。有研究指出,KPS評分對腫瘤患者預后具有重要評估價值〔17〕。本研究結果表明,125I放射性粒子植入聯合PP/GP方案可改善患者健康狀況。植入125I放射性粒子治療是一種局部治療方式,125I粒子其半衰期約為60.1 d。125I放射粒子進入患者機體后可持續釋放低劑量的γ射線,使生物體細胞內存在的多糖、核酸、蛋白質等大分子的分子鏈和化學鍵斷裂,破壞各種催化酶、蛋白質、DNA、RNA,而對正常組織無損傷或僅輕微損傷〔18〕。125I放射性粒子植入治療在滅殺腫瘤細胞的同時可減少對周圍正常肺組織的損傷,有助于促進患者機體恢復,改善健康狀況。

腫瘤標志物在人體內缺乏,通過檢測其含量,對腫瘤的診斷、預后等判斷有指導意義。CEA是一類具有人類胚胎抗原特異性決定簇的酸性糖蛋白,屬于腫瘤細胞表面結構抗原,在正常成年人體內不表達,但伴隨腫瘤的發生又重新表達,是主要的非小細胞肺癌腫瘤標志物;血清SCC是從子宮頸鱗狀上皮細胞癌組織中分離出的糖蛋白,存在于肺、頭頸等細胞質,是診斷肺癌的常規指標。本研究結果表明,聯合治療能降低NSCLC患者體內腫瘤標志物水平,對NSCLC的治療效果更好。分析原因,放射性粒子置入腫瘤部位后,能夠釋放低能的γ射線,對腫瘤細胞實施持續的高密度“內照射”,不斷消耗腫瘤干細胞,使腫瘤細胞死亡,使腫瘤惡性程度降低,故而降低腫瘤標志物水平。

常規外放療受照射范圍、照射計量等因素影響,可能對心臟、食管、大血管、支氣管、脊髓等產生損傷,致使患者出現骨髓抑制、放射性肺炎等并發癥,對其生活質量造成負面影響。但本研究結果顯示患者未出現上述癥狀,僅部分患者出現惡心嘔吐、腎功能損傷等癥狀,經對癥治療后可快速緩解,說明聯合治療具有一定安全性。臨床對于不能耐受外放療的NSCLC患者,采取125I放射性粒子植入治療是一種安全有效的補充治療方法。

綜上,125I放射性粒子植入聯合PP/GP方案可提高老年NSCLC患者臨床緩解率,提高KPS評分,且不會增加毒副反應,具有良好安全性。