射波刀治療老年早期非小細胞肺癌的治療效果與安全性

李雪 汪延明 田芹 張弘旺

[摘要]?目的?探討射波刀治療老年（≥75歲）早期非小細胞肺癌（non-small?cell?lung?cancer，NSCLC）患者的有效性與安全性，并與<75歲患者的結果對比。方法?回顧性分析2013年1月至2019年10月濟南市解放軍第960醫院收治的75例早期（T1-2N0M0）NSCLC患者。<75歲患者32例（42.7%），≥75歲患者43例（57.3%）。所有患者劑量方案為45～66Gy/3～8F，60%～85%等劑量線作為處方劑量包繞計劃靶區（planning?target?volume，PTV），每日1次，每周5次。比較兩組患者臨床治療效果、生存狀況及治療毒性，并分析影響≥75歲患者生存期的因素。結果?<75歲和≥75歲患者疾病控制率分別為96.9%和93.0%（P>0.05）。5年局部控制率（local?control，LC）、無進展生存率（progression-free?survival，PFS）和癌癥特異性生存率（cancer-specific?survival，CSS）分別為70.9%和85.4%，58.5%和54.4%，70.4%和64.5%，差異均無統計學意義（P>0.05）。但≥75歲患者的生存率（overall?survival，OS）明顯低于<75歲患者，5年OS分別為49.2%和68.2%（P<0.05）。兩組患者的治療并發癥比較，差異無統計學意義（P>0.05）。多因素分析發現生物等效劑量（biologic?effective?dose，BED）是影響老年患者OS的獨立因素。結論?采用射波刀對不適合手術的老年早期NSCLC患者行立體定向放射治療是一種安全有效的治療方式。

[關鍵詞]?老年患者；非小細胞肺癌；早期肺癌；立體定向放射治療；射波刀

[中圖分類號]?R734.2；R730.55????[文獻標識碼]?A ????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.05.012

Efficacy?and?safety?of?cyberknife?in?the?treatment?of?elderly?patients?with?early?stage?non-small?cell?lung?cancer

LI?Xue1，2，?WANG?Yanming2，?TIAN?Qin3，?ZHANG?Hongwang1，2

1.Postgraduate?Training?Base?of?960th?Hospital?of?PLA，?Jinzhou?Medical?University，?Jinzhou?121012，?Liaoning，?China;?2.Department?of?Radiation?Oncology，?960th?Hospital?of?PLA，?Jinan?250031，?Shandong，?China;?3.Department?of?Radiation?Oncology，?Shandong?Provincial?Third?Hospital，?Jinan?250031，?Shandong，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?efficacy?and?safety?of?Cyberknife?in?the?treatment?of?elderly?patients?（aged≥75?years）?with?early?stage?non-small?cell?lung?cancer?（NSCLC），?and?to?compare?the?results?with?those?of?patients?aged?<75?years.?Methods?We?retrospectively?analyzed?75?patients?with?early?（T1-2N0M0）?NSCLC?admitted?to?the?960th?Hospital?of?Jinan?Peoples?Liberation?Army?from?January?2013?to?October?2019.?There?were?32?（42.7%）?patients?aged?<75?years，?and?43?（57.3%）?patients?aged≥75?years.?All?patients?were?treated?with?45–66Gy/3–8F，?60%–85%?isodose?line?as?the?prescription?dose?to?cover?planning?target?volume?（PTV），?and?irradiation?once?a?day?and?five?times?a?week.?The?clinical?efficacy，?survival?status?and?radiotherapy?toxicity?of?the?two?groups?were?compared，?and?the?factors?affecting?the?efficacy?of?elderly?patients?were?analyzed.?Results?The?disease?control?rates?of?patients?aged?0.05）.?The?5-year?local?control?rate?（LC），?progression-free?survival?（PFS）?and?cancer-specific?survival?（CSS）?were?70.9%?and?85.4%，?58.5%?and?54.4%，?and?70.4%?and?64.5%，?respectively?（P>0.05）.?However，?the?overall?survival?（OS）?of?patients?aged≥75?years?was?significantly?lower?than?that?of?patients?aged?<75?years，?and?the?5-year?OS?was?49.2%?and?68.2%，?respectively?（P<0.05）.?There?was?no?significant?difference?in?the?treatment?complications?between?the?two?groups?（P>0.05）.?Multivariate?analysis?showed?that?biologic?effective?dose?（BED）?was?an?independent?factor?affecting?OS?in?patients?aged≥75?years.?Conclusion?Stereotactic?body?radiotherapy?with?cyberknife?is?a?safe?and?effective?treatment?for?elderly?patients?with?early?stage?NSCLC?who?are?not?suitable?for?surgery.

