硫普羅寧聯合恩替卡韋對慢性乙型肝炎患者血清病毒學指標及肝纖維化的影響

黃斐（江西省石城縣人民醫院,江西 贛州 342700）

慢性乙型肝炎（CHB）作為一種常見的傳染病，是由乙型肝炎病毒（HBV）感染所致。CHB的傳播途徑主要為母嬰傳播及血液傳播，若未能及時有效治療CHB，會使肝炎向肝纖維化、肝硬化甚至肝癌方向發展，威脅患者生命安全[1]。近年來，隨著抗病毒藥物（干擾素、核苷酸類似物等）的使用，臨床在治療CHB方面取得了重大進展。恩替卡韋屬于鳥嘌呤核苷類似物，可對HBV的復制進行抑制，能夠促使血清病毒學轉換，降低CHB患者的肝纖維化、肝硬化及肝癌等發生風險[2]。但CHB患者長期使用恩替卡韋會產生耐藥性，且單純采用恩替卡韋治療對改善肝功能指標效果并不理想。硫普羅寧屬于臨床上常用的保肝藥，能夠改善肝功能，促進肝細胞再生，促使肝臟解毒功能增強，但目前關于硫普羅寧聯合恩替卡韋治療CHB的安全性及有效性的相關研究較少[3]。鑒于此，本研究將探討CHB患者采用硫普羅寧與恩替卡韋聯合治療的臨床效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按隨機數字表法將2020年1月-2023年1月于我院治療的86例CHB患者分為兩組。觀察組43例：男25例，女18例；疾病程度：輕度10例，中度19例，重度14例；年齡18-57歲，平均年齡（41.05±5.31）歲。對照組43例：男23例，女20例；疾病程度：輕度10例，中度21例，重度12例；年齡20-59歲，平均年齡（41.63±5.19）歲。兩組一般資料相比，差異不顯著（P＞0.05）。本研究經醫院倫理委員會審批通過。

1.2 入選標準 （1）納入標準：①患者簽署知情同意書；②CHB診斷依據《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》[4]；③既往有CHB病史，HBsAg陽性＞6個月，HBeAg、HBV-DNA陽性；④年齡18-59歲；⑤符合恩替卡韋治療適應證。（2）排除標準：①近6個月內接受過抗病毒藥物治療；②無法耐受硫普羅寧、恩替卡韋治療；③合并其他病毒性肝炎；④妊娠期、哺乳期女性；⑤合并嚴重的心、肺、腎等系統疾?。虎藓喜盒阅[瘤。

1.3 方法 對照組采用恩替卡韋治療，0.5mg/次，1次/d。觀察組采用恩替卡韋與硫普羅寧聯合治療，恩替卡韋治療方法同對照組；將0.2g硫普羅寧加入250ml、5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，1次/d。兩組連續治療3周。

1.4 評價指標 ①臨床療效：患者臨床癥狀消失，血清HBsAg、HBV-DNA呈陰性為顯效；患者臨床癥狀好轉，HBsAg、HBVDNA中有一項轉陰為有效；臨床癥狀未改善，HBsAg、HBVDNA均未轉陰為無效，總有效率=有效率+顯效率，于治療3周后評估。②血清病毒學指標：包括HBsAg、HBV-DNA，采集兩組空腹靜脈血取血清，采用全自動生化分析儀測定HBsAg、HBV-DNA，檢測時間為治療前、治療3周后。③肝纖維化指標：包括HA、LN、PC-Ⅲ及Ⅳ-C，采集兩組空腹靜脈血取血清，采用γ放射免疫計數儀測定，檢測時間為治療前、治療3周后。④不良反應：統計兩組腹瀉、消化不良、味覺減退發生情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS22.0軟件分析數據，計數資料以百分數和例數表示，用χ2檢驗；計量資料用表示，用t檢驗；P＜0.05表示有統計學差異。

2 結果

2.1 臨床療效 兩組治療總有效率比較，差異不顯著（P＞0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 HBsAg及HBV-DNA水平 治療后兩組HBsAg及HBV-DNA水平均低于治療前（P＜0.05）；治療后兩組HBsAg及HBV-DNA水平比較，差異不顯著（P＞0.05），見表2。

表2 兩組HBsAg及HBV-DNA水平比較()

表2 兩組HBsAg及HBV-DNA水平比較()

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

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2.3 HA、LN、PC-Ⅲ及Ⅳ-C水平 治療后兩組HA、LN、PC-Ⅲ及Ⅳ-C水平均低于治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組HA、LN、PC-Ⅲ及Ⅳ-C水平比較()

