中藥調(diào)控JAK/STAT信號(hào)通路治療骨關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展*

劉曉婷， 光佳如， 宮玉鎖， 元寶華， 祿成龍， 陳緒帆， 張碧峰

（1甘肅中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院，甘肅，蘭州 730000；2寧夏回族自治區(qū)體育科學(xué)技術(shù)中心運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)研究與運(yùn)動(dòng)康復(fù)診療室，寧夏 銀川 750001；3甘肅省中醫(yī)院創(chuàng)傷骨科，甘肅 蘭州 730000；4甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院骨科，甘肅 蘭州 730000）

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis， OA）涵蓋了多部位病變，包括關(guān)節(jié)軟骨、韌帶、關(guān)節(jié)囊和滑膜組織等病變，產(chǎn)生骨贅和骨硬化等現(xiàn)象，致使關(guān)節(jié)軟骨受損。OA主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)間隙狹窄、滑膜炎癥、軟骨重塑和分解，伴隨著關(guān)節(jié)周圍肌肉組織發(fā)生改變。OA主要發(fā)生在膝、髖、手和脊柱等部位，臨床表現(xiàn)以關(guān)節(jié)的慢性疼痛、局部腫脹僵硬伴活動(dòng)受限，甚至影響關(guān)節(jié)功能活動(dòng)，影響患者日?；顒?dòng)［1］。調(diào)查顯示，OA的主要風(fēng)險(xiǎn)包括年齡增長(zhǎng)、女性、肥胖、遺傳、關(guān)節(jié)生物力學(xué)和關(guān)節(jié)損傷或因職業(yè)重復(fù)使用關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)錯(cuò)位［2-3］。OA的發(fā)病機(jī)制與關(guān)節(jié)軟骨的破壞息息相關(guān)，Janus激酶（Janus kinase， JAK）/信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducer and activator of transcription， STAT）信號(hào)通路是傳導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)最重要的通路之一，主要調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和凋亡［4］。機(jī)體內(nèi)的炎癥因子表達(dá)可激活JAK/STAT信號(hào)通路，參與軟骨細(xì)胞的病理生理活動(dòng)，JAK/STAT信號(hào)通路有望成為治療OA的靶點(diǎn)［5-6］。中藥治療OA具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。本文就JAK/STAT信號(hào)通路的特點(diǎn)與OA之間的關(guān)聯(lián)，對(duì)中藥單體、有效成分和中藥復(fù)方調(diào)控該信號(hào)通路治療OA的機(jī)制進(jìn)行歸納闡述。

1 JAK/STAT信號(hào)通路概述

JAK/STAT通路具有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因轉(zhuǎn)錄活化子蛋白的雙重作用，在細(xì)胞凋亡、增殖分化、機(jī)體免疫功能和炎癥反應(yīng)中具有關(guān)鍵地位，參與多種機(jī)體功能活動(dòng)［7］。JAK/STAT信號(hào)通路主要由酪氨酸激酶相關(guān)受體、JAK和STAT三部分構(gòu)成，在該通路中，個(gè)體成分相互作用，細(xì)胞內(nèi)受體激活與細(xì)胞外配體結(jié)合，導(dǎo)致受體的構(gòu)象改變，使細(xì)胞內(nèi)相關(guān)的JAK、STAT蛋白受體復(fù)合物磷酸化，影響基因轉(zhuǎn)錄［8］。

JAK家族主要存在于機(jī)體組織之間，分為JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四個(gè)成員。該家族具有介導(dǎo)信號(hào)間傳導(dǎo)、發(fā)揮細(xì)胞因子與受體結(jié)合等作用，干預(yù)多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子［如表皮生長(zhǎng)因子、干擾素γ（interferon-γ， IFN-γ）［9］和白細(xì) 胞 介素家 族］的 表達(dá)［10］。STAT家族是JAK的下游目標(biāo)，分為STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6七個(gè)家族成員，參與蛋白之間的相互作用并增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄活性，其中Src同源結(jié)構(gòu)域2（Src homology 2， SH2）是大多數(shù)STAT抑制劑的作用靶點(diǎn)［11］。JAK/STAT信號(hào)通路通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞激活，與特定表面受體結(jié)合，激活的信號(hào)通路能夠協(xié)調(diào)細(xì)胞外信號(hào)反應(yīng)，從而產(chǎn)生連貫的轉(zhuǎn)錄結(jié)果，支持免疫、生長(zhǎng)等基本功能［12］。

