補(bǔ)體系統(tǒng)參與病理性疼痛的機(jī)制研究進(jìn)展*

駱 延， 梁 璇， 慕靜然， 徐 陶， 曾俊偉

（遵義醫(yī)科大學(xué)生理學(xué)教研室，貴州 遵義 563000）

慢性病理性疼痛是由于軀體感覺(jué)系統(tǒng)或者組織損傷而導(dǎo)致的疼痛，在臨床上很常見(jiàn)，給患者的身心健康帶來(lái)很大危害。其治療方法涵蓋了藥物治療、經(jīng)皮神經(jīng)電刺激、運(yùn)動(dòng)及心理治療以及介入治療等方法。然而，這些治療方法也存在一些缺陷，如療效欠佳、藥物耐受、患者接受度不高等。近年研究表明，在補(bǔ)體（complement， C）系統(tǒng)，補(bǔ)體成分及相應(yīng)受體的生成與活化不僅參與了一些神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病如帕金森病和阿爾茨海默病的發(fā)生，也參與了病理性疼痛的發(fā)生與維持［1］。機(jī)體在接受來(lái)自外界的傷害性刺激或者來(lái)源于機(jī)體內(nèi)環(huán)境中的傷害性刺激之后，感覺(jué)傳導(dǎo)通路的多個(gè)關(guān)鍵位點(diǎn)如背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglion， DRG）、脊髓背角、杏仁核、大腦皮層等區(qū)域均檢測(cè)到多種補(bǔ)體成分、及補(bǔ)體受體的表達(dá)異常。因此，有關(guān)補(bǔ)體系統(tǒng)參與病理性疼痛的發(fā)生與維持的分子機(jī)制研究受到廣泛關(guān)注。本文就這方面的新近研究進(jìn)展作一綜述，希望能夠?yàn)檠邪l(fā)新藥用于臨床鎮(zhèn)痛治療提供參考資料。

1 補(bǔ)體系統(tǒng)簡(jiǎn)介

補(bǔ)體系統(tǒng)在非特異性免疫中占有重要地位，主要包括補(bǔ)體固有成分、補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白及補(bǔ)體受體，廣泛參與機(jī)體免疫和炎癥反應(yīng)。補(bǔ)體固有成分包括C1～C9，甘露糖結(jié)合凝集素（mannose-binding lectin，MBL）及B因子、D因子等；補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白一般表現(xiàn)為可溶性或膜結(jié)合形式，參與調(diào)控補(bǔ)體活化和后續(xù)效應(yīng)的產(chǎn)生，主要有H因子、I因子、C1抑制因子（C1 inhibitor， C1INH）、C4b結(jié)合蛋白（C4b-binding protein，C4BP）、衰 變 加 速 因 子（decay-accelerating factor，DAF；即CD55）、膜輔因子蛋白（membrane cofactor protein， MCP；即CD46）、CD59等；補(bǔ)體受體分布在細(xì)胞膜表面，與補(bǔ)體活化過(guò)程中產(chǎn)生的活性片段結(jié)合，介導(dǎo)后續(xù)效應(yīng)，主要包括補(bǔ)體受體1-5（complement receptor 1-5， CR1-5），補(bǔ)體成分1q受體（complement component 1q receptor， C1qR）、補(bǔ)體成分3a受體（complement component 3a receptor， C3aR）、補(bǔ)體成分5a受體（complement component 5a receptor，C5aR）等。補(bǔ)體激活主要有經(jīng)典激活途徑、凝集素途徑和替代途徑［2］。這三條途徑激活后形成的C3轉(zhuǎn)化酶可將C3裂解為C3a和C3b，導(dǎo)致進(jìn)一步的C5轉(zhuǎn)化酶激活，但也存在不依賴C3激活的C5轉(zhuǎn)化酶形成，隨后C5b與C6-9形成膜攻擊復(fù)合物（membrane attack complex， MAC），MAC形成穿膜的親水性通道，破壞局部磷脂雙層結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致細(xì)胞裂解［3］。在補(bǔ)體活化過(guò)程中產(chǎn)生的多種裂解片段，可結(jié)合細(xì)胞膜相應(yīng)受體而介導(dǎo)調(diào)理作用、免疫黏附作用、炎癥介導(dǎo)作用、趨化作用等。近年研究表明，補(bǔ)體系統(tǒng)的激活參與了病理性疼痛的發(fā)生發(fā)展（圖1）。

