胰高血糖素樣肽-1受體激動劑在改善2型糖尿病患者認知功能損傷中的研究進展

劉夢格格 張青 劉娟 葉新華

[摘要]?2型糖尿病（type?2?diabetes?mellitus，T2DM）是認知功能損傷的重要風險因素之一。認知功能損傷導(dǎo)致T2DM患者的自我管理能力下降，從而導(dǎo)致患者病情的進一步惡化。探索T2DM認知功能損傷的作用機制及預(yù)防和干預(yù)措施十分重要。研究表明，胰高血糖素樣肽-1受體激動劑可降低血糖水平，已廣泛應(yīng)用于T2DM的臨床治療中。本文綜述胰高血糖素樣肽-1受體激動劑在T2DM患者認知功能損傷中的研究進展。

[關(guān)鍵詞]?2型糖尿病；胰高血糖素樣肽-1受體激動劑；認知功能損傷

[中圖分類號]?R587.2????[文獻標識碼]?A ????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.05.026

近年來，全球范圍內(nèi)的糖尿病患者人數(shù)不斷升高。2021年，全球報告糖尿病病例超過5.37億例；預(yù)計到2045年，全球糖尿病患者人數(shù)將達到7.83億[1]。90%的糖尿病為2型糖尿病（type?2?diabetes?mellitus，T2DM）。T2DM的發(fā)病較為緩慢，患者對T2DM的認知較為欠缺且依從性較差，導(dǎo)致血糖管理更加困難，長期的高血糖狀態(tài)進一步損傷患者的血管、神經(jīng)、腦等組織器官。研究表明，與健康人群相比，T2DM可加快帕金森病患者認知功能的退化速度，增加患者發(fā)生癡呆的風險[2-3]。胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（glucagon-like?peptide-1?receptor?agonist，GLP-1RA）是一種新型降糖藥物，其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮神經(jīng)保護作用，具有良好的臨床療效[4]。本文綜述GLP-1RA在改善T2DM患者認知功能損傷中的研究進展。

1??T2DM與認知功能損傷

T2DM的典型特征是起病隱匿且病程較長，長期的血糖代謝異常會損傷患者的多種器官和系統(tǒng)。目前，臨床尚無根治T2DM的方法，只能通過飲食、運動、藥物、血糖監(jiān)測和糖尿病知識宣教等手段控制T2DM進展。其中，自我管理在糖尿病的治療中起重要作用。認知功能損傷導(dǎo)致患者的自我管理能力急劇下降，進一步加重認知功能損傷，導(dǎo)致疾病惡化。

T2DM是認知功能損傷的重要風險因素之一。不同年齡段的糖尿病患者發(fā)生認知功能損傷的風險均會增加。研究表明，與非糖尿病組患者相比，中年糖尿病患者的認知功能損傷的發(fā)生風險更高[5]。另有研究表明，與非糖尿病組患者相比，青少年T2DM患者在智力、言語、記憶等方面的表現(xiàn)更差[6]。T2DM患者發(fā)生心臟、腦、視網(wǎng)膜、周圍神經(jīng)等組織器官相關(guān)并發(fā)癥較為常見，而認知功能損傷常被忽略，這將使患者錯過最佳的治療時機，嚴重影響其生活質(zhì)量。由此可見，T2DM認知功能損傷的早期防治極為重要。

2??GLP-1RA與T2DM

胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like?peptide-1，GLP-1）是在腸道L細胞胰高血糖素原中分解出來的一種含有30個氨基酸殘基的多肽類激素。研究表明，GLP-1在促胰島素分泌中發(fā)揮70%的作用，是治療T2DM的重要靶點[7]。但GLP-1的半衰期只有2～3min，這極大限制了GLP-1的臨床應(yīng)用。GLP-1RA具有與GLP-1相同的療效，又可克服GLP-1半衰期短等問題。常用的GLP-1RA包括利拉魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽等。GLP-1RA適用于T2DM的臨床治療，其可較好地控制患者的血糖水平。研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用GLP-1RA治療30～56周后，T2DM患者的糖化血紅蛋白水平降低1.5%～1.9%[8]。

3??GLP-1RA改善T2DM患者認知功能損傷的作用機制

GLP-1受體廣泛分布于大腦皮質(zhì)和海馬區(qū)等。GLP-1RA可穿過血-腦脊液屏障，增強記憶力，促進神經(jīng)再生[9]。在阿爾茨海默病中，GLP-1RA可減少β淀粉樣蛋白（amyloid?β-protein，Aβ）的合成并抑制斑塊的形成，改善認知功能損傷[10]。GLP-1RA在T2DM神經(jīng)退行性疾病中亦具有神經(jīng)保護作用[11]。