[Key?words]?Elderly?patients;?Non-small?cell?lung?cancer;?Early?stage?lung?cancer;?Stereotactic?body?radiotherapy;?Cyberknife

原發性肺癌為全球最常見的惡性腫瘤之一，是癌癥患者死亡的主要原因。并且隨著年齡的增長，其發病率與死亡率均呈上升趨勢[1]。其中僅有25%的患者被診斷為早期肺癌[2]。基于對高危人群低劑量螺旋CT（low-dose?spiral?computed?tomography，LDCT）肺癌篩查方案的廣泛應用及我國人口老齡化趨勢，預計老年早期非小細胞肺癌（non-small?cell?lung?cancer，NSCLC）患者的檢出率將會增加[3-4]。目前，外科手術仍為早期NSCLC的首選治療方式[5]。但對于合并多種基礎疾病的老年患者手術風險較大，與手術相關的并發癥及死亡率較高[6-7]。放射治療則成為此類患者最佳的局部治療手段。近年來，體部立體定向放射治療（stereotactic?body?radiotherapy，SBRT）已成為不可手術的早期NSCLC的一種治療手段[8-9]。射波刀作為SBRT的專用精準設備，帶有圖像引導下的實時追蹤系統，自動通過治療床和機械手臂及時修正射線束的方向，實現精準打靶，保護周圍正常肺組織。具有控制率高、治療時間短和不良反應少等優勢[10-11]。目前，高齡肺癌患者的治療已成為世界范圍內普遍存在的健康問題。本研究旨在探討射波刀治療老年（≥75歲）早期NSCLC患者的治療效果與毒性，并與<75歲患者的結果對比。為老年早期NSCLC患者的治療提供臨床依據。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2013年1月至2019年10月間解放軍第960醫院行射波刀治療的75例早期（T1-2N0M0）NSCLC患者。<75歲患者32例，年齡68（54～74）歲；≥75歲患者43例，年齡80（75～91）歲。根據美國癌癥聯合委員會（American?Joint?Committee?on?Cancer，AJCC）第8版肺癌分期標準進行臨床分期。本研究經濟南解放軍第九六〇醫院科研倫理委員會批準，倫理審批號：（2022）科研倫理審第（110）號。患者及家屬同意治療方案并簽署知情同意書。納入標準：①所有患者治療前均行胸部CT或PET-CT等檢查診斷為早期（T1-2N0M0）肺癌；②所有患者經病理診斷或臨床診斷為肺癌；③經外科醫生會診無法耐受手術或拒絕手術的患者。排除標準：①射波刀治療前接受全身化療、胸部常規放療、手術治療的患者；②影像學檢查顯示已有轉移的患者；③卡氏評分（Karnofsky?performance?status，KPS）<70分的患者。兩組患者一般資料比較，≥75歲患者合并基礎疾病的比例明顯高于<75歲患者（P<0.01），見表1。

1.2??治療方法

所有患者均采用Accuray公司生產的第四代射波刀（CK-G4）治療。25例患者采用呼吸同步金標追蹤技術，21例采用呼吸同步肺追蹤技術，29例采用呼吸同步椎體追蹤技術。需金標植入的患者在治療前1周行CT引導下經皮肺穿刺，將至少3顆金標植入在腫瘤內部或腫瘤周邊，以追蹤腫瘤運動。CT定位前所有患者取仰臥位，雙臂上舉過頭頂或者放于體側，使用真空負壓袋固定體位。無禁忌者均行CT增強掃描，掃描范圍包括全肺，掃描層厚為2?mm。在CT肺窗下勾畫靶區，腫瘤靶區（gross?target?volume，GTV）為影像學顯示的原發腫瘤病灶。計劃靶區（planning?target?volume，PTV）為GTV外擴3mm形成。同時勾畫正常雙肺、心臟、食管、脊髓等危及器官。所有患者處方劑量為45～66Gy/3-8F，生物等效劑量（biologic?effective?dose，BED）為95.2～?180.0Gy。每日1次，每周照射5次。

