清營湯加減方聯合人工肝對急性重癥肝炎患者肝功能、凝血酶的影響

劉華裕 張國明 劉云云

（廣東省珠海市第五人民醫院，廣東 珠海 519055）

重癥肝炎是由于病毒性肝炎、藥物及酒精性肝病、中毒性肝炎等各種原因導致肝細胞短時間內大量凋亡及壞死，繼而發生嚴重肝功能損害的一類臨床綜合征，其病死率極高，達到70%～80%，嚴重威脅人們生命健康［1］。我國重癥肝炎多見于病毒性肝炎［2］。重癥肝炎臨床癥狀極為兇險，表現復雜多樣，患者通常會出現黃疸急劇加深，膽紅素可迅速升高至正常值上限10 倍以上，谷丙轉氨酶（ALT）迅速下降，即出現酶-疸分離現象，膽堿酯酶活性顯著降低，并在短期內肝臟出現不同程度縮小，繼而出現凝血功能障礙，凝血酶原活動度（PTA）可降到40%以下［3］。本病的發生發展是一個動態變化的復雜過程，發病機制尚不明確，治療難度較大，預后極差［4］。本病的治療關鍵在于盡快清除肝內積蓄的毒性物質。人工肝血漿置換術作為一種技術成熟、療效確切的肝臟替代療法，能夠借助儀器將患者血液由體內引出，利用血液凈化裝置將引出來的患者血漿及血細胞進行分離，去除患者自身血漿及血液中各種代謝廢物及毒素［5-6］。人工肝療法為急性重癥肝炎提供了一種十分有效的方法，但仍面臨血漿過敏、血小板減少、異體血漿潛在性免疫反應等一些缺陷及不良反應，除此之外，其生物反應交換效率仍欠成熟［7］。本研究采用清營湯加減方聯合人工肝對急性重癥肝炎患者進行治療。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 西醫標準參照《肝衰竭診治指南（2018）》［8］關于重癥肝炎西醫診斷標準；中醫診斷參照《慢加急性肝衰竭中西醫結合診療專家共識》［9］，辨證屬熱入營血、瘀熱互結證。排除標準：合并酒精性肝病、脂肪肝者；肝硬化或肝癌者；合并心、肺嚴重器質性病變及功能障礙者；合并嚴重神經系統疾病者；合并血液系統及免疫系統疾病者；入組前使用了對肝臟功能有損傷的藥物者；妊娠或哺乳期女性；對試驗用藥過敏者；高敏體質者；智力障礙或精神異常者。

1.2 臨床資料 選擇2021 年6 月至2022 年6 月收治的80 例急性重癥肝炎患者為研究對象，按照隨機數字表法將其分為對照組與觀察組各40 例。對照組男性23 例，女性17 例；年齡21～68 歲，平均（44.72±4.53）歲；發病時間1～10 d，平均發病時間（3.67±0.52）d；PTA＞40%者12 例，PTA 30%～40%者18 例，PTA＜30%者10例。觀察組男性24例，女性16例；年齡20～69歲，平均齡（44.68±4.47）歲；發病時間2～10 d，平均發病時間（3.74±0.56）d；PTA＞40%者13 例，PTA 30%～40%者19例，PTA＜30%者8 例。兩組臨床資料差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經本院倫理委員會審核批準。

1.3 治療方法 參照指南［8-9］，兩組患者均常規臥床休息，并根據肝病科護理常規指導患者控制飲食、補充能量，應用維生素K1、促肝細胞生長素、護肝類藥物、腺苷蛋氨酸、還原型谷胱甘肽、復方氨基酸、前列地爾、抗生素、核苷類抗病毒治療等。對照組同時采用人工肝治療，保證治療室內恒溫，并嚴格消毒，治療前先予地塞米松5 mg 靜推預防過敏反應，隨后采用單針雙腔或三腔導管穿刺股靜脈并留置，建立起體外循環通路后使用無菌生理鹽水沖洗體外循環管路及血漿分離器，隨后運用日本KM-8800 血漿交換儀進行血漿置換術，將2 500～3 000 mL 同型新鮮冰凍血漿置換入儀器中，以80～100 m＞/min 血液流速，20～30 mL/min 分離速度對血漿進行分離，將血漿回輸溫度設置為（37±1）℃，每次治療3～4 h，根據具體病情，每3～5日治療1次，治療結束后使用稀釋好的肝素液進行封管。觀察組在對照組基礎上予清營湯加減：水牛角30 g，生地黃15 g，玄參12 g，竹葉10 g，麥冬10 g，丹參12 g，黃連10 g，金銀花10 g，連翹10 g，大黃9 g，虎杖12 g，茵陳15 g，梔子12 g，琥珀末10 g，甘草6 g。上方由我院制劑室統一制備提供，采用煎藥機以常規水煎煮2 次，混合藥液，煎煮取汁300 mL（150 mL/袋，兩袋分裝合計為1 劑中藥量），口服，每日1劑，每天2 次，每次1 袋，分早晚餐后30 min溫服，持續用藥4周。

