麝香保心丸聯(lián)合人腦利鈉肽對急性ST段抬高型心肌梗死患者的心肌保護(hù)作用及對動脈血流參數(shù)、ST2和IL-33的影響Δ

劉慧慧,楊 巍,周文杰,嚴(yán)建軍#

(1.如皋市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科,江蘇 如皋 226500; 2.如皋市人民醫(yī)院急診科,江蘇 如皋 226500)

急性心肌梗死是冠心病中最嚴(yán)重的類型之一,可導(dǎo)致心力衰竭等嚴(yán)重心血管事件,甚至危及患者生命。根據(jù)心電圖的不同表現(xiàn),急性心肌梗死分為ST段抬高型和非ST段抬高型,前者心電圖特征在于心肌酶峰值較高,是透壁性心肌梗死,心肌壞死程度較重,后者發(fā)病特征在于通常存在三支病變,心肌缺血程度較嚴(yán)重[1-3]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療急性ST段抬高型心肌梗死有多種成熟的方法,如溶栓治療、經(jīng)皮冠狀動脈支架植入術(shù)及冠狀動脈搭橋術(shù)等,極大地降低了死亡率和致殘率,藥物治療多使用硝酸醇類阻滯劑、人腦利鈉肽等,雖有一定的療效,但無法完全緩解癥狀[4-5]。心肌梗死在中醫(yī)中歸屬“真心痛”范疇,被認(rèn)為是在胸痹心痛基礎(chǔ)上更急危的證候。麝香保心丸是廣泛應(yīng)用于心血管疾病的中成藥,針對寒凝心脈證,具有芳香溫通、活血益氣和化瘀通絡(luò)的作用。本研究在人腦利鈉肽治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用麝香保心丸,探討聯(lián)合用藥對于急性ST段抬高型心肌梗死患者的心肌保護(hù)作用及對動脈血流參數(shù)和ST2、 IL-33的影響,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本次前瞻性研究的研究時間為2021年3月至2023年3月,受試對象為105例急性ST段抬高型心肌梗死患者,共脫落5例,最后完成療程并有完整記錄的為100例。診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)參考中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會發(fā)布的《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[6],①缺血性胸痛癥狀持續(xù)時間>30 min,休息或舌下含服硝酸甘油不能緩解;②心電圖提示相鄰2個或2個以上導(dǎo)聯(lián)ST段抬高≥0.1 mV,新發(fā)或者可能新發(fā)的左束支傳導(dǎo)阻滯;③心肌壞死的心肌損傷標(biāo)志物水平升高;④經(jīng)冠狀動脈造影檢查確診。(2)心功能分級標(biāo)準(zhǔn)參考美國紐約心臟病學(xué)會(NYHA)制定的標(biāo)準(zhǔn),心功能Ⅰ級為活動量受限制,一般體力活動不引起疲乏、心悸、氣促或心絞痛;心功能Ⅱ級為體力活動輕微受限,靜息時無不適,一般體力活動不出現(xiàn)疲乏、心悸、氣促或心絞痛;心功能Ⅲ級為體力活動明顯受限,小于一般活動即可出現(xiàn)疲乏、心悸、氣促或心絞痛;心功能Ⅳ級為不能勝任任何體力活動,休息狀態(tài)下也可出現(xiàn)心力衰竭、心絞痛癥狀,體力活動后癥狀加重。(3)中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《急性心肌梗死中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識》[7]中寒凝心脈證的辨證要點(diǎn),胸痛徹背,胸悶氣短,心悸不寧,神疲乏力,形寒肢冷,舌質(zhì)淡黯,苔白膩,脈沉無力,遲緩,或結(jié)代。納入標(biāo)準(zhǔn):符合急性ST段抬高型心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)寒凝心脈證辨證標(biāo)準(zhǔn)的患者;發(fā)病時間<12 h;年齡為35～75周歲;NYHA心功能分級為Ⅱ—Ⅲ級;近期(3個月內(nèi))未服用相關(guān)中藥或進(jìn)行中醫(yī)治療;簽署知情同意書參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn):伴有感染性疾病、肝腎功能障礙、惡性腫瘤和胰島素依賴型糖尿病等不宜受試的疾病者;參與研究時同時服用其他可能影響本研究結(jié)果的藥物者;合并先天性心臟病、重度高血壓和神經(jīng)官能癥等疾病者;有中藥過敏史者;有止痛藥或精神類藥物依賴史者;妊娠期或哺乳期婦女。脫落標(biāo)準(zhǔn):臨床研究途中出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥,不宜繼續(xù)受試退出研究者;治療依從性差,未按研究方案用藥或未按時復(fù)診、檢查者;臨床研究途中使用了其他可能影響研究結(jié)果的藥物者;因個人原因自行退出研究者。