2 JAK/STAT信號(hào)通路對(duì)OA的影響

2.1 JAK/STAT信號(hào)通路與OA相關(guān)炎癥因子 JAK/STAT信號(hào)是調(diào)控細(xì)胞增殖分化、基因表達(dá)［13］等相關(guān)細(xì)胞因子的重要通路。體內(nèi)炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）和基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases， MMPs）的失調(diào)，致使關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞及周圍組織的正常結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變和破壞［14］。相關(guān)細(xì)胞因子及多種蛋白表達(dá)通過(guò)調(diào)控JAK/STAT信號(hào)通路與OA疾病發(fā)展過(guò)程中炎癥反應(yīng)、血管生成、細(xì)胞外基質(zhì)降解和軟骨細(xì)胞凋亡等聯(lián)系緊密［15-16］。多種炎癥細(xì)胞因子參與OA疾病發(fā)展過(guò)程，其中白細(xì)胞介素1β（interleukin-1β， IL-1β）在OA患者血清和關(guān)節(jié)液中的表達(dá)增強(qiáng)，刺激軟骨細(xì)胞［17］，而IFN-γ可調(diào)控IL-1β、IL-6和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）的生成，維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡，預(yù)防周圍組織受損。

IL-1β是OA反應(yīng)中最主要的促炎和分解代謝細(xì)胞因子，可降低細(xì)胞活力，常誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞中IL-6和TNF-α等炎癥因子表達(dá)增強(qiáng)，促進(jìn)JAK和STAT3磷酸化表達(dá)，加重炎癥反應(yīng)并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［18］。IL-6是預(yù)測(cè)OA疾病發(fā)生的重要指標(biāo)，可加重OA局部關(guān)節(jié)滑膜病變和軟骨退變［19］，通過(guò)調(diào)控JAK2/STAT3通路表達(dá)參與痛覺(jué)傳導(dǎo)，同時(shí)激活磷酸化STAT3（phosphorylated STAT3， p-STAT3）蛋白水平進(jìn)一步升高，導(dǎo)致JAK2激活并刺激炎癥因子分泌，加重機(jī)體炎癥反應(yīng)［20］。IL-6表達(dá)下調(diào)后，JAK2/STAT3通路中蛋白磷酸化表達(dá)明顯下降［21-22］。肉桂的主要有效成分是桂皮醛，OA大鼠經(jīng)桂皮醛干預(yù)后，血清中IL-1β誘導(dǎo)的IL-6、IL-8和TNF-α表達(dá)水平及細(xì)胞中JAK2和STAT3蛋白磷酸化水平降低，提示桂皮醛可減輕OA大鼠滑膜組織增生、關(guān)節(jié)組織病變及損傷，抑制JAK/STAT信號(hào)通路的活性［23］。五味溫通除痹膠囊由姜黃、桂枝、淫羊藿、茯苓和黃芩組成，治以健脾溫陽(yáng)、散寒止痛、通利關(guān)節(jié)之用。OA大鼠經(jīng)五味溫通除痹膠囊灌胃后，IL-6含量降低，IL-10水平上調(diào)，滑膜組織 中JAK2、STAT3、磷 酸 化JAK2（phosphorylated JAK2， p-JAK2）和p-STAT3蛋白水平顯著下降，JAK/STAT信號(hào)通路激活受到抑制，促炎細(xì)胞因子水平降低，從而使炎癥反應(yīng)減輕［24］。

