糖尿病腎病合并妊娠研究進展

陳文清 管保章

暨南大學附屬第一醫院腎內科，廣州 510000

在過去的幾年里，世界范圍內妊娠期糖尿病婦女人數逐漸增加。當在懷孕前達到最佳的血糖控制并在整個妊娠期保持最佳血糖控制時，孕產婦和胎兒結局有所改善。糖尿病婦女懷孕與不良后果的風險增加有關，包括流產、先天性畸形、巨大兒、胎兒生長受限、子癇前期和死產。此外，妊娠前糖尿病患者的早產率和剖宮產率高于無糖尿病的婦女［1-2］。筆者查閱文獻發現，許多研究報道了妊娠前糖尿病患者的妊娠結局，但關于糖尿病腎病（diabetie nephropathy，DN）患者妊娠結局的報道很少。

在這篇綜述中，筆者總結了妊娠前糖尿病合并腎病婦女在不同階段（從微量白蛋白尿到終末期腎?。┑哪柑ソY局，以及產后和長期隨訪中腎臟疾病的演變。筆者還根據最新的國際指南和科學團體在糖尿病、產科和腎病領域的立場聲明，為高危妊娠的處理提供實用建議。

妊娠對DN患者的影響

妊娠期DN 加重，即蛋白尿增加和腎小球濾過率下降［3-4］。DN 女性妊娠繼發腎損害的進展預測是有限的。輕度腎損害的女性在懷孕期間可能會經歷短暫的腎功能下降，但在大多數情況下，血清肌酐（creatinine，Cr）在產后會恢復到基線水平。一項來自丹麥的研究顯示，在16 年的隨訪中，26 名腎功能正常的1 型糖尿病孕婦的腎功能惡化率與67 名從未懷孕的患有類似疾病的對照者的腎功能惡化率相似［5］。因此，當基線腎功能和血壓仍然正常時，妊娠不太可能加速早期DN 的進展；盡管如上所述，妊娠期間尿蛋白排泄經常顯著增加［6］。應該鼓勵這些女性不要推遲懷孕，因為年齡增大會增加患腎病和高血壓的風險。

DN對妊娠的影響

多年來，患有DN 的孕婦（妊娠期糖尿病孕婦的5.0%～6.5%）與胎兒/新生兒嚴重并發癥（圍產期死亡、先天性畸形、新生兒低血糖和巨大兒）的風險顯著相關。目前，高收入國家已經實現了胎兒存活率高達95%～99%的成功妊娠結局［7-8］。妊娠前糖尿病患者與高血糖相關的圍生期發病率和死亡率明顯改善，這可能是妊娠前嚴格控制血糖的結果。但是，DN 仍然給母親和胎兒帶來額外的風險。在患有妊娠前糖尿病和DN的女性中，并發癥的風險與妊娠時和整個妊娠期間的血糖控制以及慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）的嚴重程度直接相關［9-11］。

1.DN對妊娠母親的影響

1.1.高血壓 一項關于DN妊娠婦女的研究表明，DN組妊娠期高血壓疾病的風險比對照組高（54.2%比20.8%）；DN 組先兆子癇（preeclampsia，PE）風險幾乎翻了一倍（20.5%比10.7%）；與對照組相比，DN 組發生疊加先兆子癇或子癇的慢性高血壓風險增加6 倍，分別為30.4% 和5.2%［12］。

1.2.子癇前期 與僅患有糖尿病的女性相比，患有DN的女性的胎兒出生體質量較低，先兆子癇的發生率較高。

一項評估DN 女性先兆子癇發病率的研究發現，79 例DN患者在妊娠前3個月尿蛋白丟失增加（30～299 mg/24 h）或蛋白尿≥300 mg/24 h，22.8%的CKD 患者被診斷為先兆子癇。慢性高血壓和原發性腎損傷、功能障礙的程度是DN女性發生先兆子癇的關鍵因素［13］。

2.DN對胎兒的影響

患有孕前糖尿病的母親所生的嬰兒在出生時容易出現一系列并發癥，包括急性呼吸窘迫綜合征、繼發于巨大兒的產傷和繼發于高胰島素血癥的新生兒低血糖癥。他們還有許多先天性異常的風險，包括巨大兒、心臟缺陷（肥厚型心肌病、心室流出道梗阻和室間隔缺損）、胃腸道問題以及先天性腎臟和泌尿道異常?；加蠨N 的母親所生嬰兒的非染色體先天性異常率高于沒有潛在腎病的糖尿病母親［14］。在一項對108 例妊娠合并DN 孕婦的回顧性隊列研究中，小于胎齡兒的發生率為9.3%，早產率為77.0%，新生兒重癥監護的發生率為49%.0［15］。

一項關于1 型糖尿病妊娠的回顧性隊列研究發現：大于胎齡兒新生兒的母親在妊娠早期糖化血紅蛋白較高，高于目標范圍的時間較長，平均葡萄糖濃度較高，血糖波動較大［16］。一項包含203 名既往患有糖尿?。?17 名1 型糖尿病和86名2型糖尿?。┑脑袐D的前瞻性隊列研究發現，27%孕婦早產，33% 1 型糖尿病孕婦早產，20% 2 型糖尿病孕婦早產；早產婦女的特點是既往腎臟受累（微量白蛋白尿或DN）的患病率較高［17］。

