達雷妥尤單抗聯合來那度胺+地塞米松方案治療老年難治性多發性骨髓瘤的效果及短期預后觀察Δ

王 科,蘇梅芳,王 萌,黃知平

(1.黃岡市中心醫院血液內科,湖北 黃岡 438000; 2.荊州市中心醫院腫瘤科,湖北 荊州 434000)

骨髓瘤主要是由漿細胞過度增生導致的損害,主要發生于中年男性,可能與電離輻射、有害物質對骨髓的刺激等有關[1]。慢性感染也可能會導致骨髓瘤[2]。骨髓瘤對骨質造成破壞,患者早期的癥狀以腰痛為主,晚期可能出現全身性疼痛,甚至發生病理性骨折[3-5]。達雷妥尤單抗是一種單克隆抗體,可以通過多種免疫相關機制誘導人體內的惡性腫瘤細胞死亡,常用于治療多發性骨髓瘤[6]。來那度胺屬于第2代免疫調節劑,用于治療各種惡性血液病和實體瘤。本研究主要探討了達雷妥尤單抗聯合來那度胺+地塞米松方案治療老年難治性多發性骨髓瘤的效果及短期預后情況。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2020年1月至2022年1月黃岡市中心醫院(以下簡稱“我院”)收治的老年難治性多發性骨髓瘤患者82例作為研究對象。納入標準:符合多發性骨髓瘤診斷標準[7];無心、肝、腎、消化道和神經系統等疾病及代謝異常等病史;年齡>65歲;“難治性”的標準為對挽救性治療無反應,或在接受末次治療有效后60 d內疾病又進展者[8]。排除標準:于其他醫院接受過化療者;預計生存期<3個月者。按照隨機數字表法,將患者分為觀察組41例和對照組41例。兩組患者的常規資料具有可比性,見表1。本研究通過我院醫學倫理委員會審批通過(倫理批號:20-0106),患者及家屬均已簽訂知情同意書。

表1 兩組患者常規資料比較

1.2 方法

(1)對照組患者使用來那度胺+地塞米松方案治療:以28 d為1個周期,第1—21日口服來那度胺膠囊(規格:25 mg)25 mg,1日1次;第1、8、15和22日靜脈滴注地塞米松磷酸鈉注射液(規格:1 mL∶5 mg)40 mg,1日1次,誘導治療8個周期。(2)觀察組患者使用達雷妥尤單抗+來那度胺+地塞米松方案治療:以21 d為1個周期,患者于第1、4、8和11日靜脈注射達雷妥尤單抗注射液(規格:100 mg/5 mL)8 mg/kg;第1—14日口服來那度胺膠囊(規格同上)25 mg,1日1次;第 1、2、4、5、8、9、11和12 日靜脈滴注地塞米松磷酸鈉注射液(規格同上)20 mg,1日1次,誘導治療8個周期。在治療結束后3個月時進行隨訪。

1.3 觀察指標

(1)骨髓抑制程度。分度標準:判定骨髓抑制程度,在3.0×109/L≤外周血白細胞計數≤3.9×109/L為Ⅰ度骨髓抑制;2.0×109/L≤外周血白細胞計數<3.0×109/L為Ⅱ度骨髓抑制;1.0×109/L≤外周血白細胞計數<2.0×109/L為Ⅲ度骨髓抑制;外周血白細胞計數<1.0×109/L為Ⅳ度骨髓抑制[9]。(2)周圍神經毒性。按照美國國立癌癥研究所的毒性分級標準[10]進行評價,Ⅰ度:深反射消失;Ⅱ度:客觀感覺喪失;Ⅲ度:感覺喪失;Ⅳ度:持續感覺喪失。(3)不良反應發生情況,包括惡心嘔吐、腹瀉和感染[11]。(4)短期預后:檢測M蛋白含量、異常漿細胞、β2微球蛋白(β2-MG)和血鈣水平[12]。