Figure 1.The associatation between the complement cascade and chronic pain.MBL： mannose-binding lectin；DAMPs： damage-associated molecular patterns.圖1 補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)與慢性病理性疼痛的關(guān)系

2 補(bǔ)體系統(tǒng)參與病理性疼痛的臨床分析

在動(dòng)物和人體的血液或組織液中存在多種補(bǔ)體固有成分，在正常情況下補(bǔ)體成分含量穩(wěn)定，但在病理情況下有可能發(fā)生波動(dòng)。近年研究觀察到，在組織損傷導(dǎo)致的病理性疼痛患者，其外周血或組織液中補(bǔ)體成分含量異常，特別是補(bǔ)體激活片段明顯增加，這提示補(bǔ)體系統(tǒng)的激活可能與病理性疼痛的發(fā)生與維持有關(guān)。與正常孩童相比，急性腦創(chuàng)傷導(dǎo)致頭痛的患兒唾液標(biāo)本中，補(bǔ)體成分C1qa、C1qb、C1S、C3和C4a含量增加，補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子CD55、CFB和C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein， CRP）也隨之同步增加；在慢性性腦創(chuàng)傷導(dǎo)致頭痛的患兒，其唾液標(biāo)本中C1qa、C5、C8b和CD55含量增加［4］。在纖維肌痛患者的腦脊液標(biāo)本檢測(cè)到補(bǔ)體成分C4a含量增加，推測(cè)C4a參與疼痛可能是由于C4a與蛋白酶激活受體1（protease-activated receptor， PAR1）和PAR4結(jié)合導(dǎo)致這兩種受體激活所致［5］。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疼痛患者，其外周血紅細(xì)胞表面補(bǔ)體受體CR1和CD59表達(dá)顯著降低，其中，CR1表達(dá)下降導(dǎo)致免疫復(fù)合物不能及時(shí)被清除，CD59表達(dá)下降則不能阻礙MAC的組裝，這均促進(jìn)了補(bǔ)體系統(tǒng)的激活，給予藥物治療提高紅細(xì)胞表面補(bǔ)體受體1（complement receptor 1， CR1）和CD59表達(dá)，則關(guān)節(jié)痛減輕［6］。

隨后的一些研究報(bào)道進(jìn)一步提示，補(bǔ)體系統(tǒng)的激活可能在病理性疼痛的發(fā)生及維持過(guò)程中起重要作用。給予高烏甲素或曲馬多可明顯緩解直腸癌術(shù)后患者的痛覺(jué)感受癥狀，其視覺(jué)模擬量表VAS評(píng)分（用于評(píng)估痛覺(jué)感受）顯著降低，同時(shí)檢測(cè)到外周血C3和C4含量明顯上升，提示補(bǔ)體的激活裂解片段生成減少［7］；與之相類似，神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者給予抗GD2抗體ch14.18（可促進(jìn)補(bǔ)體激活）治療后最常見(jiàn)的副作用就是疼痛感受增強(qiáng)，此時(shí)患者血清補(bǔ)體成分C3和C4含量下降，但給予另一種可以抑制補(bǔ)體激活的抗GD2抗體Hu14.18K322A進(jìn)行治療后患者痛覺(jué)感受減輕，血清C3和C4含量升高，對(duì)嗎啡的需要量明顯減少，也說(shuō)明補(bǔ)體的激活以及裂解片段生成減少有助于患者痛覺(jué)感受的減輕［8］。陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥患者表現(xiàn)出腹痛癥狀，而在給予依庫(kù)珠單抗（eculizumab；靶向末端補(bǔ)體蛋白C5的人源化單克隆抗體）治療后，腹痛癥狀完全緩解［9］。

3 補(bǔ)體系統(tǒng)參與病理性疼痛的分子機(jī)制

近年通過(guò)形態(tài)學(xué)及分子生物學(xué)技術(shù)證實(shí)，神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞都能合成補(bǔ)體成分［10］。在多種病理性疼痛動(dòng)物模型，觀察到感覺(jué)傳導(dǎo)通路的多個(gè)節(jié)點(diǎn)上補(bǔ)體系統(tǒng)成分表達(dá)異常，采取相應(yīng)干預(yù)措施下調(diào)補(bǔ)體激活，抑制補(bǔ)體激活片段則具有鎮(zhèn)痛效應(yīng)，這提示補(bǔ)體系統(tǒng)激活對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生和維持起著至關(guān)重要的作用。近年該領(lǐng)域分子機(jī)制的研究進(jìn)展如下。