3.1??GLP-1RA與突觸的可塑性

突觸是學習和記憶的基礎(chǔ)。突觸的可塑性是指突觸連接強度可調(diào)節(jié)的特性。研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1RA可減輕T2DM患者的突觸可塑性損傷，緩解學習記憶障礙[11]。T2DM模型鼠腦組織中突觸可塑性相關(guān)蛋白的表達減少，學習記憶能力下降[12]。GLP-1RA可提高PSD95突觸蛋白的表達水平，增加環(huán)腺苷酸反應(yīng)元件結(jié)合蛋白的磷酸化水平，進而改善突觸可塑性[13]。GLP-1RA還可增加皮質(zhì)及海馬區(qū)的突觸數(shù)量，增強突觸可塑性，改善認知功能[11，14]。

3.2??GLP-1RA與神經(jīng)炎癥

T2DM會增加T2DM大鼠腦組織中白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1β和腫瘤壞死因子-α等炎癥因子的水平，引發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)[15]。炎癥反應(yīng)會顯著降低神經(jīng)的傳導(dǎo)速度，抑制軸突的興奮性，進而導(dǎo)致認知功能損傷[16]。抑制神經(jīng)炎癥的發(fā)生有利于改善T2DM認知功能損傷。GLP-1RA在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮抗炎作用。研究表明，GLP-1RA可通過降低小膠質(zhì)細胞中IL-1β和腫瘤壞死因子-α的表達水平，抑制核因子κB信號通路的激活，從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用[17]。此外，GLP-1RA可促進IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子-β和精氨酸酶1等抗炎因子的生成，阻止海馬區(qū)神經(jīng)炎癥過程，進而改善認知功能損傷[4，18]。

3.3??GLP-1RA與胰島素信號通路

胰島素參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的認知、學習、記憶等多種生理過程。胰島素及其下游信號通路通過影響神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和生理功能維持神經(jīng)元的正常活動[19]。研究表明，胰島素信號受損可導(dǎo)致記憶喪失和認知障礙。GLP-1RA可促進胰島素的分泌，改變胰島素受體底物1和蛋白激酶B的磷酸化水平，調(diào)節(jié)大腦中的胰島素信號，進而改善認知功能損傷[20]。GLP-1RA還可上調(diào)糖原合成酶激酶3β的磷酸化水平，減少Aβ的形成，發(fā)揮神經(jīng)保護作用[21]。此外，GLP-1RA還可通過增加腦中胰島素受體的表達，緩解認知功能損傷[22]。

3.4??GLP-1RA與氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是指自由基和細胞抗氧化防御系統(tǒng)之間失衡所導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷[23]。在糖尿病中，氧化應(yīng)激與認知功能損傷有關(guān)。在T2DM中，GLP-1RA的神經(jīng)保護作用主要與抗氧化作用有關(guān)[24]。GLP-1RA通過激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白4、AMP活化蛋白激酶及磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號通路發(fā)揮抗氧化作用；且其可抑制蛋白激酶B1/內(nèi)皮型一氧化氮合酶信號通路，減少氧化應(yīng)激，進而增強認知能力[25-26]。

3.5??GLP-1RA與線粒體功能障礙

線粒體是大多數(shù)真核細胞能量產(chǎn)生的主要結(jié)構(gòu)，其功能障礙是認知功能損傷的重要因素之一。研究發(fā)現(xiàn)，T2DM小鼠海馬區(qū)線粒體動力相關(guān)蛋白1的表達增加，線粒體裂變，導(dǎo)致線粒體功能異常，最終造成神經(jīng)元受損[27]。GLP-1RA具有調(diào)節(jié)線粒體功能的作用，可改善海馬區(qū)線粒體的形態(tài)和動力學特征。T2DM相關(guān)研究顯示，GLP-1RA通過調(diào)節(jié)體內(nèi)的過氧化物酶體增殖物激活受體-γ復(fù)合物1α信號通路，促進線粒體的生物發(fā)生，激活抗氧化系統(tǒng)，防止神經(jīng)元功能受損；且GLP-1RA還可顯著增加線粒體P/O比值，改善線粒體功能，進而緩解認知功能損傷[28-29]。

4??小結(jié)與展望

GLP-1RA是一種新型的降糖藥物，除具有降低血糖的作用，還可改善T2DM認知功能損傷。本文闡述GLP-1RA改善T2DM認知功能損傷的相關(guān)機制，包括神經(jīng)突觸可塑性、神經(jīng)炎癥、胰島素信號、氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙等。但GLP-1RA的作用機制復(fù)雜，尚未完全闡明。需在其信號通路中找到更優(yōu)良的作用靶點，為治療T2DM認知功能損傷開辟新途徑。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] MAHGOUB?M?O，?ALI?I?I，?ADEGHATE?J?O，?et?al.?An?update?on?the?molecular?and?cellular?basis?of?pharmacotherapy?in?type?2?diabetes?mellitus[J].?Int?J?Mol?Sci，?2023，?24（11）：?9328.