DN 組先天性異常風險增加可能是由于血糖控制不佳［18］。另一個可能的原因是DN 患者傾向于服用具有致畸作用的血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEIs），尤其是在胚胎發育期間服用［19］。此外，患有糖尿病的孕婦被認為比一般人群具有更高的神經管缺陷風險［20-21］。由于腎病患者的葉酸水平往往較低［22-23］，因此一些國際協會建議腎病孕婦補充更高劑量的葉酸。但是，這需要進一步的研究來調查增加葉酸劑量對腎病患者的影響及其對先天性異常發生率的影響。

孕前評估與管理

科學協會，如美國婦產科醫師學會和美國糖尿病協會，建議所有患有糖尿病的育齡女性進行孕前咨詢，并建議希望懷孕的糖尿病女性制定懷孕計劃。妊娠前糖尿病患者的妊娠計劃旨在妊娠前達到最佳的血糖控制，這與減少先天性畸形的發生率和自然流產率相關。咨詢與早產率、圍生期死亡率、先天性畸形和低糖化血紅蛋白水平顯著降低相關［24］。

一項妊娠早期使用ACEIs 和血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blockers，ARB）增加主要先天性畸形的風險的meta分析顯示：與未暴露的對照組相比，在妊娠早期暴露于ACEIs 或ARB 的女性發生不良胎兒結局（包括畸形和死產）的風險更高。這種增加的風險與潛在的母體高血壓無關，因為那些暴露于其他抗高血壓藥物的人并未表現出比健康對照組更高的風險。應適當咨詢計劃使用這些藥物懷孕的女性，包括DN患者［25］。

無論如何，必須告知每一位患有1型或2型糖尿病的育齡女性孕前良好的代謝控制的重要性、意外懷孕的風險以及如何使用最佳避孕藥具。在孕前階段，必須尋求良好的代謝控制。如何達到以及何時達到是由糖化血紅蛋白值決定的，它應該盡可能接近生理值（＜48 mmol/mol，＜6.5%），盡量避免低血糖。ARB、ACEIs 和他汀類藥物有潛在的致畸性，必須在懷孕前停用。最近一項研究表明，母親在懷孕的前3 個月使用ACEIs 有先天性畸形的風險［26］?；加刑悄虿〉呐匀绻胍_始懷孕，應該接受任何糖尿病并發癥的檢測和可能的治療，如視網膜病變、腎病、神經病變和心血管疾病?；加蠨N的婦女應該被轉診到腎病專家團隊，以幫助她們平衡懷孕的動機和腎功能惡化的風險。糖尿病婦女懷孕，只有一個多學科的團隊（包括產科醫生，糖尿病醫生和腎病學家）才可以確保產婦和胎兒安全［24］。

DN妊娠期管理

1.血糖

在懷孕前和懷孕期間改善血糖可以降低許多并發癥的風險，包括先天性畸形、先兆子癇和早產。在懷孕前咨詢可以實現最佳血糖和高血壓控制，改善妊娠結局，最大限度減少先天性畸形的可能性。這些并發癥的線性增加被歸因為糖化血紅蛋白水平較高。懷孕期間的激素環境會增加胰島素抵抗，增加胰島素劑量需求，這可能是極具挑戰性的［5］。

糖化血紅蛋白＜7%并盡可能接近6%，且沒有明顯的低血糖是孕前治療的基石［27］。受孕時糖化血紅蛋白可影響妊娠結局。妊娠計劃和嚴格的血糖控制的孕前建議對于患有1 型糖尿病的女性極為重要［28］。妊娠初期較高的糖化血紅蛋白還與較高的自然流產率［29-30］、宮內胎兒死亡［31］、先兆子癇［32］、早產［33-34］和圍生期死亡率相關［27］。因此，應告知所有有生育能力的女性與1型糖尿病相關的妊娠風險［35-37］。

胰島素仍然是妊娠期糖尿病治療的基石：它具有降低葡萄糖的功效，并且在妊娠期被證明是安全的，因為它不會穿過胎盤。有報道稱，在懷孕期間服用甘精胰島素的婦女懷孕是安全和成功的。甘精胰島素和德谷胰島素不太可能穿過胎盤，也沒有令人信服的證據表明女性應該停用這些胰島素［38］。

2.血壓

在患有DN的女性中，妊娠早期高血壓控制不佳與早產風險增加相關。在43 名DN 婦女的隊列研究中，38%的早期高血壓控制不佳的婦女在孕周為32 周前早產，而只有5%血壓控制良好的婦女早產。在最初的評估中，只有不到一半的婦女服用了抗高血壓藥物。懷孕前的血壓水平和用于充分控制血壓的降壓藥的實際數量對于預測和計劃在懷孕期間進一步加強降壓藥治療的需要是很重要的。在患有1型糖尿病的孕婦子癇前期發病之前，已證實血壓和尿白蛋白排泄逐漸增加［39］。