3.1 補(bǔ)體系統(tǒng)參與病理性疼痛的外周機(jī)制 DRG神經(jīng)元能接受外部傷害性信息，并傳達(dá)到脊髓背角。在炎性痛以及神經(jīng)痛動(dòng)物模型中，可見(jiàn)皮膚損傷區(qū)域或DRG組織補(bǔ)體成分表達(dá)上升，如：足底切口疼痛小鼠，切口處皮膚C5的mRNA表達(dá)水平上升［11］；足底注射C3a和（或）C5a的炎性痛小鼠，DRG分布的C5aR表達(dá)上升［12］；注射酵母聚糖-不完全弗氏佐劑到大鼠L5/S1椎間孔以誘發(fā)DRG神經(jīng)炎癥，檢測(cè)到DRG補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活，經(jīng)典補(bǔ)體激活途徑的始動(dòng)分子C1q和C3表達(dá)增多［13］；坐骨神經(jīng)慢性壓迫（chronic constriction injury， CCI）疼痛大鼠的DRG持續(xù) 高 表 達(dá)C1q［14-15］；在 脊 神 經(jīng) 結(jié) 扎 大 鼠 的DRG，C1qα、C1qαβ、C1qαγ、C1r、C1s、C2、C3、C4和C7等多種補(bǔ)體成分，B、D、H和P因子，以及補(bǔ)體受體CR3表達(dá)上調(diào)，但補(bǔ)體抑制物DAF表達(dá)卻明顯下調(diào)［16-17］；在多發(fā)性硬化小鼠，表現(xiàn)出痛覺(jué)感受，其DRG有大量C5aR1陽(yáng)性的免疫細(xì)胞［18］。在皮膚損傷處注射C5aR拮抗劑PMX53或腹腔注射補(bǔ)體活性抑制劑眼鏡蛇毒因子CVF分別可以緩解實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的炎性痛或神經(jīng)痛癥狀，下調(diào)DRG補(bǔ)體成分C5的表達(dá)和裂解，并抑制C5aR的表達(dá)或抑制C3的表達(dá)［11］。

從這些研究結(jié)果來(lái)看，外周神經(jīng)系統(tǒng)的補(bǔ)體系統(tǒng)激活參與了病理性疼痛的發(fā)生與維持，主要有以下3個(gè)相關(guān)機(jī)制。

3.1.1 補(bǔ)體激活促進(jìn)外周痛覺(jué)感受器的敏化 在小鼠足底切口痛模型，伴隨著補(bǔ)體成分C5表達(dá)和裂解增多，同時(shí)C類纖維對(duì)熱刺激的反應(yīng)增強(qiáng)［11］；在小鼠爪部注射C3a和（或）C5a引出機(jī)械痛或熱痛敏行為，A類或C類傳入纖維動(dòng)作電位閾值降低，動(dòng)作電位發(fā)放頻率增加；這種現(xiàn)象與巨噬細(xì)胞釋放NGF和C類纖維末梢釋放降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene-related peptide， CGRP）增多有關(guān)［19-20］。在離體實(shí)驗(yàn)也證明，C3a和C5a不僅刺激培養(yǎng)的DRG神經(jīng)元胞內(nèi)鈣動(dòng)員，更促進(jìn)了辣椒素受體——瞬時(shí)受體電位陽(yáng)離子通道亞家族V成員1（transient receptor potential subfamily V member 1， TRPV1）誘發(fā)的DRG神經(jīng)元胞內(nèi)鈣動(dòng)員［12］；神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor， NGF）更進(jìn)一步促進(jìn)TRPV1介導(dǎo)的內(nèi)向電流幅度增加，而CGRP可以促進(jìn)DGR神經(jīng)元河豚毒素不敏感型的電壓門控的Na+內(nèi)流，引起DRG神經(jīng)元的興奮與敏感程度增加。

3.1.2 補(bǔ)體激活促進(jìn)免疫細(xì)胞活動(dòng)增強(qiáng) 補(bǔ)體系統(tǒng)的激活被認(rèn)為是慢性疼痛神經(jīng)免疫機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)［21］。機(jī)體受到外界傷害性刺激之后，隨著補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)生，損傷局部區(qū)域的B細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等遷移至損傷區(qū)域，釋放致痛物質(zhì)如趨化因子（C-C基序）配體2［chemokine（C-C motif） ligand 2， CCL2］、三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α， TNFα）、前列腺素E2（prostaglandin E2， PGE2）、白細(xì)胞介素1β（interlenkin-1β， IL-1β）等，參與了痛覺(jué)敏化的維持［22］。如C5aR1基因敲除可以明顯緩解類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎小鼠的疼痛癥狀，減輕關(guān)節(jié)滑液中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和滑膜組織巨噬細(xì)胞聚集，TNF-α和細(xì)胞間黏附分子1（intercellular adhesion molecule-1， ICAM-1）分泌相應(yīng)減少［22-23］；同樣，給予C3激活抑制物Efb-C可以減輕免疫細(xì)胞的激活，減輕強(qiáng)直性脊柱炎小鼠的痛行為［24］。