IFN-γ是JAK/STAT通路中的經(jīng)典信號(hào)途徑，具有誘導(dǎo)和維持炎癥的雙重性，可上調(diào)JAK和STAT蛋白磷酸化水平，降低細(xì)胞活力，還具有調(diào)節(jié)免疫、抑制VEGF生成等作用。通痹膠囊可下調(diào)OA大鼠細(xì)胞中IFN-γ、IL-1、TNF-α和IL-6的表達(dá)，降低JAK和STAT蛋白磷酸化水平，明顯減輕大鼠炎癥反應(yīng)［25］。

2.2 JAK/STAT信號(hào)通路與OA血管化 VEGF是重要的促血管形成因子之一，屬血小板生長(zhǎng)因子家族，主要有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖分化、遷移和浸潤(rùn)，調(diào)控血管生成的作用［26］。VEGF可維持內(nèi)皮細(xì)胞功能，增加血管通透性，刺激JAK/STAT信號(hào)通路活性，其介導(dǎo)的關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)血管生成是OA發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵因素之一［27］。OA患者機(jī)體內(nèi)發(fā)現(xiàn)血管形成因子及炎癥介質(zhì)成分，致使血管基底膜加速分解，促進(jìn)新生血管［28］。漢防己甲素是中藥漢防己的主要有效成分，具有祛風(fēng)濕、抗炎、止痛等作用。漢防己甲素可降低OA大鼠中JAK2、p-JAK2、STAT3和p-STAT3蛋白水平，減少VEGF表達(dá)，抑制JAK/STAT信號(hào)通路激活，從而減輕滑膜炎性浸潤(rùn)，抑制血管新生，減輕大鼠炎癥反應(yīng)［29］。

2.3 JAK/STAT信號(hào)通路與OA蛋白酶 MMPs是鋅依賴性內(nèi)肽酶，主要作用于細(xì)胞外基質(zhì)蛋白修復(fù)合成和降解，MMPs蛋白被破壞會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞組織間被破壞、纖維化、癌癥侵襲轉(zhuǎn)移等［30-31］。在OA發(fā)生過(guò)程中軟骨細(xì)胞外基質(zhì)中多種膠原蛋白逐漸分解，造成軟骨細(xì)胞損傷，誘導(dǎo)其凋亡，發(fā)生關(guān)節(jié)退行性病變［32］。研究顯示，嚴(yán)重感染反應(yīng)可誘發(fā)機(jī)體內(nèi)JAK/STAT信號(hào)通路激活，MMP-9表達(dá)水平升高，血清中JAK1、JAK2和STAT蛋白水平提高，炎癥因子明顯增加［33］。桂枝芍藥知母湯由桂枝、附子、麻黃、防風(fēng)、白術(shù)和甘草等組成，治以祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)散寒、清熱滋陰之效，可抑制OA小鼠體內(nèi)MMP-1、MMP-3、MMP-9和MMP-13的表達(dá)，下調(diào)JAK2和STAT3蛋白生成，抑制JAK/STAT信號(hào)通路，減少滑膜增生及血管翳生成，減輕炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和關(guān)節(jié)軟骨破壞，且劑量越大依賴性越強(qiáng)［34］。

3 中醫(yī)對(duì)OA的認(rèn)識(shí)

OA在中醫(yī)臨床診療中多參考中醫(yī)學(xué)的“痹證”“骨痹”范疇，好發(fā)于中老年人與氣血虧虛、風(fēng)寒濕痹侵襲、筋肉骨節(jié)失去溫煦濡養(yǎng)相關(guān)，治療以補(bǔ)腎溫陽(yáng)、祛風(fēng)除痹、活血化瘀為原則?！端貑?wèn)·痹論篇》首次明確指出風(fēng)、寒、濕等外邪是引起痹證的主要因素，以氣滯血瘀、濕熱阻絡(luò)、肝腎虧虛、氣血不足、風(fēng)寒濕痹證等分型最為常見(jiàn)［35］。