將100例受試者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和研究組,每組50例。對照組患者中,男性27例,女性23例;年齡為55～74周歲,平均(64.29±9.66)歲;體重65～82 kg,平均(73.41±8.22) kg;平均發(fā)病至入院時間為(3.41±0.73) h。研究組患者中,男性28例,女性22例;年齡為57～74周歲,平均(65.51±9.34)歲;體重63～81 kg,平均(72.68±9.45) kg;平均發(fā)病至入院時間為(3.59±0.80) h。兩組患者一般資料相似,可進(jìn)行研究比較。我院醫(yī)學(xué)倫理委員會已審查通過本研究(倫理批號:KY220114)。

1.2 方法

研究組和對照組患者入院后均采取常規(guī)吸氧、心電監(jiān)護(hù)等措施,立即建立靜脈通路,并行PCI治療。(1)對照組患者采用注射用重組人腦利鈉肽(規(guī)格:0.5 mg/ 500 U)治療,負(fù)荷劑量1.5 μg/kg,在10 min內(nèi)靜脈注射完成,接著以0.007 5 μg/(kg·min)靜脈泵注,目標(biāo)劑量0.015 μg/(kg·min),連續(xù)靜脈泵注3 d后根據(jù)患者癥狀緩解情況減少藥量,共治療14 d。(2)研究組患者在對照組的基礎(chǔ)上口服麝香保心丸(規(guī)格:每丸重22.5 mg),1次1丸,1日3次,連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)采用全自動生化儀檢測兩組患者治療前后血清N末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)、乳酸脫氫酶(LDH)、心肌肌鈣蛋白T(cTnT)和肌酸磷酸激酶(CK)含量。(2)比較兩組患者冠狀動脈再通率,冠狀動脈再通標(biāo)準(zhǔn)為胸痛癥狀緩解,無心律失常,心肌損傷標(biāo)志物峰值提前。(3)采用彩色多普勒超聲儀于治療前后對兩組患者進(jìn)行超聲檢查,檢測左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEED)、左心室高峰充盈率(LVPFR)、收縮期血流速度峰值(SPV)、舒張期血流速度峰值(DPV)和冠狀動脈血流速度儲備(CFVR)等指標(biāo)。(4)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測兩組患者治療前后血清白細(xì)胞介素(IL)33和可溶性生長刺激表達(dá)基因2(ST2)蛋白含量;采用硝酸還原法檢測治療前后血清一氧化氮(NO)含量;采用放射免疫法檢測治療前后內(nèi)皮素-1(ET-1)含量。(5)記錄治療期間安全性事件,如呼吸困難、消化道出血、血尿和牙齦出血等。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)中醫(yī)癥狀分級量化標(biāo)準(zhǔn)評估兩組患者治療前后胸痛胸悶、心悸、氣短、疲倦乏力、面肢浮腫和氣喘等中醫(yī)證候評分,根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度分別記2、4、6分。相加即為中醫(yī)證候積分總分,計算治療前后中醫(yī)證候積分降低率。顯效:患者各項(xiàng)臨床癥狀和體征消失,心電圖和其他實(shí)驗(yàn)室檢查恢復(fù)正常,中醫(yī)證候積分降低率≥70%;有效:患者各項(xiàng)臨床癥狀和體征有改善,心電圖和其他實(shí)驗(yàn)室檢查好轉(zhuǎn),中醫(yī)證候積分降低率≥30%;無效:患者各項(xiàng)臨床癥狀和體征無改善,心電圖和其他實(shí)驗(yàn)室檢查無變化甚至惡化,中醫(yī)證候積分降低率<30%?？傆行?(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)證候積分

治療前,兩組患者胸痛胸悶、心悸、氣短、疲倦乏力、面肢浮腫和氣喘等各項(xiàng)中醫(yī)證候積分的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,研究組患者各項(xiàng)中醫(yī)證候積分相較于對照組更低,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分變化比較分)