3.1.3 補(bǔ)體激活參與調(diào)節(jié)神經(jīng)損傷后的軸突再生 在外周神經(jīng)損傷后，損傷區(qū)域的C1q和C3a可以減輕髓鞘相關(guān)糖蛋白對(duì)DRG神經(jīng)元軸突生長(zhǎng)的抑制作用，但C3b卻導(dǎo)致DRG神經(jīng)元活力下降，軸突生長(zhǎng)被抑制，由此可見(jiàn)補(bǔ)體的激活對(duì)于軸突損傷后的修復(fù)更像一把雙刃劍。當(dāng)外周神經(jīng)損傷后，DRG神經(jīng)元DAF表達(dá)下降，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物表現(xiàn)出痛行為，當(dāng)神經(jīng)損傷恢復(fù)之后，DAF表達(dá)上升［25-26］，痛行為減輕。可見(jiàn)，補(bǔ)體活化與軸突損傷以及相應(yīng)的痛行為發(fā)展密切相關(guān)。

3.2 補(bǔ)體系統(tǒng)參與病理性疼痛的中樞機(jī)制 痛覺(jué)作為感覺(jué)的一種，由于組織損傷或神經(jīng)系統(tǒng)病變形成的傳入沖動(dòng)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，首先到達(dá)脊髓，與脊髓淺層分布的中間神經(jīng)元、上行投射神經(jīng)元以及腦干下行纖維之間組成局部網(wǎng)絡(luò)，這導(dǎo)致脊髓水平的痛覺(jué)敏化；隨后傷害性信息繼續(xù)上行，到達(dá)脊髓上結(jié)構(gòu)（supraspinal structures），包括丘腦、下丘腦、海馬、杏仁核、扣帶回、感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)皮層等部位，參與痛覺(jué)信息的整合。因此，有關(guān)補(bǔ)體系統(tǒng)參與病理性疼痛的相關(guān)機(jī)制按照脊髓以及脊髓上結(jié)構(gòu)兩部分進(jìn)行闡述。

3.2.1 脊髓 脊髓背角是疼痛信息整合的重要部位，接收來(lái)自DRG輸入的傷害性信息。對(duì)CCI、脊神經(jīng)結(jié)扎和坐骨神經(jīng)分支選擇性結(jié)扎的疼痛大鼠的脊髓背角組織采用mRNA表達(dá)譜的微陣列分析及形態(tài)學(xué)技術(shù)顯示，C1qb、C1qg、C3和C4表達(dá)明顯上升，熒光雙標(biāo)觀察到C1q、C3、C4和C5aR表達(dá)于背角小膠質(zhì)細(xì)胞［27］，但在皮膚肌肉切開(kāi)-牽拉痛以及足底注射完全弗氏佐劑的炎性痛小鼠也檢測(cè)到C3位于背角星形膠質(zhì)細(xì)胞［28-29］；C5基因缺陷或鞘內(nèi)給予C5aR拮抗劑的坐骨神經(jīng)損傷（sciatic nerve injury， SNI）小鼠痛覺(jué)感受明顯減輕，但C6基因缺陷的SNI小鼠痛覺(jué)感受并沒(méi)有減輕，說(shuō)明補(bǔ)體裂解片段與相應(yīng)受體結(jié)合促進(jìn)了痛覺(jué)敏化，而補(bǔ)體反應(yīng)下游的MAC似乎并沒(méi)有參與痛覺(jué)敏化［27］。