表3 兩組HA、LN、PC-Ⅲ及Ⅳ-C水平比較()

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

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2.4 不良反應 觀察組不良反應發生率為11.63%（5/43，腹瀉、消化不良各2例，味覺減退1例），對照組不良反應發生率為6.98%（3/43，腹瀉2例，消化不良1例），兩組比較，差異不顯著（χ2=0.138，P=0.711）。

3 討論

CHB屬于臨床上較為常見且難治愈的傳染性疾病，CHB不但會對患者的身心健康造成影響，還會增加患者的經濟負擔[5]。目前CHB仍以抗病毒治療為主，恩替卡韋作為HBV一線抗病毒藥物，可對機體內HBV產生及逆轉錄酶活性進行抑制，降低HBV-DNA聚合酶活性，終止DNA鏈延長，抑制病毒復制，改善肝臟炎癥反應，使肝組織炎癥壞死程度減輕[6]。但隨著人體的耐藥性及病毒的變異性不斷發展，單獨采用恩替卡韋治療CHB效果并不理想。

硫普羅寧屬于臨床上常用的抗氧化劑，其屬于甘氨酸的衍生物，是人體肝臟新陳代謝的保護劑，其可抑制過氧化物酶體在肝臟細胞線粒體中的形成，并可增加肝細胞線粒體膜上小分子多肽數量，保護肝細胞膜，促進肝臟的修復與再生[7]。同時硫普羅寧作為一種保肝藥，對各種肝損害均有修復作用，可通過清除自由基、激活人體超氧化物歧化酶，保護肝臟內線粒體穩定性，保護肝細胞，并可通過促進金屬Pb、Hg等從糞便、膽汁中排出，調節肝功能[8]。目前血清病毒學指標是作為觀測CHB病情進展及評估治療效果的重要指標，臨床上常檢測的指標包括HBsAg及HBV-DNA[9]。本次研究結果顯示，兩組治療總有效率及治療后的HBsAg及HBV-DNA水平比較相近。提示與單獨恩替卡韋治療相比，硫普羅寧聯合恩替卡韋治療CHB在抑制HBV復制方面無優勢，這也可體現出采用恩替卡韋抗病毒治療的必要性。HBV持續復制會造成機體免疫應答損傷，對肝實質細胞基本代謝功能造成破壞，誘發肝纖維化、肝硬化。HA、LN、PC-Ⅲ及Ⅳ-C作為評估肝纖維化的常用指標，其中HA能夠反映肝細胞受損及肝內纖維化程度，是評估肝纖維化常用指標；LN由肌成纖維細胞分泌，與肝纖維程度密切相關；PC-Ⅲ水平與肝纖維程度呈正相關，能夠對肝臟炎癥反應及肝纖維化合成進行評估；Ⅳ-C可反映肝纖維化過程，其是基底膜主要成分[10]。本次研究結果顯示，治療后觀察組HA、LN、PC-Ⅲ及Ⅳ-C水平低于對照組。提示針對CHB患者，于恩替卡韋治療基礎上輔以硫普羅寧治療，可降低HA、LN、PC-Ⅲ及Ⅳ-C水平，對CHB患者發生肝纖維進行抑制，從而抑制病情進展。硫普羅寧含有活性巰基，能夠將肝組織中的氧自由基清除，穩定肝細胞膜及線粒體，使肝臟炎癥反應減輕，進而延緩肝臟纖維化進程[11]。同時本次研究中兩組不良反應發生率比較相近。提示兩藥聯合治療后不良反應并未增加。本次研究中得出CHB患者采用硫普羅寧聯合恩替卡韋治療在降低HA、LN、PC-Ⅲ及Ⅳ-C水平方面更具優勢，且并未增加明顯不良反應，可為臨床治療CHB提供參考。但本次研究也存在不足，包括治療周期短且僅納入86例CHB患者，故為彌補上述不足，在今后的研究中會延長治療周期，開展大規模的隨機對照研究，以為硫普羅寧治療CHB提供更為有力的臨床依據。

綜上所述，硫普羅寧聯合恩替卡韋治療CHB在降低HBsAg及HBV-DNA水平方面與單獨服用恩替卡韋治療無差異，但兩藥聯合治療可降低HA、LN、PC-Ⅲ及Ⅳ-C水平，防止肝纖維化，且不良反應并未增加。