糖尿病腎病合并妊娠研究進(jìn)展

陳文清 管保章

暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科，廣州 510000

在過(guò)去的幾年里，世界范圍內(nèi)妊娠期糖尿病婦女人數(shù)逐漸增加。當(dāng)在懷孕前達(dá)到最佳的血糖控制并在整個(gè)妊娠期保持最佳血糖控制時(shí)，孕產(chǎn)婦和胎兒結(jié)局有所改善。糖尿病婦女懷孕與不良后果的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，包括流產(chǎn)、先天性畸形、巨大兒、胎兒生長(zhǎng)受限、子癇前期和死產(chǎn)。此外，妊娠前糖尿病患者的早產(chǎn)率和剖宮產(chǎn)率高于無(wú)糖尿病的婦女［1-2］。筆者查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，許多研究報(bào)道了妊娠前糖尿病患者的妊娠結(jié)局，但關(guān)于糖尿病腎病（diabetie nephropathy，DN）患者妊娠結(jié)局的報(bào)道很少。

在這篇綜述中，筆者總結(jié)了妊娠前糖尿病合并腎病婦女在不同階段（從微量白蛋白尿到終末期腎病）的母胎結(jié)局，以及產(chǎn)后和長(zhǎng)期隨訪中腎臟疾病的演變。筆者還根據(jù)最新的國(guó)際指南和科學(xué)團(tuán)體在糖尿病、產(chǎn)科和腎病領(lǐng)域的立場(chǎng)聲明，為高危妊娠的處理提供實(shí)用建議。

妊娠對(duì)DN患者的影響

妊娠期DN 加重，即蛋白尿增加和腎小球?yàn)V過(guò)率下降［3-4］。DN 女性妊娠繼發(fā)腎損害的進(jìn)展預(yù)測(cè)是有限的。輕度腎損害的女性在懷孕期間可能會(huì)經(jīng)歷短暫的腎功能下降，但在大多數(shù)情況下，血清肌酐（creatinine，Cr）在產(chǎn)后會(huì)恢復(fù)到基線水平。一項(xiàng)來(lái)自丹麥的研究顯示，在16 年的隨訪中，26 名腎功能正常的1 型糖尿病孕婦的腎功能惡化率與67 名從未懷孕的患有類似疾病的對(duì)照者的腎功能惡化率相似［5］。因此，當(dāng)基線腎功能和血壓仍然正常時(shí)，妊娠不太可能加速早期DN 的進(jìn)展；盡管如上所述，妊娠期間尿蛋白排泄經(jīng)常顯著增加［6］。應(yīng)該鼓勵(lì)這些女性不要推遲懷孕，因?yàn)槟挲g增大會(huì)增加患腎病和高血壓的風(fēng)險(xiǎn)。

DN對(duì)妊娠的影響

多年來(lái)，患有DN 的孕婦（妊娠期糖尿病孕婦的5.0%～6.5%）與胎兒/新生兒嚴(yán)重并發(fā)癥（圍產(chǎn)期死亡、先天性畸形、新生兒低血糖和巨大兒）的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。目前，高收入國(guó)家已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了胎兒存活率高達(dá)95%～99%的成功妊娠結(jié)局［7-8］。妊娠前糖尿病患者與高血糖相關(guān)的圍生期發(fā)病率和死亡率明顯改善，這可能是妊娠前嚴(yán)格控制血糖的結(jié)果。但是，DN 仍然給母親和胎兒帶來(lái)額外的風(fēng)險(xiǎn)。在患有妊娠前糖尿病和DN的女性中，并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)與妊娠時(shí)和整個(gè)妊娠期間的血糖控制以及慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）的嚴(yán)重程度直接相關(guān)［9-11］。

1.DN對(duì)妊娠母親的影響

1.1.高血壓 一項(xiàng)關(guān)于DN妊娠婦女的研究表明，DN組妊娠期高血壓疾病的風(fēng)險(xiǎn)比對(duì)照組高（54.2%比20.8%）；DN 組先兆子癇（preeclampsia，PE）風(fēng)險(xiǎn)幾乎翻了一倍（20.5%比10.7%）；與對(duì)照組相比，DN 組發(fā)生疊加先兆子癇或子癇的慢性高血壓風(fēng)險(xiǎn)增加6 倍，分別為30.4% 和5.2%［12］。

1.2.子癇前期 與僅患有糖尿病的女性相比，患有DN的女性的胎兒出生體質(zhì)量較低，先兆子癇的發(fā)生率較高。

一項(xiàng)評(píng)估DN 女性先兆子癇發(fā)病率的研究發(fā)現(xiàn)，79 例DN患者在妊娠前3個(gè)月尿蛋白丟失增加（30～299 mg/24 h）或蛋白尿≥300 mg/24 h，22.8%的CKD 患者被診斷為先兆子癇。慢性高血壓和原發(fā)性腎損傷、功能障礙的程度是DN女性發(fā)生先兆子癇的關(guān)鍵因素［13］。