中藥治療OA的優(yōu)勢(shì)在于根據(jù)中醫(yī)理論對(duì)不同證型的患者進(jìn)行具體化治療，內(nèi)外結(jié)合，標(biāo)本兼施，恢復(fù)陰陽(yáng)平衡，改善患者的整體狀態(tài)，提高患者的生活質(zhì)量。中藥治療OA歷史悠久，可多靶點(diǎn)、多方向的發(fā)揮優(yōu)勢(shì)，中藥單體及有效成分和中藥復(fù)方通過(guò)激活JAK/STAT信號(hào)通路治療OA療效良好，相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道也逐漸增加，具有一定的研究?jī)r(jià)值。本文就中藥通過(guò)JAK/STAT信號(hào)通路相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)的調(diào)控作用進(jìn)行了總結(jié)，旨在為中藥治療OA提供方向，為后續(xù)研究方向提供參考。

4 中藥基于JAK/STAT信號(hào)通路治療OA

4.1 中藥單體及有效成分 薯蕷皂苷元由三萜類化合物衍生而來(lái)，屬于甾醇類化合物。薯蕷歸脾、肺、腎經(jīng)，治以利水消腫、活血化瘀之效，具有保護(hù)血管內(nèi)皮、降低血糖血脂、抑制病菌和病毒活性、抗炎、增加成骨細(xì)胞活性及抑制破骨細(xì)胞增殖等作用［36］。劉軍等［37］的研究表明，薯蕷皂苷元可通過(guò)升高p-JAK2和p-STAT3水平，抑制P53活性，有效減少OA大鼠體內(nèi)因線粒體氧化應(yīng)激損傷導(dǎo)致的軟骨細(xì)胞凋亡，激活JAK2/STAT3信號(hào)通路，減少炎癥介質(zhì)IL-1和IL-6的產(chǎn)生，減輕炎癥反應(yīng)，發(fā)揮防治OA的作用。

千金拔屬?gòu)V西道地藥材，其性平，味甘、微澀，具有補(bǔ)益肝腎、通經(jīng)活絡(luò)、強(qiáng)壯腰膝之功。染料木素是千金拔的主要有效成分之一，具有抗炎鎮(zhèn)痛和預(yù)防血栓形成等作用，常用于因腎虛導(dǎo)致的腰膝酸軟、風(fēng)寒外邪所致骨痹寒濕、外傷跌損等方面［38］。胡炯等［39］通過(guò)染料木素灌胃OA大鼠后發(fā)現(xiàn)，染料木素能顯著降低OA大鼠血清中MMP-13和TNF-α水平，進(jìn)一步減少IFN-γ和IL-6的生成，明顯抑制了炎癥反應(yīng)。染料木素通過(guò)調(diào)控JAK2/STAT3信號(hào)通路，明顯提高p-JAK2、p-STAT3、B細(xì)胞淋巴瘤2（B-cell lymphoma-2， Bcl-2）蛋白水平，同時(shí)降低Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2-associated X protein， Bax）水平，阻止OA病理發(fā)展過(guò)程中軟骨細(xì)胞的凋亡。染料木素能延緩OA大鼠軟骨退變，改善關(guān)節(jié)軟骨代謝水平和結(jié)構(gòu)功能，保護(hù)軟骨細(xì)胞，使其逐漸恢復(fù)到正常關(guān)節(jié)軟骨水平。

杜仲性甘溫，歸肝腎兩經(jīng)，治以補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋骨之效。研究發(fā)現(xiàn)杜仲有降血脂、降血糖、抑制細(xì)菌、抗病毒、利尿等作用，以及對(duì)骨細(xì)胞的增殖作用。楊德猛等［40］的研究發(fā)現(xiàn)，OA大鼠血清中JAK1和p-STAT3蛋白水平升高，其中軟骨組織中的細(xì)胞因子信號(hào)傳送阻抑因子3（suppressor of cytokine signaling 3， SOCS3）是STAT3信號(hào)的直接靶點(diǎn)［41］，SOCS3蛋白的表達(dá)下降會(huì)導(dǎo)致STAT3信號(hào)的過(guò)度興奮，引起關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)［42］。杜仲醇提取物灌胃給藥可明顯抑制OA大鼠JAK1/STAT3通路激活和SOCS3蛋白水平的表達(dá)，促進(jìn)SOCS3蛋白水平表達(dá)，大鼠血清中MMP-13、IL-6、IL-1β和TNF-α水平顯著下調(diào)，減輕炎癥反應(yīng)，預(yù)防和延緩OA發(fā)展，減輕OA大鼠的骨破壞，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，減輕關(guān)節(jié)軟骨損傷。