目前認(rèn)為脊髓水平補(bǔ)體系統(tǒng)促進(jìn)痛覺(jué)敏化主要通過(guò)以下3個(gè)機(jī)制。

3.2.1.1 興奮性和抑制性突觸傳遞失衡 外周神經(jīng)損傷后，在脊髓背角，補(bǔ)體成分C1q增多，位于抑制性突觸的iC3b和淀粉樣前體樣蛋白2（amyloid precursor-like protein 2， APLP2）均可與小膠質(zhì)細(xì)胞的CR3結(jié)合，啟動(dòng)CR3/TREM2信號(hào)通路，溶酶體膜CD68表達(dá)上升提示小膠質(zhì)細(xì)胞溶酶體功能增強(qiáng)，針對(duì)抑制性突觸進(jìn)行吞噬，導(dǎo)致抑制性突觸丟失近51%，興奮性突觸傳遞效能相對(duì)增強(qiáng)，促進(jìn)慢性疼痛的維持［30-31］；脊髓背角RhoA/ROCK通路激活促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬神經(jīng)元突觸碎片，參與神經(jīng)痛的維持［32］。另外，脊髓損傷導(dǎo)致大鼠神經(jīng)痛，其背角C1q、CR3和神經(jīng)元谷氨酸NMDA受體亞單位NR2B的表達(dá)同步上調(diào)［33］，也支持傷害性刺激作用下，補(bǔ)體激活與脊髓背角興奮性突觸傳遞增強(qiáng)有關(guān)。

3.2.1.2 促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞激活 在脊髓背角小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的補(bǔ)體受體CR3、C3aR1和C5aR，可以促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞活化，導(dǎo)致痛覺(jué)敏化。在糖尿病大鼠脊髓背角C3和CR3表達(dá)增多而補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白CD55表達(dá)下降［34-35］；鞘內(nèi)給予小膠質(zhì)細(xì)胞活性抑制劑米諾環(huán)素或補(bǔ)體抑制劑compstatin（以C3為靶點(diǎn)）均明顯減輕癌痛大鼠的疼痛癥狀，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活和CR3表達(dá)，下調(diào)背角神經(jīng)元C1、C2和C3表達(dá)，C3裂解產(chǎn)物iC3b減少［36］；在SNI疼痛大鼠的脊髓背角小膠質(zhì)細(xì)胞C3aR1表達(dá)升高，C3aR1的激活導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞鈣離子濃度升高，有助于促進(jìn)炎癥因子的釋放［37］。鞘內(nèi)注射C5a可以誘發(fā)大鼠冷痛覺(jué)過(guò)敏，后來(lái)證實(shí)該現(xiàn)象緣于C5a刺激小膠質(zhì)細(xì)胞分布的C5aR導(dǎo)致［38］。

3.2.1.3 影響背角神經(jīng)元功能 尾靜脈注射補(bǔ)體抑制物眼鏡蛇毒因子可明顯緩解CCI大鼠的痛行為，減輕神經(jīng)損傷導(dǎo)致的脊髓背角C3 mRNA表達(dá)上調(diào)、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase， SOD）活性下降、丙二醛（malondialdehyde， MDA）含量增多、神經(jīng)元線粒體腫脹以及線粒體嵴碎裂等［26］。也有報(bào)道在椎間盤源性腰痛大鼠脊髓背角神經(jīng)元表達(dá)有C5aR［39］，但尚不清楚C5aR激活對(duì)神經(jīng)元功能的調(diào)節(jié)作用。

3.2.2 脊髓上結(jié)構(gòu) 當(dāng)外界傷害性刺激持續(xù)作用下，脊髓水平以上包括腦干、間腦和大腦皮層，參與處理來(lái)自脊髓上行的疼痛信息并進(jìn)行整合，產(chǎn)生痛覺(jué)感受［40］。轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示，在海馬CA1區(qū)給予米諾環(huán)素可以減輕CCI大鼠疼痛癥狀，此時(shí)海馬補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活也明顯被抑制［41］。在應(yīng)激導(dǎo)致的內(nèi)臟痛大鼠的中央杏仁核，補(bǔ)體成分C1q和C3增多，C3裂解為C3a和C3b，C3b降解為iC3b，與小膠質(zhì)細(xì)胞CR3結(jié)合，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞激活，對(duì)興奮性突觸成分突觸后致密蛋白95（postsynaptic density protein 95， PSD95）進(jìn)行吞噬，導(dǎo)致局部突觸結(jié)構(gòu)重塑；在中央杏仁核給予米諾環(huán)素或CR3抑制劑NIF可明顯抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，降低小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)興奮性突觸進(jìn)行吞噬，進(jìn)而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)，說(shuō)明杏仁核小膠質(zhì)細(xì)胞CR3信號(hào)通過(guò)吞噬興奮性突觸參與內(nèi)臟痛的發(fā)生和維持［42-44］。國(guó)內(nèi)研究還證實(shí)，在基底外側(cè)杏仁核小膠質(zhì)細(xì)胞激活后吞噬突觸的能力增強(qiáng)，導(dǎo)致癌痛大鼠的疼痛、焦慮及抑郁樣行為［45］。