所有抗高血壓藥物均可通過胎盤，但有幾種藥物在妊娠期具有可接受的安全性，包括甲基多巴、拉貝洛爾、可樂定、哌唑嗪和硝苯地平。肼苯噠嗪和拉貝洛爾是短效的，靜脈注射劑型可用于懷孕期間緊急血壓控制。地爾硫卓可用于妊娠期間的心率控制，并且已被證明可降低患有潛在腎病的妊娠患者的血壓和蛋白尿［40-42］。美國糖尿病協會建議不要在懷孕期間長期使用利尿劑，因為這可能會減少母體血漿量和子宮胎盤灌注［43］。

懷孕前，收縮壓必須＜140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒張壓必須＜90 mmHg［44］。受孕前，可以使用甲基多巴、鈣通道阻滯劑［45］或拉貝洛爾［46］來控制血壓。ACEIs和ARB 可在受孕前繼續使用，但在有受孕可能性時必須停用。孕婦的收縮壓目標是110～129 mmHg，舒張壓目標是65～79 mmHg，同時應避免低血壓［47］。在懷孕期間，可以使用甲基多巴、拉貝洛爾和硝苯地平［48］。利尿劑、阿替洛爾和可樂定［37］不可于妊娠期使用。

3.預防子癇前期

在非腎臟疾病人群中已經有許多預防子癇前期的策略研究，包括阿司匹林和高鈣飲食。一項meta 分析研究了32 217名婦女及其后代，結果顯示，子癇前期高?；颊呷焉?4～16 周前服用阿司匹林可降低子癇前期和早產的風險，阿司匹林可使子癇前期和妊娠早于34 周分娩的相對風險降低10%［49］。美國糖尿病協會指南建議所有糖尿病患者使用低劑量阿司匹林預防先兆子癇［6］。

美國預防服務工作組建議1 型或2 型糖尿病女性以及患有腎病或慢性高血壓的女性在妊娠12 周后服用低劑量阿司匹林（81 mg/d）以預防先兆子癇。值得注意的是，在懷孕期間需要謹慎使用更高的劑量，因為已有研究報道了使用過高劑量阿司匹林導致的胎兒異常，例如胎兒脈管系統（腸系膜血管）破壞、腹裂和小腸閉鎖［42］。

據報道，血流動力學改變、葡萄糖和脂質代謝紊亂、非酶糖基化、多元醇途徑、促炎細胞因子和氧化應激是CKD發病和進展的原因。異常炎癥反應是導致這種疾病的關鍵因素［50］。維生素D 可作為腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）抑制劑，其不足可導致RAAS 活性增加并最終損害腎組織［51］。RAAS 參與了CKD 的發病機制，其抑制作用常用于2型糖尿病患者。與標準RAAS阻斷療法相比，活性維生素D 類似物與RAAS 抑制劑聯合使用可減少16%的蛋白尿［52］。

總結

最佳血糖控制改善了母親和胎兒的結局。但是，糖尿病女性懷孕仍與并發癥的風險增加有關。眾所周知，DN 可增加妊娠不良結局，包括先天性畸形、巨大兒、胎兒生長受限、流產、死胎、早產和先兆子癇。1 型糖尿病和2 型糖尿病患者糖化血紅蛋白水平與胎兒畸形之間存在線性關系。

在有DN的情況下，先兆子癇是最常見的并發癥。它還與妊娠前微量白蛋白尿、腎功能喪失、妊娠高血壓有關。高血糖在子癇前期的作用尚不清楚。DN 患者的子癇前期診斷是相當困難的，因為蛋白尿和高血壓的惡化在這些患者懷孕期間是常見的。

蛋白尿在懷孕期間增加，但分娩后會回落到以前的基礎水平。DN 婦女腎功能與妊娠無關。如果妊娠初期出現微量白蛋白尿，但妊娠前糖尿病患者腎小球濾過率正常，則發生永久性腎臟損害的風險較低。但是，妊娠初期高血壓控制不良或腎小球濾過率降低（＜60 ml/min）和/或臨床蛋白尿＞3 g/24 h 的女性出現永久性腎功能喪失的風險更高，甚至達到終末期腎病的程度。

美國糖尿病協會建議對Cr＞3 mg/dl或Cr清除率＜50 ml/min的女性進行咨詢，因為她們在懷孕期間出現永久性腎功能惡化的風險為40%。在有DN 的情況下，降低并發癥發生率與孕前護理密切相關。因此，所有的科學學會都推薦孕前護理。不幸的是，孕前護理在世界各地仍然不是很普及，大多數糖尿病婦女仍然沒有得到充分的孕前咨詢。1 型或2 型糖尿病女性需要獲得對婦女有利的孕前護理和妊娠期間糖尿病管理信息。孕前護理提供有關血糖控制對產婦和胎兒結局的影響、糖尿病并發癥發生或進展的風險的信息，它也有助于實現良好的血糖控制和避免胎兒服用有毒藥物。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明陳文清：起草文章；管保章：對文章的知識性內容作批評性審閱，獲取研究經費，指導