青蒿有青蒿素類、青蒿琥酯、青蒿多糖等多種主要有效成分，臨床可用于骨蒸勞熱、瘧疾寒熱、抗炎等。青蒿琥酯具有高效的抗瘧作用，還有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤等作用［43］，具有吸收快、分布廣、耐受性好、代謝與排泄快的特點(diǎn)。沙力塔娜提·烏爾曼別克等［44］對(duì)OA小鼠模型以不同濃度青蒿琥酯腹腔注射后發(fā)現(xiàn)，青蒿琥酯可抑制關(guān)節(jié)軟骨下異常的骨吸收現(xiàn)象，減緩軟骨退變，通過(guò)JAK/STAT通路抑制機(jī)體內(nèi)IL-1β、TNF-α和IL-6等炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，轉(zhuǎn)變OA相關(guān)骨骼變化，抑制破骨細(xì)胞活性，減輕OA小鼠疼痛和炎癥反應(yīng)，預(yù)防關(guān)節(jié)軟骨再次受損。

山茱萸為山茱萸科植物的一種成熟果肉，具有補(bǔ)益肝腎、生津止渴的功效，多用于治療遺精滑精、腰膝酸痛等癥。山茱萸新苷Ⅰ為山茱萸的主要有效成分，可以促進(jìn)大鼠成骨和軟骨細(xì)胞的增殖［45］，有利于修復(fù)早期OA受損的軟骨。李虎業(yè)等［46］的研究表明，山茱萸新苷Ⅰ干預(yù)OA大鼠后IL-6、IL-1β、TNFα、MMP-13、p-JAK2及p-STAT3的表達(dá)水平均顯著下降，山茱萸新苷Ⅰ可延緩OA誘導(dǎo)的軟骨組織退變，干預(yù)JAK2/STAT3信號(hào)通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，減少細(xì)胞外基質(zhì)和關(guān)節(jié)軟骨破壞，延緩機(jī)體關(guān)節(jié)內(nèi)OA誘導(dǎo)的軟骨退變，明顯對(duì)OA模型大鼠具有保護(hù)作用。

毛蕊花糖苷是肉蓯蓉和熟地黃等中草藥的主要成分，歸屬于苯乙醇苷類化合物，具有良好的抗氧化及抗炎活性，主要應(yīng)用于抗腫瘤、鎮(zhèn)痛等方面。Qiao等［47］通過(guò)手術(shù)刺激大鼠誘發(fā)OA，4周后對(duì)OA大鼠腹腔注射毛蕊花糖苷（100 mg/kg）發(fā)現(xiàn)，毛蕊花糖苷可抑制IL-1β誘導(dǎo)的IL-6、IL-12、TNF-α和IFN-γ等炎癥因子在JAK/STAT信號(hào)中的活性，調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞增殖，同時(shí)抑制細(xì)胞凋亡。毛蕊花糖苷治療可以抑制OA大鼠滑膜組織中炎癥因子的產(chǎn)生并保護(hù)軟骨，在今后的臨床應(yīng)用中可作為一種對(duì)抗療法進(jìn)行藥物治療OA患者。