1.3??觀察指標

1.3.1??臨床近期治療效果??采用實體瘤治療效果評價標準（response?evaluation?criteria?in?solid?tumors，RECIST?1.1）評估放療后3～6個月近期治療效果，評價指標為完全緩解（complete?response，CR）、部分緩解（partial?response，PR）、疾病穩定（stable?disease，SD）、疾病進展（progressive?disease，PD）和疾病控制率（disease?control?rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。

1.3.2??生存狀況??所有患者射波刀治療結束后進行定期隨訪，比較兩組患者1年、3年和5年局部控制率（local?control，LC）、無進展生存率（progression-free?survival，PFS）、癌癥特異性生存率（cancer-specific?survival，CSS）和總生存率（overall?survival，OS）。

1.3.3??不良反應??采用美國腫瘤放射治療協作組（Radiation?Therapy?Oncology?Group，RTOG）的放射性損傷分級標準評估治療相關毒性并對毒性分級。

1.4??統計學方法

采用SPSS?25.0統計學軟件對數據進行處理分析，計數資料以[n（%）]表示，計數資料和毒性比較采用χ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法計算，并用Log-rank檢驗統計學意義。對≥75歲患者行單因素和多因素分析，分析影響老年患者治療效果的因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2??結果

2.1??近期治療效果比較

兩組患者3～6個月DCR比較，差異無統計學意義（χ2=0.539，P=0.632），見表2。1例82歲男性周圍型腺癌（2.6cm×3.0cm）患者治療前后胸部CT變化，見圖1。

2.2??生存狀況比較

截止到2022年3月25日，中位隨訪時間60個月。<75歲患者組11例（34.4%）死亡，其中9例（28.1%）死于肺癌進展。≥75歲患者組21例（48.8%）死亡，其中13例（30.2%）死于肺癌進展。兩組患者5年LC、PFS和CSS比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；<75歲患者5年OS明顯優于≥75患者5年OS（P<0.05）。見圖2。

2.3??治療毒性比較

<75歲和≥75歲患者分別有10例（31.2%）和13例（30.2%）出現1～2級毒性，主要為乏力、厭食、胸壁疼痛和輕度放射性肺炎。均未行治療，于放療結束后2個月左右癥狀自行消失。<75歲患者有2例（6.2%）出現3級放射性肺炎和肺纖維化，表現為發熱、咳嗽伴呼吸困難，經治療后前者癥狀明顯改善，后者仍有輕度憋喘。無4～5級毒性發生。≥75歲患者有3例（7.0%）出現3級放射性肺炎，經治療后癥狀均好轉。1例（2.3%）中央型肺癌患者在放療結束后第17個月死于大咯血。兩組患者毒性率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

2.4??影響≥75歲患者OS的因素

單因素分析發現T分期、腫瘤位置、BED與老年患者OS均相關（P<0.05）。將以上因素納入Cox多因素分析，發現BED是影響老年患者OS的獨立因素（P=0.013），見圖3。

3??討論

近年來，包括射波刀在內的SBRT技術已成為早期NSCLC患者必不可少的治療手段，具有較高的局部控制率，并且毒性反應可耐受。甚至有前瞻性研究顯示部分可手術的患者采用SBRT治療的效果并不遜于外科手術[12]。對于無法耐受手術或拒絕手術的老年患者，采用射波刀治療是否與年輕患者同樣安全有效，近年來正在積極探索。

本研究75例患者5年LC、PFS、CSS和OS分別為77.6%、54.0%、65.4%和56.2%，≥3級毒性率為8.0%，本研究結果顯示射波刀治療早期NSCLC控制率高且毒性率可接受，與既往研究結果一致[13]。另外，≥75歲和<75歲患者的中位OS分別為20個月和47個月（P<0.05）。分析原因可能是對≥75歲患者中KPS低于80分或中央型肺癌患者采用了相對保守的劑量方案，18例（41.9%）老年患者BED

