血脂異常的分類及治療進(jìn)展

王玉芹 劉圣勛 彭新國

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，濱州 256600

高脂血癥是指血漿中總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）或三酰甘油（triglyceride，TG）的血漿濃度升高，或高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）的血漿濃度降低或這些特征的組合，是導(dǎo)致心血管疾病的主要危險因素［1］。隨著飲食習(xí)慣的改變和不健康生活方式的形成，以及社會經(jīng)濟(jì)的不斷增長，導(dǎo)致了中國人群高脂血癥的患病率逐年增加，血脂異常對我國居民構(gòu)成了嚴(yán)重威脅［2］。因此，進(jìn)一步研究和了解血脂異常的分型和治療進(jìn)展具有重要意義。

血脂異常的分類

高脂血癥的分類較為復(fù)雜，常用的分類有以下幾種。（1）表型分類：根據(jù)各種血漿脂蛋白升高的程度不同進(jìn)行分類，目前多采用世界衛(wèi)生組織分型，將高脂蛋白血癥分為Ⅰ型、Ⅱa 型、Ⅱb 型、Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型6 個表型［3］。（2）臨床分類：根據(jù)TC、TG、HDL-C、LDL-C等測量結(jié)果，通常將高脂血癥分為以下4種類型，高三酰甘油血癥：TG≥2.26 mmol/L，高低密度脂蛋白膽固醇血癥：LDL-C≥4.14 mmol/L，高膽固醇血癥：TC≥6.22 mmol/L，低高密度脂蛋白膽固醇血癥：HDL-C＜1.04 mmol/L［4］。（3）病因分類：根據(jù)病因?qū)⒀惓７譃樵l(fā)性血脂異常與繼發(fā)性血脂異常兩類。原發(fā)性血脂異常包括高膽固醇血癥和高三酰甘油血癥，主要由單一基因或多個基因突變引起；繼發(fā)性血脂異常包括生活習(xí)慣：攝取富含飽和脂肪酸和膽固醇的飲食可引起膽固醇水平升高以及乙醇過量可導(dǎo)致高三酰甘油血癥；原發(fā)性疾病引起，例如糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、甲狀腺功能減退癥等［5］。

血脂異常的治療目標(biāo)

血脂異常患者首要治療目標(biāo)是低危和中危患者LDH-C＜3.4 mmol/L，高危患者LDL-C＜2.6 mmol/L，極高危患者LDL-C＜1.8 mmol/L；次要治療目標(biāo)是低危和中危患者非HDL-C＜4.1 mmol/L，高危患者非HDL-C＜3.4 mmol/L，極高危患者非HDL-C＜2.6 mmol/L［6］。

治療方式

目前，治療高脂血癥有治療性生活方式改變和降脂藥物治療兩種方式，以中等強(qiáng)度他汀藥物作為起始治療，必要時聯(lián)用膽固醇吸收抑制劑或（和）前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制劑的達(dá)標(biāo)策略，會有更佳的臨床獲益。

1.他汀類藥物

1.1.他汀類藥物的作用機(jī)制 他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A 還原酶的競爭性抑制劑，通過競爭性抑制膽固醇合成的限速酶-羥甲基戊二酰輔酶A 還原酶，抑制膽固醇合成，從而耗盡細(xì)胞內(nèi)膽固醇的供應(yīng)［7］。細(xì)胞內(nèi)膽固醇的消耗繼而導(dǎo)致增加細(xì)胞表面LDL 受體的數(shù)量，促進(jìn)血液中LDL 的攝取，所以他汀類藥物是通過降低膽固醇合成和增加低密度脂蛋白分解代謝來降低血漿中的膽固醇。某些他汀類藥物甚至還可以降低TG 水平，并可能增加某些患者的HDL-C水平［8］。

1.2.他汀類藥物應(yīng)用中的注意事項(xiàng) 目前，臨床上常用的他汀類藥物有匹伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀和普伐他汀等。他汀類藥物是治療高脂血癥的一線用藥，能有效降低所有高脂血癥患者的血漿膽固醇水平，降低TC 和LDL-C 水平以減緩冠狀動脈疾病的進(jìn)展，從而降低心肌梗死的風(fēng)險。隨著他汀類藥物的廣泛應(yīng)用，不良反應(yīng)也日趨明顯。他汀類藥物常見不良反應(yīng)主要有肌肉毒性、肝毒性、糖尿病和認(rèn)知障礙等［9］。

2.煙酸類藥物

2.1.煙酸類藥物作用機(jī)制 煙酸類藥物在肝臟和脂肪組織中都有關(guān)鍵作用位點(diǎn)。該藥可以抑制脂肪酸的分解和β 氧化，而肝臟通常利用這些脂肪酸分解及氧化的產(chǎn)物-游離脂肪酸作為TG 合成的主要前體［10］。與此同時，煙酸類藥物在肝臟中煙酸可以直接抑制肝細(xì)胞二酰基甘油酰基轉(zhuǎn)移酶，抑制肝臟TG 的合成，導(dǎo)致肝臟TG 合成減少，而TG 是極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）生成所必需的［11］。LDL 來源于VLDL，所以VLDL 減少會導(dǎo)致LDL 血漿濃度降低。煙酸類藥物還能通過刺激肝臟中載脂蛋白A1的產(chǎn)生來增加血漿HDL濃度。