姜黃性溫味苦，歸肝脾經(jīng)，有活血化瘀、行氣止痛之用。姜黃素是姜黃的主要活性成分，屬于二酮類化合物，安全性較高。李旭升等［48］通過(guò)腹腔注射姜黃素至OA小鼠后發(fā)現(xiàn)，姜黃素通過(guò)激活JAK2/STAT3信號(hào)通路以降低OA小鼠軟骨細(xì)胞的凋亡，提高線粒體抗氧化能力，上調(diào)單核細(xì)胞，抑制釋放溶菌酶、巨噬細(xì)胞及其粘附分子，明顯降低炎癥因子IL-1和IL-6的表達(dá)，增強(qiáng)細(xì)胞抗氧化功能，抑制軟骨細(xì)胞凋亡，維持關(guān)節(jié)內(nèi)滑液環(huán)境穩(wěn)定。姜黃素具有明顯的抗炎、抗氧化等作用，可減輕OA患者疼痛癥狀、改善關(guān)節(jié)功能和患者生活質(zhì)量，已成為潛在的抗OA藥物之一。姜黃素及其衍生物可以減緩OA的病理進(jìn)展，調(diào)節(jié)免疫功能，減弱炎癥因子活力，減輕炎癥反應(yīng)等，發(fā)揮軟骨保護(hù)作用。

黃芪為豆科植物蒙古黃芪的干燥根。黃芪的主要活性成分是黃芪多糖，可抑制細(xì)胞凋亡，減輕軟骨細(xì)胞損傷［49］，具有明顯的抗炎抑菌、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、雙向調(diào)控血糖和保護(hù)神經(jīng)組織等作用。高偉靜等［50］的研究表明，黃芪多糖能明顯增強(qiáng)OA內(nèi)軟骨細(xì)胞活力的機(jī)制可能是通過(guò)上調(diào)cyclin D1和Bcl-2表達(dá)并下調(diào)P21、cleaved caspase-3和Bax表達(dá)，提高Bcl-2/Bax比值，還可以通過(guò)干預(yù)JAK2/STAT3通路，上調(diào)p-JAK2和p-STAT3表達(dá)，提高p-JAK2/JAK2和p-STAT3/STAT3比值，以增強(qiáng)OA軟骨細(xì)胞活力，抑制其凋亡。

最早由中藥延胡索中發(fā)現(xiàn)的延胡索酸，其衍生物延胡索酸二甲酯又名富馬酸二甲酯，具有抗炎、抗氧化、保護(hù)軟骨、減少炎癥因子表達(dá)等作用［51］。富馬酸二甲酯對(duì)OA大鼠軟骨細(xì)胞中JAK2/STAT3信號(hào)及其線粒體抗氧化應(yīng)激能力和炎癥反應(yīng)的影響進(jìn)行初步研究，發(fā)現(xiàn)富馬酸二甲酯能激發(fā)JAK2/STAT3信號(hào)通路，提高JAK2和STAT3的磷酸化水平，修復(fù)琥珀酸脫氫酶復(fù)合體A亞基（succinate dehydrogenase complex subunit A， SDHA）和細(xì)胞色素C氧化酶亞基1（cytochrome C oxidase subunit 1， COX1）的抗氧化應(yīng)激水平，減少細(xì)胞凋亡，保護(hù)軟骨細(xì)胞完整。同時(shí)抑制炎癥因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表達(dá)，有效減輕炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步保護(hù)關(guān)節(jié)，在未來(lái)的研究中具有長(zhǎng)遠(yuǎn)的應(yīng)用潛力［52］。

白藜蘆醇是一種非類黃酮多酚化合物，由葡萄皮和花生中提取而來(lái)，對(duì)OA具有抗細(xì)胞凋亡、抗炎和抗氧化作用。白藜蘆醇通過(guò)調(diào)控JAK2/STAT3信號(hào)，干預(yù)高脂飲食OA小鼠，降低小鼠組織中瘦素和MMP-13的表達(dá)水平，從而抑制軟骨細(xì)胞基質(zhì)降解［53］。實(shí)驗(yàn)研究白藜蘆醇干預(yù)軟骨細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的促炎作用發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇具有提高p-STAT3水平的能力，并且顯著抑制IL-1、IL-6和IL-1β的分泌，降低巨噬細(xì)胞中STAT3的活性，改善炎癥破壞的關(guān)節(jié)軟骨和周圍骨組織［54］。