2.DN對(duì)胎兒的影響

患有孕前糖尿病的母親所生的嬰兒在出生時(shí)容易出現(xiàn)一系列并發(fā)癥，包括急性呼吸窘迫綜合征、繼發(fā)于巨大兒的產(chǎn)傷和繼發(fā)于高胰島素血癥的新生兒低血糖癥。他們還有許多先天性異常的風(fēng)險(xiǎn)，包括巨大兒、心臟缺陷（肥厚型心肌病、心室流出道梗阻和室間隔缺損）、胃腸道問(wèn)題以及先天性腎臟和泌尿道異常。患有DN 的母親所生嬰兒的非染色體先天性異常率高于沒(méi)有潛在腎病的糖尿病母親［14］。在一項(xiàng)對(duì)108 例妊娠合并DN 孕婦的回顧性隊(duì)列研究中，小于胎齡兒的發(fā)生率為9.3%，早產(chǎn)率為77.0%，新生兒重癥監(jiān)護(hù)的發(fā)生率為49%.0［15］。

一項(xiàng)關(guān)于1 型糖尿病妊娠的回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)：大于胎齡兒新生兒的母親在妊娠早期糖化血紅蛋白較高，高于目標(biāo)范圍的時(shí)間較長(zhǎng)，平均葡萄糖濃度較高，血糖波動(dòng)較大［16］。一項(xiàng)包含203 名既往患有糖尿病（117 名1 型糖尿病和86名2型糖尿病）的孕婦的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，27%孕婦早產(chǎn)，33% 1 型糖尿病孕婦早產(chǎn)，20% 2 型糖尿病孕婦早產(chǎn)；早產(chǎn)婦女的特點(diǎn)是既往腎臟受累（微量白蛋白尿或DN）的患病率較高［17］。

DN 組先天性異常風(fēng)險(xiǎn)增加可能是由于血糖控制不佳［18］。另一個(gè)可能的原因是DN 患者傾向于服用具有致畸作用的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEIs），尤其是在胚胎發(fā)育期間服用［19］。此外，患有糖尿病的孕婦被認(rèn)為比一般人群具有更高的神經(jīng)管缺陷風(fēng)險(xiǎn)［20-21］。由于腎病患者的葉酸水平往往較低［22-23］，因此一些國(guó)際協(xié)會(huì)建議腎病孕婦補(bǔ)充更高劑量的葉酸。但是，這需要進(jìn)一步的研究來(lái)調(diào)查增加葉酸劑量對(duì)腎病患者的影響及其對(duì)先天性異常發(fā)生率的影響。

孕前評(píng)估與管理

科學(xué)協(xié)會(huì)，如美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)和美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)，建議所有患有糖尿病的育齡女性進(jìn)行孕前咨詢，并建議希望懷孕的糖尿病女性制定懷孕計(jì)劃。妊娠前糖尿病患者的妊娠計(jì)劃旨在妊娠前達(dá)到最佳的血糖控制，這與減少先天性畸形的發(fā)生率和自然流產(chǎn)率相關(guān)。咨詢與早產(chǎn)率、圍生期死亡率、先天性畸形和低糖化血紅蛋白水平顯著降低相關(guān)［24］。

一項(xiàng)妊娠早期使用ACEIs 和血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blockers，ARB）增加主要先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)的meta分析顯示：與未暴露的對(duì)照組相比，在妊娠早期暴露于ACEIs 或ARB 的女性發(fā)生不良胎兒結(jié)局（包括畸形和死產(chǎn)）的風(fēng)險(xiǎn)更高。這種增加的風(fēng)險(xiǎn)與潛在的母體高血壓無(wú)關(guān)，因?yàn)槟切┍┞队谄渌垢哐獕核幬锏娜瞬⑽幢憩F(xiàn)出比健康對(duì)照組更高的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)適當(dāng)咨詢計(jì)劃使用這些藥物懷孕的女性，包括DN患者［25］。