1.4 觀察指標 觀察兩組中醫證候積分變化，積分按癥狀無、輕、中、重分別記0、2、4、6 分；檢測患者治療前后血清ALT、谷草轉氨酶（AST）及總膽紅素（TBIL）評估肝臟功能；檢測患者治療前后凝血酶原時間（PT）、凝血酶原活動度（PTA）、纖維蛋白原（FIB）及部分凝血活酶時間（KPTT）水平；觀察并統計兩組患者治療期間及出院后1月內死亡率。

1.5 統計學處理 應用SPSS22.0 統計軟件。計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料比較用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前后中醫證候積分比較 見表1。兩組患者中醫證候積分較治療前顯著降低（P＜0.05），觀察組顯著低于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后中醫證候積分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后中醫證候積分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，△P ＜0.05。下同。

組 別觀察組對照組n 40 40治療前33.96±3.47 34.27±3.54治療1周28.75±3.13*△30.35±3.26*治療2周24.38±2.55*△27.29±2.83*治療4周20.12±1.84*△24.16±2.28*

2.2 兩組治療前后肝功能比較 見表2。兩組AST、ALT 及TBIL 均較治療前顯著下降（P＜0.05），觀察組AST、ALT及TBIL顯著低于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后肝功能比較（±s）

表2 兩組治療前后肝功能比較（±s）

組 別觀察組（n=40）對照組（n=40）時間治療前治療后治療前治療后ALT（IU/L）344.34±36.28 45.74±5.05*△338.67±34.56 82.53±8.78*AST（IU/L）306.64±34.08 38.48±4.22*△312.72±33.15 69.23±7.25*TBIL（μmol/L）230.24±25.77 94.26±10.25*△228.92±26.18 135.24±16.72*

2.3 兩組治療前后凝血功能比較 見表3。兩組PT較治療前顯著下降（P＜0.05），PTA、FIB 及KPTT 顯著上升（P＜0.05）；觀察組PT顯著低于對照組（P＜0.05），PTA、FIB及KPTT顯著高于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后凝血功能比較（±s）

表3 兩組治療前后凝血功能比較（±s）

組 別觀察組（n=40）對照組（n=40）時間治療前治療后治療前治療后PT（s）24.97±1.92 16.53±1.08*△25.15±1.86 20.32±1.35*PTA（%）40.31±4.21 75.73±7.33*△39.25±4.18 67.37±6.64*FIB（g/L）1.76±0.51 2.51±0.78*△1.73±0.49 2.02±0.69*KPTT（s）59.16±6.40 73.25±8.23*△58.71±6.34 64.93±7.96*

2.4 兩組觀察期間死亡率比較 對照組死亡6 例，死亡率為15.00%，觀察組死亡2 例，死亡率5.00%，觀察組死亡率顯著低于對照組（P＜0.05）。

3 討 論

重癥肝炎具有起病急驟、進展迅速、病勢兇險的特點，可導致患者短時間內肝細胞大量壞死及肝功能嚴重受損，危及患者生命，其病死率高達60%～80%。在我國肝病毒感染（以乙肝病毒為主）是導致本病的主要病因，由病毒性肝炎導致的慢性肝功能衰竭占終末期肝病比例高達70%。在重癥肝炎的發病及進展過程中，由于肝細胞被大量破壞，肝臟組織出現大范圍壞死，機體內環境會繼之出現嚴重的內環境紊亂，內環境失調又會加重肝損傷，加重肝衰竭，繼而形成惡性循環，導致疾病進一步加重［10］，臨床上主要表現為黃疸進行性加重，多伴有全身乏力、焦慮煩躁等全身表現，隨著病情進展，可導致肝性腦病、肝腎綜合征發生，并往往伴有凝血功能障礙，若不能及時進行有效干預，容易并發腦水腫、消化道大出血或全身其他部位出血，威脅患者生命。

當出現重癥肝炎后，單獨使用內科藥物治療往往難以見效，有近80%患者在發病2 周內死亡［11］，鑒于此，尋找一種有效的治療方法幫助患者度過危險期，從而為后續的治療及康復贏得治療時機顯得尤為重要。人工肝系統是目前治療重癥肝炎、肝衰竭的新技術，通過血漿置換、透析、濾過、吸附等多種途徑實現清除體內原有代謝廢物及毒素，同時補充新鮮血漿、白蛋白等生命必需物質繼而糾正代謝紊亂、改善機體內環境狀態的目的。現如今，人工肝技術主要包括血液透析、灌流、濾過及血漿置換，近些年來，分子吸附再循環系統及連續性血液凈化技術夜逐漸運用于臨床，并取得較好反響［12］。目前，技術成熟最高、應用最廣泛的肝臟替代療法仍是血漿置換，也是目前肝衰竭患者的主要和基本人工肝治療方法［13］，可獲得最大去毒效果，同時補充身體急需的大量凝血因子，能大幅度預防并發癥發生，提高患者存活率。