2.2 臨床療效

研究組患者治療總有效率為96.00%,顯著高于對照組的84.00%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.000,P=0.046),見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.3 心肌標(biāo)志物含量

治療前,兩組患者血清NT-proBNP、LDH、cTnT和CK含量的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,研究組患者血清NT-proBNP、LDH、cTnT和CK含量相較于對照組更低,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者治療前后血清心肌標(biāo)志物含量比較

2.4 冠狀動脈再通率

治療后,研究組患者冠狀動脈再通率分級情況顯著優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者冠狀動脈再通情況比較[例(%)]

2.5 動脈血流參數(shù)

治療前,兩組患者LVEF、LVEED、LVPFR、SPV、DPV和CFVR水平的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,研究組患者LVEF、LVPFR、SPV、DPV和CFVR水平相較于對照組更高,LVEED水平相較于對照組更低,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表5。

表5 兩組患者治療前后動脈血流參數(shù)比較

2.6 血清ST2、IL-33、NO和ET-1水平

治療前,兩組患者血清ST2、IL-33、NO和ET-1水平的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,研究組患者血清ST2、IL-33和ET-1水平相較于對照組更低,血清NO水平相較于對照組更高,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表6。

表6 兩組患者治療前后血清ST2、IL-33、NO和ET-1水平比較

2.7 安全性

治療期間,對照組患者出現(xiàn)1例牙齦出血、2例消化道出血和1例血尿,治療安全性事件發(fā)生率為8.00%;研究組患者出現(xiàn)1例牙齦出血、1例消化道出血,治療安全性事件發(fā)生率為4.00%。兩組患者治療安全性事件發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.709,P>0.05)。

3 討論

急性心肌梗死在中醫(yī)中歸屬“真心痛”范疇,《靈樞經(jīng)》中記載真心痛為“旦發(fā)夕死,夕發(fā)旦死”,是一類危急重癥。中醫(yī)認(rèn)為,心主神志,主血脈,血液運(yùn)行需要心氣推動,心氣不足可致血液瘀阻于脈管,血瘀不行則氣滯,久病則氣愈虛,故本病病因病機(jī)屬于心脈痹阻,治法治則應(yīng)以溫陽益氣、扶正固本和活血化瘀為主[8-9]。麝香保心丸最早來源于《太平惠民和劑局方》中記載的蘇合香丸,其中含有麝香、人參、蟾蜍、牛黃、冰片、蘇合香脂和肉桂皮等主要成分,方中君藥麝香芳香,有走竄通閉之長,合蘇合香辛香可避穢濁、祛痰涎、消瘀阻、止胸痛,發(fā)揮芳香之品蘇醒之性;人參為臣,肉桂為佐,取人參助心陽氣血之功,借肉桂溫振心陽之力,參桂共用,使心陽氣重振,血?dú)獾脮?痹阻痰濁自散,心脈通利,氣血暢達(dá);蟾蜍破癥結(jié)、行水濕,牛黃清心化痰、利膽鎮(zhèn)驚;全方具有寒溫并用、以溫為主的特點(diǎn),通補(bǔ)兼施,以通為主、以補(bǔ)為輔,既芳香溫通又益氣化瘀、強(qiáng)心固本[10-13]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究中,林周等[14]的研究發(fā)現(xiàn),麝香酮可通過抗炎、抗纖維化和抗凋亡來改善心臟重構(gòu)和功能,增強(qiáng)心肌梗死小鼠的運(yùn)動耐力;肖楊等[15]的研究發(fā)現(xiàn),肉桂醛可通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子-β/Smad蛋白信號通路抑制內(nèi)皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)化,減輕壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌纖維化,具有心肌保護(hù)作用;宋濤[16]的研究發(fā)現(xiàn),蟾酥中的蟾毒內(nèi)酯類化合物之一蟾毒靈可濃度依賴性地抑制大鼠心室肌細(xì)胞鈣電流,抑制心室肌細(xì)胞收縮,從而在一定程度上具有心肌保護(hù)作用。