與脊髓背角的情況相似，在炎性痛或神經(jīng)痛動(dòng)物模型，多個(gè)腦區(qū)如未定帶區(qū)域（丘腦網(wǎng)狀核旁的丘腦下核團(tuán)，含較多GABA能抑制性神經(jīng)元）、前扣帶回皮層和感覺(jué)皮層的小膠質(zhì)細(xì)胞激活后對(duì)GABA能神經(jīng)元樹突棘成分進(jìn)行吞噬修剪，導(dǎo)致這些區(qū)域的抑制性突觸傳遞效能減退而興奮性突觸傳遞增強(qiáng)，從而促進(jìn)了痛覺(jué)敏化的形成［46-48］，但是否有補(bǔ)體機(jī)制的參與，還需要探討。

補(bǔ)體系統(tǒng)參與病理性疼痛分子機(jī)制的總結(jié)見(jiàn)表1。

表1 補(bǔ)體及其受體參與病理性疼痛發(fā)生和維持的機(jī)制Table 1.The mechanism of complement and their receptors in the occurrence and maintenance of pathological pain

4 補(bǔ)體系統(tǒng)：鎮(zhèn)痛治療的潛在靶點(diǎn)

在臨床上，骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胰腺炎、燒傷以及手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致疼痛的患者，其關(guān)節(jié)滑液、外周血或損傷區(qū)域組織液中補(bǔ)體成分（如C3a、C5、C5a等）含量上升；在多種疼痛動(dòng)物模型的感覺(jué)傳導(dǎo)通路的多個(gè)位點(diǎn)補(bǔ)體成分及補(bǔ)體受體（CR3或C5aR）表達(dá)上升，而C3或C5基因敲除或者給予補(bǔ)體激活抑制物可以明顯減輕實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的痛覺(jué)過(guò)敏癥狀。目前已經(jīng)在臨床上使用的以補(bǔ)體系統(tǒng)為靶點(diǎn)的藥物有C1酯酶抑制劑辛里澤（cinryze）、補(bǔ)體C3抑制劑pegcetacoplan（靶向近端補(bǔ)體蛋白C3的聚乙二醇化肽）、長(zhǎng)效C5補(bǔ)體抑制劑依庫(kù)珠單抗eculizumab和ravulizumab［22］。pegcetacoplan用于治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥；辛里澤用于減輕血管性水腫；eculizumab用于神經(jīng)脊髓炎、全身性重癥肌無(wú)力以及陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥的治療。這3種藥物均可減輕這些患者的疼痛癥狀，但這些藥物價(jià)格昂貴，且都存在一些不良反應(yīng)。因此，以補(bǔ)體系統(tǒng)為靶點(diǎn)研發(fā)價(jià)格合理且副作用小的新型鎮(zhèn)痛藥是有意義的。

正在臨床前實(shí)驗(yàn)或臨床試驗(yàn)階段的補(bǔ)體干預(yù)藥還有C5aR1抑制劑CCX168和PMX53有望用于減輕周圍神經(jīng)病變，發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)［49］。PMX53雖然在動(dòng)物疼痛模型展示了良好的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，但臨床試驗(yàn)的結(jié)果并不理想，缺點(diǎn)在于PMX53的口服吸收差、生物利用度低。另一種脂溶性的PMX53類似物PMX205由于口服吸收良好，可以透過(guò)血腦屏障，更有望在臨床實(shí)驗(yàn)中取得好的結(jié)果。

我國(guó)對(duì)中草藥的開(kāi)發(fā)與使用已有上千年時(shí)間，近年對(duì)天然產(chǎn)物的提取和優(yōu)化工藝水平顯著提升。相關(guān)研究表明，國(guó)內(nèi)在風(fēng)濕性多肌痛患者給予白芍總苷聯(lián)合雷公藤治療，外周血C3含量下降，疼痛癥狀明顯減輕［50］；在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也觀察到芍藥苷可以抑制膠質(zhì)細(xì)胞激活以及后續(xù)的炎癥反應(yīng)；此外，國(guó)內(nèi)研究報(bào)道，背根神經(jīng)節(jié)脈沖射頻可以緩解炎性痛大鼠脊髓背角小膠質(zhì)細(xì)胞CR3表達(dá)，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)［51］，這提示除藥物治療之外，其他治療手段也有可能通過(guò)下調(diào)補(bǔ)體反應(yīng)發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)。