黃疸是本病最突出的癥狀，而重癥肝炎引起的黃疸具有病重勢急的特點，因而符合中醫學中“急黃”“疫黃”范疇。本病發病與生活環境、飲食習慣、情志因素等相關，南方潮濕地區，更容易聚生濕熱，或平素飲食不節（潔），嗜食肥甘厚膩之味，或飲酒過量，可導致體內濕邪內生，濕邪久郁于體內則化熱，或情志不遂，暴怒氣郁，導致肝氣郁結，失于疏泄，肝強犯脾，濕熱搏結［14］。本病基本病機為邪盛正衰，正不敵邪，其病位在肝，并與膽、脾、胃、三焦等臟腑密切相關，性屬本虛標實、虛實夾雜之證，其致病因素無外乎濕邪、熱毒、血瘀數端，又常膠結為患，臨床上主要有濕熱、血瘀、陽虛、陰虛等證型類型［15］，在此基礎上指導立法、選藥、組方。感受火熱疫毒之邪，或臟腑蘊熱，內燔營血，壅滯三焦，迫血妄行，引起出血，熱毒耗氣傷津，可致陰氣耗竭，邪閉正脫，繼而陰陽離絕，預后極差。鑒于此，針對此病，當采取果決雷霆之手段，防治瘟毒之邪入侵營血。正如《張氏醫通》所言，“諸黃雖多濕熱，然經脈久病，不無疲血阻滯也”，在治療上，當從“血瘀”“濕熱”論治，濕毒為致病之因，血瘀為病變之本，濕熱搏結，熱毒熾盛必然生瘀，瘀盛又可生毒，加重肝臟血瘀，循環往復，形成惡性循環病變加劇［16］。錢英在其編撰的《肝炎論治學》一書中將肝衰竭劃分為熱入心包證、熱毒入營證及熱毒內蘊證3 種類型［17］。針對熱入營血之證，治療時當清熱解毒，涼血化瘀。清營湯為吳鞠通《溫病條辨》中治療溫病熱入營血代表方具有清營解毒、透熱養陰之功，現代臨床主要用于乙型腦炎、膿毒血癥及其他熱性疾病辨證屬熱入營血的治療［18］，隨著近些年對熱入營血證熱毒血瘀病理的深入研究，清營湯適應證得到進一步加深和推廣［19］。現代藥理學研究發現，清營湯具有抗炎、解熱、調節免疫、抗氧化、改善微循環等作用［20］。

本研究所用方藥在原方（改犀角為水牛角）基礎上加大黃、虎杖、茵陳、梔子、琥珀、甘草而成。原方中水牛角清熱涼血、解毒定驚，雖藥性寒涼但同時能散瘀而不遏制熱毒外出，生地黃涼血滋陰，麥冬清熱養陰生津，玄參滋陰降火解毒，三藥協同，清營涼血解毒之余，尚養陰救急。葉天士有言，溫熱之邪，入營尤可透熱轉氣，故用金銀花、連翹、竹葉清熱解毒，促進營分之邪向外透達，黃連清心解毒，丹參涼血散瘀，以防熱與血結。濕熱為本病關鍵致病因素，茵陳清熱利濕，為退黃要藥，梔子清熱降火，通利三焦，大黃瀉熱逐瘀，虎杖利濕退黃、清熱解毒、涼血散瘀，琥珀清心肺、利小便、散瘀血。本方清熱解毒、涼血散瘀、利濕退黃并重，使熱毒隨瘀血祛除外出，黃疸亦隨之消退。

本研究結果顯示，經過治療，觀察組患者中醫證候積分、肝功能及凝血功能相關指標均顯著優于對照組，提示清營湯加減方聯合人工肝能有效改善急性重癥肝炎患者臨床癥狀，具有較好的護肝降酶及改善凝血功能紊亂的作用。與此同時，觀察期間觀察組死亡率顯著低于對照組，提示聯合治療方案能有效降低急性重癥肝炎死亡率。本研究也存在不足之處，本研究所選樣本量較少，觀察周期較短，缺乏對患者后期的長時間的隨訪，無法實時掌握其后期復發情況，同時也缺乏對該病作用機制的研究，希望在今后的研究中能夠進一步深入。