基于臨床-病理-超聲特征構建評估乳腺癌新輔助化療療效的列線圖模型

陳露文,曾慧,雷敏（江西省贛州市腫瘤醫院,江西 贛州 341000）

乳腺癌（BC）是發生于女性群體的常見惡性腫瘤疾病，據不完全統計，我國每年新發BC例數已超30萬，嚴重危害我國女性的身體健康[1]。由于BC腫瘤類型和分期較多，且轉移和侵襲能力強，導致了BC預后差和死亡率高[2]。臨床研究[3]表明，早期乳腺癌臨床治愈率高，且5年生存率高達99%，但晚期BC患者5年生存率不足30%。超聲應用于乳腺癌診斷上具有安全、無創、無輻射、顯像清晰和準確評估淋巴結狀況等特點，也是初步評估腫塊是否惡性的首選方法之一[4]。開展NAC可以在手術前對腫瘤進行降期，并獲取腫瘤對特定藥物的敏感性和抗藥性信息，為后續治療方案提供方向[5]。有關研究[6]表明，開展NAC對BC患者臨床有效性可達60%-90%，而非NAC僅為58%。但是，NAC也會導致對化療藥物不敏感的患者無法準確評估，錯失最佳救治窗口，從而降低后續臨床療效。國內有關超聲特征結合臨床病理評估乳腺癌NAC療效，構建相應療效風險預測列線圖模型的文獻較少，所以開展此研究，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料和分組

1.1.1 診斷標準：符合《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2021年版）》[7]相關標準且經乳腺超聲檢查。

1.1.2 納入標準：①年齡＞18歲；②相關資料齊全；③術前已接受乳腺超聲檢查；④未接受抗腫瘤治療者；⑤在我院行NAC且治療周期均為4-6周；⑥患者和家屬知情并簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準：①合并其他惡性腫瘤、自身免疫缺陷性疾病等；②合并重要臟器（心、肝、腎等）功能不全者；③有免疫抑制劑使用史者；④男性乳腺癌患者。

1.1.4 分組：回顧性分析2021年6月-2023年3月我院100例行NAC的BC患者相關資料，按照7∶3比例分為建模集和驗證集。并根據經過NAC治療后患者療效分為有效組（n=49）和無效組（n=21）。

1.2 資料收集和方法

1.2.1 相關資料收集 收集資料包括年齡、BMI、月經情況、NAC方案、淋巴結情況、TNM分期、分化程度、組織學分級、免疫組化檢查，超聲特征資料等[3]。

1.2.2 NAC療效判定 參考《實體瘤臨床療效評價標準（RECIST1.1）》[8]，完全緩解：患者病灶完全消失，部分緩解：患者病灶縮小30%以上，疾病穩定：患者病灶縮小＜30%或者病灶長徑增加＜20%，疾病進展：出現新病灶或者病灶長徑增加＞20%。本研究評估患者NAC療效為：有效=完全緩解+部分緩解；無效=疾病穩定+疾病進展。

1.3 統計學分析 采用SPSS23.0分析數據，計數資料以（n）表示，行χ2檢驗；正態性分布的計量資料用表示，行t檢驗；單因素和多因素回歸分析BC患者NAC療效的獨立影響因素；采用R軟件構建風險預測列線圖模型；繪制ROC曲線評估模型的預測價值；使用H-L檢驗判斷模型的擬合優度。結果均以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者相關資料分析 單因素分析結果提示，患者病灶大小、側方聲影、血流分級、腫塊形狀、淋巴結轉移、分化程度、ER、PR和HER-2在組間差異比較中具有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 有效組和無效組相關資料比較[n(%),]

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2.2 影響患者NAC療效的多因素Logistic分析 將表1中具有統計學意義的指標進行因素賦值，以患者療效為二分類結局，見表2。將賦值因素代入二元Logistic回歸分析中，其結果顯示，患者病灶大小、側方聲影、血流分級、淋巴結轉移、分化程度、ER、PR和HER-2均為BC患者NAC療效的獨立影響因素（P＜0.05），見表3。