本研究結(jié)果表明,研究組患者治療后的胸痛胸悶、心悸、氣短、疲倦乏力、面肢浮腫和氣喘等各項(xiàng)中醫(yī)證候積分相較于對照組更低,總有效率顯著高于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。說明麝香保心丸聯(lián)合人腦利鈉肽對急性ST段抬高型心肌梗死患者的療效較好。治療后,研究組患者冠狀動脈再通率分級情況顯著優(yōu)于對照組,說明麝香保心丸聯(lián)合人腦利鈉肽有助于擴(kuò)張冠狀動脈,促進(jìn)血管再通,改善臨床癥狀。NT-proBNP由心肌細(xì)胞受損時在活性酶的作用分解而來,其前體腦利尿鈉肽(BNP)是一類腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)拮抗劑,可與腦利鈉肽受體結(jié)合從而拮抗RAAS系統(tǒng),同時抑制交感神經(jīng)-腎上腺系統(tǒng),促進(jìn)腎小球功能,減少鈉的重吸收,從而發(fā)揮利尿作用。NT-proBNP表達(dá)增加說明其前體BNP含量減少,不利于心肌功能。肌鈣蛋白主要存在于肌原纖維細(xì)肌絲中,另有一小部分存在于胞漿中,當(dāng)心肌細(xì)胞發(fā)生缺血性損傷后,細(xì)胞膜通透性增強(qiáng),胞漿中的游離cTnT首先釋放入血,隨著心肌缺血時間延長,發(fā)生不可逆的心肌損傷后,肌原纖維中的細(xì)肌絲開始降解,肌絲上結(jié)合部分的cTnT開始釋放入血,因此急性心肌梗死患者表現(xiàn)為cTnT水平升高[17-19]。此外,當(dāng)心肌損傷后,心肌細(xì)胞內(nèi)LDH、CK等多種酶被釋放入血,因此,LDH、CK等表達(dá)增加反映了心肌細(xì)胞膜通透性增加,心肌損傷程度更嚴(yán)重[20-22]。本研究中,研究組患者治療后血清NT-proBNP、LDH、cTnT和CK含量相較于對照組更低,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),說明麝香保心丸聯(lián)合人腦利鈉肽具有保護(hù)心肌損傷的作用。由于急性心肌梗死患者梗死動脈脂質(zhì)負(fù)荷相對較重,血栓性物質(zhì)黏附堵塞血管形成的斑塊物質(zhì)可導(dǎo)致自溶血栓的溶解速度變慢,出現(xiàn)高血栓負(fù)荷現(xiàn)象,表現(xiàn)為動脈血流速度減緩、血流儲備降低。本研究結(jié)果顯示,治療后,研究組患者的LVEF、LVPFR、SPV、DPV和CFVR水平較對照組更高,LVEED水平較對照組更低,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),說明麝香保心丸聯(lián)合人腦利鈉肽有助于促進(jìn)急性ST段抬高型心肌梗死患者的動脈血液循環(huán)。ST2蛋白是IL-1受體超家族成員,由心臟成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞釋放,其與特異性功能配體IL-33形成的信號通路在多個研究中被認(rèn)為與心臟疾病有關(guān)[23-25]?？缒ば蚐T2與IL-33和IL-1受體輔助蛋白結(jié)合形成的復(fù)合物在被激活傳導(dǎo)后可促進(jìn)IL-4、IL-6和IL-13等具有抵抗心肌細(xì)胞死亡的Th2類細(xì)胞因子的釋放,而ST2可抑制這種心臟保護(hù)作用,因此,ST2/IL-33信號通路具有心血管凋亡的作用。本研究結(jié)果顯示,治療后,研究組患者血清ST2和IL-33水平較對照組更低,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),說明麝香保心丸聯(lián)合人腦利鈉肽可能通過抑制ST2/IL-33信號通路發(fā)揮保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。NO和ET-1常用于評價血管內(nèi)皮功能,研究組患者治療后NO表達(dá)水平升高而ET-1表達(dá)水平降低,說明麝香保心丸聯(lián)合人腦利鈉肽有助于調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能。此外,治療期間內(nèi)對照組和研究組患者出現(xiàn)牙齦出血、消化道出血和血尿等不良反應(yīng),原因與PCI治療中為預(yù)防無復(fù)流/慢血流情況采用的溶栓藥導(dǎo)致出血有關(guān),且所有出血患者的不良反應(yīng)程度較輕,均經(jīng)治療后緩解。

綜上所述,麝香保心丸聯(lián)合人腦利鈉肽對急性ST段抬高型心肌梗死患者的療效較好,有助于保護(hù)心肌細(xì)胞,改善動脈血流循環(huán),其心肌保護(hù)作用機(jī)制可能與減少ST2和IL-33的表達(dá)以及減輕血管損傷有關(guān)。