[2] ATHAUDA?D，?EVANS?J，?WERNICK?A，?et?al.?The?impact?of?type?2?diabetes?in?Parkinsons?disease[J].?Mov?Disord，?2022，?37（8）：?1612–1623.

[3] BIESSELS?G?J，?STAEKENBORG?S，?BRUNNER?E，?et?al.?Risk?of?dementia?in?diabetes?mellitus：?A?systematic?review[J].?Lancet?Neurol，?2006，?5（1）：?64–74.

[4] CUI?S?S，?FENG?X?B，?ZHANG?B?H，?et?al.?Exendin-4?attenuates?pain-induced?cognitive?impairment?by?alleviating?hippocampal?neuroinflammation?in?a?rat?model?of?spinal?nerve?ligation[J].?Neural?Regen?Res，?2020，?15（7）：?1333–1339.

[5] 馬藩源，?吳利平，?王曉明，?等.?2型糖尿病相關(guān)認知障礙與血糖管理[J].?中華老年多器官疾病雜志，?2022，?21（7）：?548–551.

[6] SHAPIRO?A?L?B，?DABELEA?D，?STAFFORD?J?M，?et?al.?Cognitive?function?in?adolescents?and?young?adults?with?youth-onset?type?1?versus?type?2?diabetes：?The?search?for?diabetes?in?youth?study[J].?Diabetes?Care，?2021，?44（6）：?1273–1280.

[7] ZHANG?F，?CHEN?Z，?WU?D，?et?al.?Recombinant?human?GLP-1?beinaglutide?regulates?lipid?metabolism?of?adipose?tissues?in?diet-induced?obese?mice[J].?iScience，?2021，?24（12）：?103382.

[8] HALL?S，?ISAACS?D，?CLEMENTS?J?N.?Pharmacokinetics?and?clinical?implications?of?semaglutide：?A?new?glucagon-like?peptide?（GLP）-1?receptor?agonist[J].?Clin?Pharmacokinet，?2018，?57（12）：?1529–1538.

[9] MASKERY?M?P，?HOLSCHER?C，?JONES?S?P，?et?al.?Glucagon-like?peptide-1?receptor?agonists?as?neuroprotective?agents?for?ischemic?stroke：?A?systematic?scoping?review[J].?J?Cereb?Blood?Flow?Metab，?2021，?41（1）：?14–30.

[10] GEJL?M，?GJEDDE?A，?EGEFJORD?L，?et?al.?In?Alzheimers?disease，?6-month?treatment?with?GLP-1?analog?prevents?decline?of?brain?glucose?metabolism：?Randomized，?placebo-controlled，?double-blind?clinical?trial[J].?Front?Aging?Neurosci，?2016，?8：?108.

[11] 李偉，?王梅，?董雪，?等.?GLP-1類似物利拉魯肽聯(lián)合門冬胰島素30對2型糖尿病患者認知功能障礙的影響[J].?中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，?2018，?28（31）：?108–112.

[12] WEN?F，?ZHUGE?W，?WANG?J，?et?al.?Oridonin?prevents?insulin?resistance-mediated?cognitive?disorder?through?PTEN/Akt?pathway?and?autophagy?in?minimal?hepatic?encephalopathy[J].?J?Cell?Mol?Med，?2020，?24（1）：?61–78.

[13] OHTAKE?N，?SAITO?M，?ETO?M，?et?al.?Exendin-4?promotes?the?membrane?trafficking?of?the?AMPA?receptor?GluR1?subunit?and?ADAM10?in?the?mouse?neocortex[J].?Regul?Pept，?2014，?190-191：?1–11.

[14] MCCLEAN?P?L，?HOLSCHER?C.?Liraglutide?can?reverse?memory?impairment，?synaptic?loss?and?reduce?plaque?load?in?aged?APP/PS1?mice，?a?model?of?Alzheimers?disease[J].?Neuropharmacology，?2014，?76?Pt?A：?57–67.

[15] ESMAEILI?M?H，?ENAYATI?M，?KHABBAZ?ABKENAR?F，?et?al.?Glibenclamide?mitigates?cognitive?impairment?and?hippocampal?neuroinflammation?in?rats?with?type?2?diabetes?and?sporadic?Alzheimer-like?disease[J].?Behav?Brain?Res，?2020，?379：?112359.

[16] YIN?Q，?MA?Y，?HONG?Y，?et?al.?Lycopene?attenuates?insulin?signaling?deficits，?oxidative?stress，?neuroinflammation，?and?cognitive?impairment?in?fructose-drinking?insulin?resistant?rats[J].?Neuropharmacology，?2014，?86：?389–396.

