逍遙散及其類方治療干眼的研究進展

鐘美玲，孫晴晴，郭超紅，謝芳

干眼是一種多因素影響的慢性炎癥性眼表疾病，眼部干澀、疼痛、瘙癢、視力波動是其主要臨床癥狀[1]。干眼的發病機制主要包括炎癥反應、細胞凋亡、性激素失調和氧化應激等多個方面[2]。干眼會降低視覺質量，進而給學習和生活帶來困擾，嚴重的干眼在疾病后期可能會出現角膜損傷。在我國，干眼的發病率已高達21%～30%，且有不斷升高與年輕化的趨勢[3]。針對干眼的治療，西醫以人工淚液替代治療、糖皮質激素類藥物抑制炎癥為主，但此類藥物長期使用有增加白內障與青光眼的風險[1]。中醫未曾明確干眼的病名，但是根據癥狀描述，可歸屬于“白澀癥”“干澀昏花癥”“神水將枯癥”等范疇[4]。肝與眼關系密切，《黃帝內經·素問·金匱真言論》[5]曰：“肝開竅于目”；《黃帝內經·素問·宣明五氣》[5]言：“藏化液，肝為淚”；《黃帝內經·靈樞·九針論第七十八》[6]謂：“肝主泣”。目為肝之所主，淚液的產生和分泌都受肝的主導。《黃帝內經·素問·五臟生成》[5]曰：“肝受血而能視”，眼的視物功能有賴于肝之氣血的充盛。肝主疏泄，調暢一身之氣機，血液與津液的輸布都有賴于肝經氣機的通暢。眼病的發生離不開肝的功能失常，氣血失調，肝郁氣結，則氣、血、津液代謝失常，氣不布津；郁久化火則耗傷津液目失濡養[7]。現代干眼中醫相關性研究[8]亦顯示，肝為最主要的病位證素。

1 逍遙散及其類方

逍遙散出自宋代《太平惠民和劑局方》[9]，眾醫家認為其乃四逆散合當歸芍藥散化裁而來[10]，有疏肝解郁，養血和營之效，多用于治療內、婦、皮膚等臨床各科之肝郁血虛證[11]。自明代起，逍遙散逐漸被加減化裁應用于眼科，如加味逍遙飲治療暴盲、羚犀逍遙散治療青盲。明代薛己所著的《內科摘要》[12]中記載，逍遙散組成加牡丹皮、炒梔子即為加味逍遙散，亦名為丹梔逍遙散，可治療肝脾血虛發熱、頭痛目澀等癥。現今逍遙散與丹梔逍遙散在治療普通干眼與瞼板腺功能障礙型干眼中有諸多應用。現代中醫眼科醫家在逍遙散的基礎上化裁出許多經驗方，如溫腎逍遙湯、逍生散、舒肝明目湯等，用于治療各種類型的干眼（表1）。

表1 逍遙散及其類方的信息

2 臨床應用

2.1 逍遙散治療干眼

逍遙散治療干眼的中醫證型以肝郁脾虛證為主，兼見肝郁氣滯證，臨床上主要表現為眼干澀，不耐久視，神乏易疲等癥狀[15,17-18]。姚賢鳳等[19]采用口服逍遙散聯合決明子離子導入治療青年人群的干眼，該方法可顯著提高臨床療效，實驗室指標好轉，視功能得到明顯改善，淚液中炎癥因子白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平降低。錢麗君[20]對干眼伴焦慮抑郁患者使用逍遙散內服聯合0.3%玻璃酸鈉滴眼液治療，發現其能夠降低患者醫院焦慮抑郁量表（hospital anxiety and depression scale，HADS）評分，改善焦慮抑郁狀態，有效緩解干眼癥狀。趙舉等[21]發現，逍遙散能夠提高視功能損害眼病患者生活質量量表評分，降低妥布霉素地塞米松滴眼液導致眼壓升高的不良反應，提高治療的安全性。謝立科等[22發現，逍遙散聯合生脈散能夠有效緩解干眼的臨床癥狀，改善淚膜破裂時間（tear film breaking up time，BUT）、淚液分泌實驗、角膜熒光素染色的指標。丁桂玲等[23]發現，逍遙散聯合重組牛堿性成纖維細胞生長因子滴眼液治療干眼，總有效率更高，眼表疾病指數（ocular surface disease index，OSDI）問卷調查得分下降。