無(wú)論如何，必須告知每一位患有1型或2型糖尿病的育齡女性孕前良好的代謝控制的重要性、意外懷孕的風(fēng)險(xiǎn)以及如何使用最佳避孕藥具。在孕前階段，必須尋求良好的代謝控制。如何達(dá)到以及何時(shí)達(dá)到是由糖化血紅蛋白值決定的，它應(yīng)該盡可能接近生理值（＜48 mmol/mol，＜6.5%），盡量避免低血糖。ARB、ACEIs 和他汀類藥物有潛在的致畸性，必須在懷孕前停用。最近一項(xiàng)研究表明，母親在懷孕的前3 個(gè)月使用ACEIs 有先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)［26］。患有糖尿病的女性如果想要開(kāi)始懷孕，應(yīng)該接受任何糖尿病并發(fā)癥的檢測(cè)和可能的治療，如視網(wǎng)膜病變、腎病、神經(jīng)病變和心血管疾病。患有DN的婦女應(yīng)該被轉(zhuǎn)診到腎病專家團(tuán)隊(duì)，以幫助她們平衡懷孕的動(dòng)機(jī)和腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病婦女懷孕，只有一個(gè)多學(xué)科的團(tuán)隊(duì)（包括產(chǎn)科醫(yī)生，糖尿病醫(yī)生和腎病學(xué)家）才可以確保產(chǎn)婦和胎兒安全［24］。

DN妊娠期管理

1.血糖

在懷孕前和懷孕期間改善血糖可以降低許多并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，包括先天性畸形、先兆子癇和早產(chǎn)。在懷孕前咨詢可以實(shí)現(xiàn)最佳血糖和高血壓控制，改善妊娠結(jié)局，最大限度減少先天性畸形的可能性。這些并發(fā)癥的線性增加被歸因?yàn)樘腔t蛋白水平較高。懷孕期間的激素環(huán)境會(huì)增加胰島素抵抗，增加胰島素劑量需求，這可能是極具挑戰(zhàn)性的［5］。

糖化血紅蛋白＜7%并盡可能接近6%，且沒(méi)有明顯的低血糖是孕前治療的基石［27］。受孕時(shí)糖化血紅蛋白可影響妊娠結(jié)局。妊娠計(jì)劃和嚴(yán)格的血糖控制的孕前建議對(duì)于患有1 型糖尿病的女性極為重要［28］。妊娠初期較高的糖化血紅蛋白還與較高的自然流產(chǎn)率［29-30］、宮內(nèi)胎兒死亡［31］、先兆子癇［32］、早產(chǎn)［33-34］和圍生期死亡率相關(guān)［27］。因此，應(yīng)告知所有有生育能力的女性與1型糖尿病相關(guān)的妊娠風(fēng)險(xiǎn)［35-37］。

胰島素仍然是妊娠期糖尿病治療的基石：它具有降低葡萄糖的功效，并且在妊娠期被證明是安全的，因?yàn)樗粫?huì)穿過(guò)胎盤(pán)。有報(bào)道稱，在懷孕期間服用甘精胰島素的婦女懷孕是安全和成功的。甘精胰島素和德谷胰島素不太可能穿過(guò)胎盤(pán)，也沒(méi)有令人信服的證據(jù)表明女性應(yīng)該停用這些胰島素［38］。

2.血壓

在患有DN的女性中，妊娠早期高血壓控制不佳與早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。在43 名DN 婦女的隊(duì)列研究中，38%的早期高血壓控制不佳的婦女在孕周為32 周前早產(chǎn)，而只有5%血壓控制良好的婦女早產(chǎn)。在最初的評(píng)估中，只有不到一半的婦女服用了抗高血壓藥物。懷孕前的血壓水平和用于充分控制血壓的降壓藥的實(shí)際數(shù)量對(duì)于預(yù)測(cè)和計(jì)劃在懷孕期間進(jìn)一步加強(qiáng)降壓藥治療的需要是很重要的。在患有1型糖尿病的孕婦子癇前期發(fā)病之前，已證實(shí)血壓和尿白蛋白排泄逐漸增加［39］。

所有抗高血壓藥物均可通過(guò)胎盤(pán)，但有幾種藥物在妊娠期具有可接受的安全性，包括甲基多巴、拉貝洛爾、可樂(lè)定、哌唑嗪和硝苯地平。肼苯噠嗪和拉貝洛爾是短效的，靜脈注射劑型可用于懷孕期間緊急血壓控制。地爾硫卓可用于妊娠期間的心率控制，并且已被證明可降低患有潛在腎病的妊娠患者的血壓和蛋白尿［40-42］。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)建議不要在懷孕期間長(zhǎng)期使用利尿劑，因?yàn)檫@可能會(huì)減少母體血漿量和子宮胎盤(pán)灌注［43］。

懷孕前，收縮壓必須＜140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒張壓必須＜90 mmHg［44］。受孕前，可以使用甲基多巴、鈣通道阻滯劑［45］或拉貝洛爾［46］來(lái)控制血壓。ACEIs和ARB 可在受孕前繼續(xù)使用，但在有受孕可能性時(shí)必須停用。孕婦的收縮壓目標(biāo)是110～129 mmHg，舒張壓目標(biāo)是65～79 mmHg，同時(shí)應(yīng)避免低血壓［47］。在懷孕期間，可以使用甲基多巴、拉貝洛爾和硝苯地平［48］。利尿劑、阿替洛爾和可樂(lè)定［37］不可于妊娠期使用。