中藥單體及其有效成分治療OA的具體作用機(jī)制總結(jié)詳見(jiàn)表1。

表1 中藥通過(guò)調(diào)控JAK/STAT信號(hào)通路緩解骨關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制Table 1.The mechanism of traditional Chinese medicine （TCM） in remission of osteoarthritis by regulating JAK/STAT signaling pathway

4.2 中藥復(fù)方 右歸丸由熟地黃、鹿角膠、杜仲和肉桂等藥物組成，此方用陰中求陽(yáng)之意，以溫腎補(bǔ)陽(yáng)、益精填血［55］。通過(guò)觀察右歸丸干預(yù)OA大鼠，包程公等［56］發(fā)現(xiàn)，右歸丸可提高JAK2、STAT3、Bcl-2和B淋巴細(xì)胞瘤xL（B-cell lymphoma-xL， Bcl-xL）的表達(dá)，激活JAK2/STST3信號(hào)通路，抑制細(xì)胞凋亡，減輕OA大鼠骨和軟組織損傷。顏春魯?shù)龋?7］發(fā)現(xiàn)，右歸丸降低STAT3和IL-6在蛋白水平上的表達(dá)，軟骨細(xì)胞分布偶見(jiàn)不均，可明顯減輕OA大鼠的關(guān)節(jié)軟骨退變，抑制OA中軟骨組織的炎癥反應(yīng)。

復(fù)方竹節(jié)參片由竹節(jié)參、當(dāng)歸、白芍和青風(fēng)藤等中藥組成，治以補(bǔ)益肝腎、活血行氣、祛風(fēng)除痹之效。彭名行等［58］研究發(fā)現(xiàn)，采用復(fù)方竹節(jié)參片懸液對(duì)OA兔膝關(guān)節(jié)進(jìn)行關(guān)節(jié)腔注射，OA兔血清中IL-6及滑膜組織中JAK2、p-JAK、STAT3和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1（extracellular signal-regulated kinase 1， ERK1）的表達(dá)水平均顯著下降，說(shuō)明該中藥復(fù)方可通過(guò)抑制JAK/STAT信號(hào)通路，減少軟骨細(xì)胞的破壞，減輕OA炎癥反應(yīng)。

新止骨增生丸由熟地黃、骨碎補(bǔ)、雞血藤和牛膝等組成，全方共奏補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋壯骨、通絡(luò)止痛之效。金連峰等［59］對(duì)實(shí)驗(yàn)兔予以新止骨增生丸懸液經(jīng)口灌胃后發(fā)現(xiàn)，經(jīng)新止骨增生丸干預(yù)的OA兔血清中JAK2和p-JAK2蛋白表達(dá)水平出現(xiàn)不同程度降低，TNF-α和IL-6的表達(dá)水平顯著降低，即新止骨增生丸通過(guò)抑制JAK/STAT通路減輕關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的破壞，緩解OA炎癥反應(yīng)。

養(yǎng)血柔筋方由黨參、牛膝、當(dāng)歸、丹參和獨(dú)活等中藥組成，具有養(yǎng)筋骨、補(bǔ)氣血等功效。以養(yǎng)血柔筋方干預(yù)OA新西蘭兔后發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)血柔筋方通過(guò)調(diào)控JAK2/STAT3信號(hào)通路，進(jìn)一步激活I(lǐng)L-10的表達(dá)，減輕JAK2和STAT3磷酸化水平，修復(fù)受損的關(guān)節(jié)軟骨，同時(shí)減少IL-1β、IL-6和MMP-13的表達(dá)，增加轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1和II型膠原蛋白表達(dá)水平，減輕炎癥反應(yīng)，減少關(guān)節(jié)軟骨的降解，最終顯示OA兔軟骨組織結(jié)構(gòu)逐漸恢復(fù)，纖維排列有序，OA兔的軟骨受損情況明顯減輕［60］。

中藥復(fù)方治療OA的具體作用靶點(diǎn)及機(jī)制總結(jié)詳見(jiàn)表2。

表2 中藥復(fù)方通過(guò)調(diào)控JAK/STAT信號(hào)通路緩解骨關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制Table 2.The mechanism of Chinese herbal compound in remission of osteoarthritis by regulating JAK/STAT signaling pathway