2.2 逍遙散類方治療干眼

2.2.1 普通干眼 郝曉鳳等[24]發現，逍生散顆粒能夠明顯緩解眼部自覺癥狀，快速減輕患者痛苦。白雪[25]發現，舒肝明目湯能夠明顯緩解患者的眼部及全身癥狀，并且能夠延長BUT、減少角膜熒光素染色著染區域面積。吉成玉[18]采用潤目疏肝湯治療干眼患者，發現該方能夠改善淚膜功能，減輕眼部炎癥反應。楊穎等[26]發現，對于肝郁氣滯型干眼，使用丹梔逍遙散治療14 d后，患者的干眼情況得到改善，且焦慮、抑郁狀態評分降低。回世洋等[27]發現，丹梔逍遙散加減聯合人工淚液能夠有效降低OSDI量表評分，增加淚液分泌量，延長BUT，但對于角膜熒光素染色試驗結果無明顯影響。

2.2.2 瞼板腺功能障礙型干眼 瞼板腺功能障礙會導致淚膜異常，進而出現眼部不適癥狀與炎癥，是干眼重要的病因之一，約有65%的干眼患者存在瞼板腺功能異常[28]。劉玲玲等[29]報道，丹梔逍遙散聯合瞼板腺按摩可以使眼部癥狀明顯改善，OSDI 評分降低。邱妙玲等[30]發現丹梔逍遙散湯藥聯合羥糖甘滴眼液能夠提高總有效率，改善BUT、淚河高度（tear meniscus height，TMH）、瞼板腺評分等指標，且未報道任何不良反應。史薇等[31]采用加減逍遙散離子導入的方式治療瞼板腺功能障礙型干眼，結果顯示該方法總有效率高，效果良好。

2.2.3 圍絕經期干眼 圍絕經期女性因為體內性激素變化，導致淚液分泌減少，淚膜穩定性降低，是干眼的高發人群[32]。易昀敏等[33]發現，使用加味逍遙散聯合聚乙二醇滴眼液治療后，患者癥狀與治療前相比有明顯改善。孫文秀[34]在地夸磷索鈉滴眼液的基礎上聯合加味逍遙散，發現總有效率更高。鄒時鵬等[35]運用加味逍遙散結合針刺治療圍絕經期干眼，觀察組眼部癥狀顯著改善，總有效率達96.67%。蔡文麗等[36]發現，丹梔逍遙丸聯合羥糖甘滴眼液可以更好地改善眼部癥狀與干眼指標，患者角膜情況好轉。尹連榮等[13]發現，使用溫腎逍遙湯能夠明顯減輕干眼患者的自覺癥狀。溫腎逍遙湯的隨機、雙盲、雙模擬的前瞻性研究[37]發現，使用溫腎逍遙湯的治療總有效率、癥狀積分、干眼指標均優于使用安慰劑的對照組。張照亞[16]發現，疏肝養陰明目湯能降低圍絕經期干眼患者主觀癥狀量表得分，療效良好。

2.2.4 糖尿病性干眼 糖尿病是導致干眼發生的獨立因素之一，糖尿病患者體內的高血糖微環境會對角膜與淚液的質量產生不良影響[38]。研究[39]發現，約有超過50%的糖尿病患者會出現干眼的表現。陳穎等[40]發現，疏肝潤目湯聯合普拉洛芬和玻璃酸鈉滴眼液治療14 d即能降低眼部癥狀評分，延長BUT、增加淚液分泌量。蔡紅蓮[41]發現，疏肝潤目湯聯合玻璃酸鈉滴眼液不僅能夠改善糖尿病患者的干眼眼表指標，還能降低餐后2 h 血糖（2-hour plasma glucose，2hPG）、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）水平。

