PRP和臭氧聯合治療膝關節骨性關節炎的療效

陳旭 董航 王湘宏 陳莉莉

(1弘康大醫匯綜合門診部,廣東 廣州 510030;廣州中醫藥大學第一附屬醫院 2骨科;3腫瘤科)

膝關節骨性關節炎(KOA)是一種慢性復雜性疾病,涉及整個膝關節的病理變化,由膝關節及其周圍組織的損傷和修復之間失衡所引起〔1～3〕,是骨性關節炎中最常見的一種〔4〕,主要發生在中老年人,其中60歲以上患病率高達37%～50%,75歲以上患病率高達80%〔2,3〕,女性比男性高,農村則比城市高〔5〕,這突顯了KOA在不同性別和地域之間存在一定的差異。KOA的發病機制非常錯綜復雜,該疾病不僅僅是簡單的退行性或磨損性疾病,是由多基因作用和外界多種因素共同導致的〔6〕,更精確地說,它代表了一個動態的、多變的疾病狀態,涉及關節和其周圍組織在損傷后的不平衡修復,并在多次修復失敗的基礎上逐漸加重〔3,4〕。

KOA的基礎治療是以教育、自我效能支持、疼痛管理、生活方式調整等方法為主,可減少疾病危險因素或延緩疾病進展。生活方式的調整涵蓋飲食保持規律、增加運動、避免久坐不動、體質量管理等多個方面。藥物治療首選外用非甾體抗炎藥,次選口服非選擇性環氧化酶2抑制劑,特殊情況下可考慮阿片類止痛藥、關節內注射類固醇,也可使用度洛西汀處理心理問題。一般來說,治療的順序應該是以基礎治療為主、藥物治療為輔、最后考慮手術治療(包含修復和重建手術)。此外,也可以使用骨科輔助矯形器、鞋墊及支具等物理治理方法〔3,7～9〕。近年來,關節腔內注射療法成為KOA治療的熱點研究領域。其中,膝關節腔內注射透明質酸(HA)已得到廣泛應用,對滑液組織的炎癥反應有明顯的改善作用,有效清除關節內氧自由基及細胞碎片,對關節液黏稠性和潤滑功能有增強,促進關節軟骨的自我修復和再生,緩解關節的退行速度〔10,11〕。HA被納入中國2018年版膝骨關節炎階梯治療專家共識中,是有效的治療藥物〔8〕。與HA相比,富血小板血漿(PRP)是一種新興的關節內注射方法。Sánchez等〔12〕在2008年首次報道了自體PRP注射可以治療KOA,具有減輕疼痛,改善關節功能的作用。研究表明,PRP注射在疼痛緩解、改善關節功能方面,相比HA注射療法有著更強的有效性,尤其是長期療效中。多項隨機對照臨床試驗結果顯示,HA聯合臭氧對KOA治療效果有提升作用〔13～16〕。PRP是KOA治療中最新的研究和探索,目前聯合使用PRP和醫用臭氧在治療KOA的臨床效果研究尚不充分。因此,本研究主要探索PRP和臭氧聯合注射療法在治療KOA方面的臨床效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2019年1月至2022年9月在廣州中醫藥大學第一附屬醫院、弘康大醫匯醫院綜合門診部接受治療的KOA患者66例,其中男27例,女39例。根據治療藥物和方法的不同,分為臭氧治療組、PRP治療組和PRP聯合臭氧治療(聯合治療)組各22例。治療前3組性別、年齡、病程等資料,差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》的相關要求,獲得醫院倫理委員會的批準,治療過程中均獲得病患或其近親家屬的知情同意,并簽署了知情同意書。

表1 3組治療前一般情況比較

1.2納入標準 (1)根據Kellgren &Lawrence分級評分系統,評定為2級或3級;(2)單側膝關節發病;(3)滿足下述“主要癥狀標準”①+②條或①+③+⑤+⑥條,或①+④+⑤+⑥條者;(4)近期未進行其他的治療。