表2 因素賦值表

表3 影響BC患者NAC療效的多因素Logistic分析

2.3 超聲特征模型、臨床-病理模型及聯合模型構建 超聲特征包含3個獨立預測因子：病灶大小、側方聲影、血流分級（均P＜0.05）；臨床-病理模型包含5個獨立預測因子：淋巴結轉移、分化程度、ER、PR和HER-2（均P＜0.05）。基于臨床-病理-超聲特征的獨立預測因子相結合，采用多因素Logistic回歸分析，構建出聯合模型。運用R軟件生成列線圖，見圖1。

圖1 BC患者NAC療效風險預測列線圖模型

2.4 風險預測模型構建 通過ROC曲線分析顯示，聯合模型相對于臨床模型和超聲特征模型具有更高的診斷價值，見圖2和圖3。建模集ROC聯合模型的AUC為0.967（95%CI為0.930-1.000），其敏感度為95.2%，特異度為91.8%；驗證集聯合模型AUC為0.955（95%CI為0.913-0.997），其敏感度為92.2%，特異度為89.7%。

圖2 建模集ROC曲線

圖3 驗證集ROC曲線

2.5 對聯合模型的驗證 建模集與驗證集分別經H-L擬合優度檢驗，結果顯示分別為χ2=5.042，P=0.655（建模集），χ2=4.392，P=0.355（驗證集），提示該模型預測患者術后發生并發癥的概率與實際概率比較，差異無統計學意義，擬合度較好，預測價值高。聯合預測模型校準圖中，校準曲線貼近標準曲線，提示該模型校準一致性較好，見圖4和圖5。

圖4 建模集聯合模型校準圖

圖5 驗證集聯合模型校準圖

3 討論

術前開展新輔助化療可以幫助縮小乳腺腫瘤體積，有利于手術根除和提高預后效果[9]。但如果患者接受新輔助化療效果不佳，不僅會延后手術時間，導致腫瘤進展和惡化，化療藥物帶來的副作用和出現耐藥性也會影響臨床預后[10]。因此，若是能在開展NAC前便能準確地預測出NAC療效，既避免了不應有的藥物毒性反應，也能制定出臨床個體化治療方案[11]。

本研究結果提示，存在病灶大，無側方聲影，血流豐富，淋巴結轉移，中低分化程度，以及ER、PR和HER-2為陽性的BC患者行NAC治療難以取得較好療效。筆者分析原因可能存在以下幾點：①體積較大的乳腺腫瘤一般已進展至疾病晚期，癌細胞侵襲淋巴系統或轉移其他部位風險更高，患者術前行NAC恐難以獲益[12]。本研究中資料顯示，無效組平均病灶大小顯著大于有效組，與既往研究[13]相符。②有側方聲影，腫瘤邊緣形成銳利的界限，提示腫瘤可能是非浸潤性的，周圍組織未被侵襲。李鑫焱[14]等學者的研究表明，側方聲影是NAC療效的重要預測因素（OR=4.892，95%CI:1.306-18.329），與本研究結果一致。③腫瘤血流豐富說明腫瘤組織具有高度的血管密度和血管增生，不僅增加了腫瘤代謝活性和增殖速度，血液循環還為腫瘤細胞轉移和逃逸提供通道[15]。④淋巴結之間具有連接和傳導功能，乳腺癌細胞借助淋巴系統迅速擴散和轉移，而中低分化程度的腫瘤增殖快，易轉移且惡性程度高，因此腫瘤細胞難以完全清除并加大復發的可能性，影響患者療效[16]。⑤ER和PR陽性表達提示癌細胞具有依賴激素生長的特征，應采取內分泌治療（雌激素阻斷劑或拮抗劑），行NAC療效難以獲益。HER-2陽性提示需采用抑制HER-2通路的靶向藥（曲妥珠單抗）方案。且ER、PR和HER-2表達陽性的癌細胞更容易向周邊結締組織浸潤，誘發周圍纖維結締組織增生及淋巴細胞反應[17]。

綜上所述，基于患者病灶大小、側方聲影、血流分級、淋巴結轉移、分化程度、ER、PR和HER-2構建出臨床特征模型與臨床-病理結合的聯合模型具備更高的預測價值，可在開展NAC前便能較為準確地評估該方案的適應性和療效。