[17] LEE?C?H，?JEON?S?J，?CHO?K?S，?et?al.?Activation?of?glucagon-like?peptide-1?receptor?promotes?neuroprotection?in?experimental?autoimmune?encephalomyelitis?by?reducing?neuroinflammatory?responses[J].?Mol?Neurobiol，?2018，?55（4）：?3007–3020.

[18] DIZ-CHAVES?Y，?TOBA?L，?FANDINO?J，?et?al.?The?GLP-1?analog，?liraglutide?prevents?the?increase?of?proinflammatory?mediators?in?the?hippocampus?of?male?rat?pups?submitted?to?maternal?perinatal?food?restriction[J].?J?Neuroinflammation，?2018，?15（1）：?337.

[19] EREN?E，?HUNT?J?F?V，?SHARDELL?M，?et?al.?Extracellular?vesicle?biomarkers?of?Alzheimers?disease?associated?with?sub-clinical?cognitive?decline?in?late?middle?age[J].?Alzheimers?Dement，?2020，?16（9）：?1293–1304.

[20] SHI?L，?ZHANG?Z，?LI?L，?et?al.?A?novel?dual?GLP-1/GIP?receptor?agonist?alleviates?cognitive?decline?by?re-sensitizing?insulin?signaling?in?the?Alzheimer?icv.?STZ?rat?model[J].?Behav?Brain?Res，?2017，?327：?65–74.

[21] ZHU?H?L，?LIU?Z?P，?YANG?W?Y，?et?al.?Liraglutide?ameliorates?β-amyloid?deposits?and?secondary?damage?in?the?ipsilateral?thalamus?and?sensory?deficits?after?focal?cerebral?infarction?in?rats[J].?Front?Neurosci，?2018，?12：?962.

[22] BATISTA?A?F，?FORNY-GERMANO?L，?CLARKE?J?R，?et?al.?The?diabetes?drug?liraglutide?reverses?cognitive?impairment?in?mice?and?attenuates?insulin?receptor?and?synaptic?pathology?in?a?non-human?primate?model?of?Alzheimers?disease[J].?J?Pathol，?2018，?245（1）：?85–100.

[23] ZEINIVAND?M，?NAHAVANDI?A，?ZARE?M.?Deferoxamine?regulates?neuroinflammation?and?oxidative?stress?in?rats?with?diabetes-induced?cognitive?dysfunction[J].?Inflammopharmacology，?2020，?28（2）：?575–583.

[24] DUARTE?A?I，?CANDEIAS?E，?ALVES?I?N，?et?al.?Liraglutide?protects?against?brain?amyloid-β1-42?accumulation?in?female?mice?with?early?Alzheimers?disease-like?pathology?by?partially?rescuing?oxidative/nitrosative?stress?and?inflammation[J].?Int?J?Mol?Sci，?2020，?21（5）：?1746.

[25] YANG?Y，?FANG?H，?XU?G，?et?al.?Liraglutide?improves?cognitive?impairment?via?the?AMPK?and?PI3K/Akt?signaling?pathways?in?type?2?diabetic?rats[J].?Mol?Med?Rep，?2018，?18（2）：?2449–2457.

[26] LI?P?C，?LIU?L?F，?JOU?M?J，?et?al.?The?GLP-1?receptor?agonists?exendin-4?and?liraglutide?alleviate?oxidative?stress?and?cognitive?and?micturition?deficits?induced?by?middle?cerebral?artery?occlusion?in?diabetic?mice[J].?BMC?Neurosci，?2016，?17（1）：?37.

[27] VANTAGGIATO?C，?CASTELLI?M，?GIOVARELLI?M，?et?al.?The?fine?tuning?of?Drp1-dependent?mitochondrial?remodeling?and?autophagy?controls?neuronal?differentiation[J].?Front?Cell?Neurosci，?2019，?13：?120.

[28] AN?F?M，?CHEN?S，?XU?Z，?et?al.?Glucagon-like?peptide-1?regulates?mitochondrial?biogenesis?and?tau?phosphorylation?against?advanced?glycation?end?product-induced?neuronal?insult：?Studies?in?vivo?and?in?vitro[J].?Neuroscience，?2015，?300：?75–84.

[29] GARABADU?D，?VERMA?J.?Exendin-4?attenuates?brain?mitochondrial?toxicity?through?PI3K/Akt-dependent?pathway?in?amyloid?beta1-42-induced?cognitive?deficit?rats[J].?Neurochem?Int，?2019，?128：?39–49.

（收稿日期：2023–03–22）

（修回日期：2023–11–15）