Kellgren &Lawrence分級評分是KOA嚴重程度的分級方法,通過站立位的膝關節X光片評估,KOA一共分為5級：0級(正常)、1級(可疑關節間隙變窄、少量骨贅形成)、2級(輕度關節間隙變窄、骨贅形成、軟骨下骨硬化)、3級(超過 50%的關節間隙變窄、廣泛的軟骨下骨硬化或膝關節畸形、大量骨贅形成)和4級(明顯狹窄的關節間隙、脛股軟骨下囊腫、關節畸形或半脫位)〔11〕。

主要癥狀標準：①膝痛、靜息痛發生時間多在近1個月內;②X 片示有骨贅形成;③磁共振成像(MRI)結果與KOA結果一致;④年齡在55周歲以上;⑤晨僵≤30 min;⑥有骨摩擦音。

1.3排除標準 (1) 合并膝關節骨折、肌腱損傷、半月板撕裂、膝關節嚴重創傷史、系統性疾病(糖尿病、免疫缺陷、膠原病、惡性腫瘤、血管迷走神經性暈厥病史、膝關節感染及活動性傷口、影響血小板的疾病等);(2)嚴重心、肝、腎等功能障礙、精神異常或青光眼者;(3)對藥物過敏者;(4)治療前2 d服用非甾體抗炎藥,前10 d服用抗凝藥、抗血小板藥,治療前3 w膝關節注射類固醇、治療前2 w注射全身性類固醇的患者;(5)6個月內有關節手術史;(6)血小板計數、凝血功能異常;(7)不能配合治療或不能獲得規范隨訪者;(8)有精神障礙或思維能力、表達能力有異常者。

1.4注射劑制備、濃度、劑量 PRP：采用商業產品(WG-YLJ-I,威高)富血小板血漿制備專用離心機制備PRP,抽取全血經兩次離心獲得PRP。PRP中血小板濃度是全血的4倍,約為1 500×109/L,單次注射5 ml,間隔7 d,共4次。醫用臭氧：使用醫用臭氧治療儀ZAMT-80型(淄博前沿醫療器械有限公司)制備醫用臭氧,濃度40 μg/ml,單次注射40 ml,間隔7 d,共4次。

1.5治療方法 PRP治療組：患者取仰臥體位,患側下肢屈膝,確定關節腔注射口,進行常規消毒,使用一次性無菌注射器抽取5 ml PRP,對患側膝關節腔進行注射,注射后,囑患者膝關節放松,休息10 min后,可輕微活動膝關節,并囑咐患者雙下肢24 h內限制劇烈活動。每周對患側膝關節腔進行1次注射,共治療4個自然周。臭氧治療組：治療時患者在治療床上取仰臥體位,患側下肢屈膝,使用一次性無菌注射器抽取40 μg/ml醫用臭氧40 ml,經常規消毒后,對患側膝關節腔注入臭氧,注射后,囑患者膝關節放松,休息10 min后,可輕微活動膝關節,并囑咐患者雙下肢24 h內限制劇烈活動。每周對患側膝關節腔進行1次注射,共治療4個自然周。聯合治療組：患者在常規基礎治療的基礎上,增加膝關節腔行PRP注射治療(治療方案同PRP組)和臭氧治療,治療方法同上。先臭氧后PRP,中間間隔72 h。

1.6評價方法 臨床功能評估：西安大略和麥馬斯特大學關節炎指數(WOMAC)由Bellamy等〔17〕于1988年提出,目前被廣泛應用于骨性關節炎的臨床試驗評估研究當中,其中包含疼痛、僵硬和身體功能3個部分。3個部分的評分之和越高,證明骨性關節炎病情越嚴重。輕度<80分,中度80～120分,重度>120分。疼痛評價：采用視覺模擬評分(VAS),通過數字評估患者的疼痛程度。以0～10分標準,表示疼痛劇烈程度。以被測者的疼痛感受為標準,在數字表上選擇一個表示疼痛的數字,其中0 代表無痛,10 代表劇痛。分別于治療前、治療后1、3、6 個月時間節點進行臨床功能評估和疼痛評價。