5 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，實(shí)驗(yàn)對(duì)象機(jī)體內(nèi)IL-6和IL-1β等炎癥因子及VEGF和MMPs等通過(guò)JAK/STAT信號(hào)通路均發(fā)生了不同程度的細(xì)胞損傷、細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)等作用，說(shuō)明JAK/STAT信號(hào)通路在OA的疾病發(fā)展進(jìn)程中具有重要的機(jī)制影響。中藥治療OA的經(jīng)驗(yàn)由來(lái)已久，療效顯著，是近年來(lái)治療OA的熱門方向與治療趨勢(shì)。中藥單體及有效成分和中藥復(fù)方干預(yù)OA，通過(guò)調(diào)控JAK、STAT、IL-6、IL-1β、TNF-α、IFN-γ、VEGF、MMP-3、MMP-13等相關(guān)蛋白的表達(dá)水平，降低炎癥因子分泌，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，抑制細(xì)胞凋亡，減輕機(jī)體軟骨細(xì)胞損傷，延緩軟骨進(jìn)一步退變，以此逐步達(dá)到延緩OA發(fā)展病程，為中醫(yī)藥防治OA患者提供明確的方向。

現(xiàn)階段，中藥通過(guò)該信號(hào)通路治療OA患者的研究仍存在不足，目前研究趨勢(shì)表明中藥單體及復(fù)方多以補(bǔ)益肝腎、祛風(fēng)除痹藥物為主，對(duì)于清熱利濕、活血化瘀、補(bǔ)氣升陽(yáng)的藥物，尚存在研究?jī)?nèi)容少、具體機(jī)制及現(xiàn)代藥理論證不充足的缺點(diǎn)。另一方面，部分方藥組成中多采用龜甲、鹿角膠等貴重藥材，長(zhǎng)期服用患者經(jīng)濟(jì)上難以承受。縱觀國(guó)內(nèi)外研究，JAK/STAT信號(hào)通路在調(diào)控炎癥反應(yīng)、減輕軟骨細(xì)胞損傷等方面具有關(guān)鍵作用，但該通路基于近年來(lái)逐漸增多的實(shí)驗(yàn)性研究基礎(chǔ)上夯實(shí)中藥單體及復(fù)方對(duì)于OA的作用機(jī)制，缺少臨床病例收集及總結(jié)論證，目前臨床應(yīng)用仍少有文獻(xiàn)報(bào)道。

根據(jù)相關(guān)機(jī)制研究表明，中藥單體及有效成分和中藥復(fù)方通過(guò)該信號(hào)通路調(diào)控炎癥因子及相關(guān)蛋白表達(dá)，不同程度的抑制了JAK/STAT信號(hào)內(nèi)多種膠原蛋白磷酸化、細(xì)胞外基質(zhì)降解、血管生成等方面，調(diào)節(jié)該信號(hào)通路活性程度，以減輕炎癥反應(yīng)，降低關(guān)節(jié)及周圍組織和軟骨細(xì)胞的損傷。這對(duì)于越來(lái)越多的中草藥通過(guò)調(diào)節(jié)JAK/STAT信號(hào)通路，影響OA相關(guān)細(xì)胞因子及蛋白表達(dá)的探索與研究奠定了明確方向，在未來(lái)中藥研究方面具有重要的引導(dǎo)性。因此，通過(guò)對(duì)信號(hào)通路及相關(guān)細(xì)胞因子的影響，通過(guò)對(duì)中藥單體及復(fù)方進(jìn)行深度探討與研究，為臨床治療OA患者提供更多新的思路和參考方向。如今我們應(yīng)該著手將中藥調(diào)控JAK/STAT信號(hào)通路的相關(guān)實(shí)驗(yàn)性研究結(jié)果逐漸應(yīng)用轉(zhuǎn)化為臨床治療手段，這是中藥發(fā)展走向世界的必經(jīng)之路。