3.預(yù)防子癇前期

在非腎臟疾病人群中已經(jīng)有許多預(yù)防子癇前期的策略研究，包括阿司匹林和高鈣飲食。一項(xiàng)meta 分析研究了32 217名婦女及其后代，結(jié)果顯示，子癇前期高危患者妊娠14～16 周前服用阿司匹林可降低子癇前期和早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，阿司匹林可使子癇前期和妊娠早于34 周分娩的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低10%［49］。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)指南建議所有糖尿病患者使用低劑量阿司匹林預(yù)防先兆子癇［6］。

美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組建議1 型或2 型糖尿病女性以及患有腎病或慢性高血壓的女性在妊娠12 周后服用低劑量阿司匹林（81 mg/d）以預(yù)防先兆子癇。值得注意的是，在懷孕期間需要謹(jǐn)慎使用更高的劑量，因?yàn)橐延醒芯繄?bào)道了使用過(guò)高劑量阿司匹林導(dǎo)致的胎兒異常，例如胎兒脈管系統(tǒng)（腸系膜血管）破壞、腹裂和小腸閉鎖［42］。

據(jù)報(bào)道，血流動(dòng)力學(xué)改變、葡萄糖和脂質(zhì)代謝紊亂、非酶糖基化、多元醇途徑、促炎細(xì)胞因子和氧化應(yīng)激是CKD發(fā)病和進(jìn)展的原因。異常炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致這種疾病的關(guān)鍵因素［50］。維生素D 可作為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）抑制劑，其不足可導(dǎo)致RAAS 活性增加并最終損害腎組織［51］。RAAS 參與了CKD 的發(fā)病機(jī)制，其抑制作用常用于2型糖尿病患者。與標(biāo)準(zhǔn)RAAS阻斷療法相比，活性維生素D 類似物與RAAS 抑制劑聯(lián)合使用可減少16%的蛋白尿［52］。

總結(jié)

最佳血糖控制改善了母親和胎兒的結(jié)局。但是，糖尿病女性懷孕仍與并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。眾所周知，DN 可增加妊娠不良結(jié)局，包括先天性畸形、巨大兒、胎兒生長(zhǎng)受限、流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)和先兆子癇。1 型糖尿病和2 型糖尿病患者糖化血紅蛋白水平與胎兒畸形之間存在線性關(guān)系。

在有DN的情況下，先兆子癇是最常見(jiàn)的并發(fā)癥。它還與妊娠前微量白蛋白尿、腎功能喪失、妊娠高血壓有關(guān)。高血糖在子癇前期的作用尚不清楚。DN 患者的子癇前期診斷是相當(dāng)困難的，因?yàn)榈鞍啄蚝透哐獕旱膼夯谶@些患者懷孕期間是常見(jiàn)的。

蛋白尿在懷孕期間增加，但分娩后會(huì)回落到以前的基礎(chǔ)水平。DN 婦女腎功能與妊娠無(wú)關(guān)。如果妊娠初期出現(xiàn)微量白蛋白尿，但妊娠前糖尿病患者腎小球?yàn)V過(guò)率正常，則發(fā)生永久性腎臟損害的風(fēng)險(xiǎn)較低。但是，妊娠初期高血壓控制不良或腎小球?yàn)V過(guò)率降低（＜60 ml/min）和/或臨床蛋白尿＞3 g/24 h 的女性出現(xiàn)永久性腎功能喪失的風(fēng)險(xiǎn)更高，甚至達(dá)到終末期腎病的程度。

美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)建議對(duì)Cr＞3 mg/dl或Cr清除率＜50 ml/min的女性進(jìn)行咨詢，因?yàn)樗齻冊(cè)趹言衅陂g出現(xiàn)永久性腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)為40%。在有DN 的情況下，降低并發(fā)癥發(fā)生率與孕前護(hù)理密切相關(guān)。因此，所有的科學(xué)學(xué)會(huì)都推薦孕前護(hù)理。不幸的是，孕前護(hù)理在世界各地仍然不是很普及，大多數(shù)糖尿病婦女仍然沒(méi)有得到充分的孕前咨詢。1 型或2 型糖尿病女性需要獲得對(duì)婦女有利的孕前護(hù)理和妊娠期間糖尿病管理信息。孕前護(hù)理提供有關(guān)血糖控制對(duì)產(chǎn)婦和胎兒結(jié)局的影響、糖尿病并發(fā)癥發(fā)生或進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)的信息，它也有助于實(shí)現(xiàn)良好的血糖控制和避免胎兒服用有毒藥物。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明陳文清：起草文章；管保章：對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱，獲取研究經(jīng)費(fèi)，指導(dǎo)