SBRT治療早期NSCLC的劑量分割模式有多種，普遍認為BED≥100Gy有益于改善患者預后[10]。本研究≥75歲患者中，BED≥100Gy和BED<100Gy的患者中位OS分別是45個月和18.5個月（P<0.001）。目前，SBRT的分割模式仍無統一標準。Zhang等[16]研究結果發現低BED（83.2Gy）、中等BED（83.2～?106.0Gy）、中至高等BED（106～146Gy）和高BED（>146Gy）組3年OS分別為51.9%、63.5%、63.2%和49.5%（P<0.05），該研究還發現高BED組有增加3～5級毒性的趨勢。這說明過低或過高的BED均不能使患者獲益。但部分研究表明采用BED為150～180Gy的劑量方案在提高治療效果的同時毒性并未增加[17-18]。因此需要大量前瞻性研究繼續探索SBRT治療早期NSCLC的最佳劑量分割方案，以改善患者預后。

關于SBRT治療后的相關不良反應一直備受學者關注，放射性肺炎為放療后的常見并發癥。≥75歲患者組有3例（7.0%）出現3級放射性肺炎，主要癥狀為咳嗽、發熱和呼吸困難，經治療后癥狀均明顯改善，未發生因放射性肺炎死亡的患者。其中2例患者病灶均位于右肺下葉且合并多年基礎肺疾病，年齡分別為80和78歲，處方劑量分別為56Gy/8F和50Gy/5F，腫瘤直徑分別為3.4cm和2.5cm。1例患者為射波刀治療后第17個月發生原位復發，于第2次射波刀治療后2個月出現放射性肺炎，兩次處方劑量分別為56Gy/8F和48Gy/8F，腫瘤直徑為3.6cm。考慮放射性肺炎與患者合并基礎肺疾病、腫瘤位置和直徑、放療劑量等因素有關。本研究≥75歲患者組3級毒性發生率可接受。

本研究≥75歲患者中有1例中央型NSCLC發生5級毒性，于射波刀治療后第17個月死于大咯血。處方劑量為56Gy/8F，BED為95.2Gy。因患者高齡、合并多年基礎肺疾病，且靶區靠近近端支氣管樹，本研究采用了相對保守的劑量方案。考慮出血原因可能與腫瘤鄰近近端支氣管樹和病灶直徑（4.8cm）有關。但由于中央型NSCLC易侵犯氣管、血管等組織，或許病灶本身的特殊位置就是導致嚴重毒性的重要因素[19]。目前，超中央型肺癌缺乏標準定義，通常指PTV與近端支氣管樹或食管重疊的病變[20]。Cong等[21]研究發現即使是使用BED較低的劑量方案（35Gy/5F），SBRT在治療超中央型肺癌時出現≥3級毒性的發生率也可至9.8%。

Lodeweges等[22]回顧性分析60Gy/12F的劑量方案治療早期超中央型肺癌的治療效果與毒性，2年LC和OS分別為85%和52%，21%的患者出現≥3級毒性，其中10例（14%）死于大咯血。患者局控率較高，出血原因考慮與主支氣管或近端支氣管樹受量有關。由于中央型肺癌多鄰近縱隔內重要器官，SBRT治療中央型肺癌發生嚴重毒性的風險較周圍型肺癌顯著增加。在處方劑量設定前，應綜合考慮病變位置和直徑、患者身體狀況、心肺功能等因素。對于超中央型肺癌，推薦使用的劑量方案為：總劑量50～60Gy，單次劑量5～9Gy，BED?90～120Gy[23]。本研究為小樣本、單中心回顧性分析，結果有一定局限性。需進一步行大樣本前瞻性研究探索精準的個體化劑量分割模式。

綜上所述，采用射波刀對老年早期NSCLC患者行立體定向放療可獲得較高的局控率，且不良反應能夠耐受。與年輕患者相比，毒性未有增加且治療效果相當。因此，射波刀可作為老年早期NSCLC患者重要的治療手段。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–03–22）

（修回日期：2023–11–24）