3 逍遙散類方的作用機制

3.1 調節炎癥因子

在干眼的發病機制中，眼表炎癥反應是最為直接的原因。研究[36-37]顯示，白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細胞介素-18（interleukin-18，IL-18）、IL-1β 和TNF-α 蛋白在淚液中的高表達水平與干眼的發生以及嚴重程度密切相關，降低炎癥因子的水平是干眼治療的有效指標。李欣等[44]發現，丹梔逍遙散加減能夠顯著降低干眼患者眼表IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-18 水平，且遠期療效良好。易昀敏等[33]報道，加味逍遙散灌胃45 d 后的大鼠淚腺組織中IL-1β、TNFα 的表達降低。孫榕等[45]發現，使用丹梔逍遙散治療干眼患者14 d 后，可以降低眼表TNF-α、IL-1 表達水平，抑制炎癥反應。

3.2 調節性激素

據流行病學調查[46]顯示，女性的干眼患病率普遍高于男性，而圍絕經期女性干眼的發病率會進一步增高，性激素的變化對干眼的發生發展有重要調控作用，在淚腺、瞼板腺和結膜上存在性激素的特異性受體。楊華等[37]發現，溫腎逍遙散能夠提高圍絕經期女性干眼患者血清中雌二醇的含量。許彩儒等[47]發現，加味逍遙丸能夠使絕經后女性血清中雌二醇水平升高。何晶等[48]對肝郁模型的雌性大鼠用逍遙丸灌胃，結果發現，大鼠血清雌二醇水平升高。HU T 等[49]則發現逍遙散具有雌激素樣作用。

3.3 調控細胞凋亡

杯狀細胞可以在眼表形成屏障，并具有濕潤、維持淚膜穩定的功能，同時參與眼表免疫應答，維持穩態[1]。杯狀細胞的數量和功能與干眼的嚴重程度有關[50]。祁怡馨等[51]使用干眼小鼠模型研究發現，相較于其他劑量，100 mg/kg 的中劑量逍生散對杯狀細胞數量及質量的改善最為明顯。角膜上皮細胞對維持淚膜的穩定有重要作用，干眼的發生發展會對角膜上皮細胞不斷造成損傷，使淚膜穩態下降，陷入惡性循環[52]。張志芳等[53]發現，逍生散可以使角膜上皮細胞的活性增加，凋亡數量減少，對于角膜上皮細胞有明顯的保護作用。

4 小結

干眼的發生與肝、血的關系密切，逍遙散類方則體現了疏肝養血法在干眼治療上的有效性。在疏肝養血的基礎上根據中醫辨證論治的特色，對于肝經郁熱型干眼，針對性地清熱；對于圍絕經期干眼，強調調和陰陽；對于糖尿病性干眼，注重養陰生津，都得到了良好的臨床療效。逍遙散類方不僅能夠迅速緩解干眼患者的自覺癥狀，改善OSDI、視功能評分，而且安全性評價高，納入的文獻中未見任何不良反應報道。多數臨床研究以BUT、淚液分泌試驗、角膜熒光素染色作為療效評價指標，一些研究在此基礎上增加了炎癥因子、杯狀細胞、性激素的檢測，進一步明確了逍遙散類方治療干眼的機制。綜上，逍遙散及其類方治療干眼在臨床上有重要的應用價值。但干眼是一種容易反復發作的慢性疾病，而目前逍遙散類方治療干眼的研究中幾乎很少涉及復發率、長期效果的觀察。在未來的研究中，逍遙散類方能否降低復發率，保持良好的遠期療效值得進一步探索。