1.7統計學方法 采用SPSS22.0軟件進行方差分析、t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.13組不同時間臨床療效比較 治療后1、3、6個月3組VAS、WOMAC評分總體均顯著低于治療前(P<0.05)。聯合組治療后1、3個月VAS、WOMAC評分均比臭氧治療組和PRP治療組低,且有統計學差異(P<0.05)。見表2。

表2 3組治療不同時間VAS、WOMAC評分比較分,n=22)

2.23組不良反應發生情況比較 3組未見嚴重不良反應,聯合組不良反應的發生率(31.82%,其中紅疹、頭痛、頭暈各2例,瘙癢1例)高于臭氧組(18.18%,其中紅疹、頭痛、頭暈各1例,瘙癢2例)和PRP組(27.27%,基中紅疹、頭暈各2例,瘙癢、頭痛各1例),但3組差異無統計學意義(χ2=0.451,P=0.798),經過一定的對癥治療后,各不良反應基本緩解,無遺留后遺癥,對患者身體和心理無明顯損傷或影響。

3 討 論

PRP是以多次離心的外周血液為主要成分,經血液濃縮而成的一種血小板濃縮物,能釋放多種活性物質,制作方便、使用簡便、成本低廉。PRP可以釋放生長因子及活性物質,具有刺激細胞增殖、合成膠原蛋白及炎性趨化的作用。研究指出,對比關節內注射PRP與傳統的藥物注射關節腔內和口服藥物,關節內注射PRP對膝關節疼痛的緩解和改善膝關節功能更好〔12,18～24〕。

PRP相較于正常血液的生長因子濃度有3～5倍的提升。PRP注入關節腔后會釋放多種生長因子〔包括轉化生長因子(TGF)-β、血小板源性生長因子(PDGF)、血管內皮生長因子(VEGF)、表皮生長因子(EGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)等〕。這些生長因子可促進軟骨細胞外基質蛋白聚糖、Ⅱ型膠原的生成、調節膠原、蛋白多糖的分泌和合成、調節血管的生成、通過絲裂原活化蛋白激酶/細胞外信號調節激酶(MAPK/ERK)信號通路促進軟骨細胞增殖等,從而為其應用于修復受損的關節軟骨提供了理論基礎。

KOA的主要病理變化表現為關節軟骨的進展性破壞和軟骨細胞外基質不斷減少,如何預防外基質的減少成為修復關節軟骨,延緩KOA進展的關鍵。PRP能刺激內源性水凝膠酸的生成,減緩金屬蛋白酶對軟骨的分解代謝作用,抑制軟骨細胞的凋亡,并促進軟骨細胞外基質的生成。PRP還通過促進軟骨基質中Ⅱ型膠原和蛋白多糖合成,抑制軟組織降解酶和基質金屬蛋白酶(MMP)-13的表達,達到延緩KOA進展的效果。此外,PRP還能促進骨髓間充質干細胞的增殖,為骨缺損的修復提供潛在機制。

在關節腔內注射臭氧,可誘導表達抗氧化酶,減少活性氧的生成,可以抑制炎性反應,并可使超氧化物酶的含量增加,增強消除自由基的能力;此外,它還能促進血管中內皮細胞生成血小板源性生長因子,擴張血管,促進血液循環等。

本文結果表明,PRP聯合臭氧注射液可在促進細胞增殖、合成膠原蛋白及炎性趨化作用的基礎上,具有潤滑關節腔,緩沖應力對關節軟骨損傷的作用,可以增加關節的活動度,有效提高KOA治療效果。本研究可以為PRP聯合臭氧治療KOA提供新的證據和治療思路,為臨床治療提供一種更有效的方案。