1.4 療效評定標準

治療結束后3個月時對臨床療效進行評估。嚴格完全緩解(sCR):在滿足血清肌酐標準的基礎上,血清游離輕鏈(sFLC)比值正常,且免疫組化證實無克隆性漿細胞;完全緩解(CR):血清、尿免疫固定電泳陰性,軟組織漿細胞瘤消失,骨髓中漿細胞<5%;非常好的部分緩解(VGPR):血清、尿M蛋白免疫固定電泳陽性,但血清蛋白電泳陰性或血清M蛋白減少≥90%;部分緩解(PR):血清M蛋白減少≥50%,且24 h尿M蛋白減少≥90%;疾病穩定(SD):不符合sCR、CR、VGPR、PR和PD標準;疾病進展(PD):血清M蛋白增加25%[13]。總有效率=(sCR病例數+CR病例數+VGPR病例數+PR病例數)/總病例數×100%。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的sCR率高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者骨髓抑制程度比較

治療后,觀察組中骨髓抑制程度Ⅱ度患者占比為7.32%,低于對照組的26.83%,差異有統計學意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者骨髓抑制程度比較[例(%)]

2.3 兩組患者周圍神經病變分級情況比較

治療后,觀察組中周圍神經病變Ⅱ級患者占比、Ⅰ—Ⅳ級患者占比分別為4.87%、24.39%,低于對照組的26.83%、48.78%,差異均有統計學意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者周圍神經病變分級情況比較[例(%)]

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較

治療后,觀察組與對照組患者不良反應發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05),見表5。

表5 兩組不良反應情況比較[n(%)]

2.5 兩組患者預后情況比較

治療后,觀察組患者M蛋白含量、異常漿細胞、β2-MG和血鈣水平低于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05),見表6。

表6 兩組患者預后指標比較

3 討論

達雷妥尤單抗是一種CD38單克隆抗體藥物,其可特異性結合腫瘤細胞表達的CD38抗原,介導體內細胞毒性發揮抗腫瘤作用,已經被證實可用于治療血液腫瘤[14-15]。達雷妥尤單抗通過在細胞分子水平上與惡性腫瘤細胞發生免疫結合作用促進惡性腫瘤細胞的特異性凋亡,不會對周圍的正常細胞造成傷害[16]。雖然達雷妥尤單抗是較為有效的靶向單抗治療惡性腫瘤的藥物,但是在治療過程中也需要與免疫調節劑聯合應用,以增強療效[17]。

本研究結果顯示,達雷妥尤單抗聯合來那度胺+地塞米松方案治療老年難治性多發性骨髓瘤的療效確切,觀察組患者的sCR率高于對照組,與趙瑩等[18]的研究結果一致。考慮原因為達雷妥尤單抗屬于人源化的單克隆抗體,可以直接與患者骨髓瘤細胞表面CD38結合,從而使疾病快速緩解。同時,來那度胺能夠調節免疫功能,激活免疫效應細胞,促進多種抗腫瘤細胞因子的合成,與達雷妥尤單抗合用可增強臨床療效。本研究結果顯示,治療后觀察組中骨髓抑制程度Ⅱ度患者占比低于對照組,提示觀察組方案能夠降低老年難治性多發性骨髓瘤患者的骨髓抑制程度。考慮原因為達雷妥尤單抗具有可控的安全性,且耐受性良好,其抗腫瘤作用是通過特異性結合腫瘤細胞內CD38發揮作用,對骨髓細胞的損傷較小[19]。

本研究結果顯示,治療后觀察組中周圍神經病變Ⅱ級患者占比、Ⅰ—Ⅳ級患者占比均低于對照組,提示達雷妥尤單抗聯合來那度胺+地塞米松方案能夠改善患者周圍神經病變情況。考慮原因為來那度胺作為免疫調節劑,可通過激活Caspase酶促進腫瘤細胞凋亡,與地塞米松合用時會增強這一作用,達到更佳的抗腫瘤效果,但同時抗血管、紅細胞生成的作用增強,導致神經纖維缺血低氧,造成周圍神經病變,聯合達雷妥尤單抗使用則可減少來那度胺藥物劑量,降低其負面影響,減輕周圍神經損傷[20]。

綜上所述,達雷妥尤單抗聯合來那度胺+地塞米松方案能夠提高老年難治性多發性骨髓瘤患者的臨床療效,降低骨髓抑制程度,改善周圍神經病變情況,以及改善短期預后。