2.2.煙酸類藥物注意事項(xiàng) 煙酸類藥物可以降低血漿中膽固醇和TG 的水平，因此在治療家族性高脂血癥中有一定的應(yīng)用價值。煙酸類藥物經(jīng)常與其他藥物聯(lián)合使用以治療其他嚴(yán)重的高膽固醇血癥。最常見的不良反應(yīng)是煙酸潮紅，包括皮膚瘙癢、紅腫、熱痛等。此外，煙酸還可以抑制尿酸分泌，引起高尿酸血癥和痛風(fēng)；糖耐量受損和肝毒性也有相關(guān)報道，在肝損害時應(yīng)避免使用煙酸［12］。

3.貝特類藥物

3.1.貝特類藥物作用機(jī)制 貝特類藥物是一種過氧化物酶體增殖物激活受體α 和脂蛋白脂酶的激動劑。貝特類藥物通過激活過氧化物酶體增殖激活受體α 來增加脂蛋白脂肪酶的表達(dá)和降低載脂蛋白C2 的濃度，降低TG 水平［13］。貝特類藥物還通過增加載脂蛋白A1 和載脂蛋白A2 的表達(dá)來增加HDL-C水平。

3.2.貝特類藥物注意事項(xiàng) 貝特類藥物可以有效降低TG 水平和增加高密度脂蛋白水平，常被用于治療高三酰甘油血癥和低高密度脂蛋白血癥。最常見的不良反應(yīng)是輕微的胃腸紊亂，由于膽固醇排泄增加，也有形成膽結(jié)石的傾向［14］。同時服用吉羅非齊和他汀類藥物的患者易出現(xiàn)腎功能不全，肌病和橫紋肌溶解的風(fēng)險可能會增加。因此，吉非羅齊與辛伐他汀合用是禁忌證。

4.膽汁酸螯合劑

4.1.膽汁酸螯合劑作用機(jī)制 膽汁螯合劑包括考來烯胺和考來替泊，是堿性陰離子交換樹脂，它們結(jié)合小腸中帶負(fù)電荷的膽汁酸和膽鹽，形成一種不溶性的復(fù)合物，阻止膽汁酸的重吸收和肝腸循環(huán)，然后被排泄在糞便中［15］。膽汁酸損失的增加導(dǎo)致肝臟利用膽固醇形成膽汁酸。膽固醇濃度下降，激活肝臟對含膽固醇的低密度脂蛋白顆粒的吸收，從而導(dǎo)致血漿低密度脂蛋白的下降［16］。

4.2.膽汁酸螯合劑注意事項(xiàng) 膽汁酸螯合劑被認(rèn)為是最安全的降脂藥物，主要用于家族性或嚴(yán)重的高膽固醇血癥及他汀類藥物不耐受或他汀類藥物禁忌證的患者。最常見的不良反應(yīng)是胃腸道紊亂，如便秘、惡心和脹氣［17］。其中，考來維侖比其他藥物擁有更少的胃腸道不良反應(yīng)。

5.膽固醇吸收抑制劑

5.1.依折麥布的作用機(jī)制 膽固醇吸收抑制劑——依折麥布，可以抑制存在于空腸細(xì)胞上的腸道膽固醇和植物甾醇吸收蛋白，抑制腸道吸收膽固醇，降低肝臟組織對外源性膽固醇的存儲，從而減少膽固醇儲存并增加血液中膽固醇的清除［18］。依折麥布和他汀類藥物聯(lián)合使用能更有效地降低患者的低密度脂蛋白水平。

5.2.依折麥布應(yīng)用中的注意事項(xiàng) 依折麥布具有良好的安全性以及耐受性，不良反應(yīng)較少。主要表現(xiàn)為頭痛和消化道癥狀，但中重度肝功能不全患者不宜使用。

6.PCSK9抑制劑

6.1.PCSK9 的作用機(jī)制 PCSK9 是近年來發(fā)現(xiàn)的降脂新靶點(diǎn)，通過調(diào)節(jié)肝細(xì)胞膜上低密度脂蛋白受體的降解而發(fā)揮膽固醇調(diào)節(jié)作用［19］。通過與低密度脂蛋白競爭性結(jié)合，低密度脂蛋白受體使得循環(huán)中游離的低密度脂蛋白增多。PCSK9 還可通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，促進(jìn)脂質(zhì)的形成［20］。PCSK9抑制劑常與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用能提高對血脂的控制率，從而降低心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險。

6.2.PCSK9 應(yīng)用中的注意事項(xiàng) 常用的PCSK9 抑制劑有阿利西尤單抗、依洛尤單抗等，其不良反應(yīng)輕微，多有注射部位紅腫。

7.降脂藥物的聯(lián)合治療

血脂管理聯(lián)合治療是大趨勢，混合型血脂異常在臨床中占很大一部分比例，而單用一類藥物一般達(dá)不到較好的臨床效果，故在臨床中經(jīng)常聯(lián)合應(yīng)用調(diào)脂藥物，例如他汀類藥物治療后LDL-C未達(dá)標(biāo)時應(yīng)考慮聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑和（或）PCSK9抑制劑，他汀類藥物治療后TG 仍升高的高危心腦血管疾病患者可聯(lián)合高純度貝特類藥物以降低其發(fā)生的風(fēng)險［21］。

8.通過飲食和運(yùn)動訓(xùn)練改善血脂

飲食和運(yùn)動對血脂同樣有著很重要的影響，合理控制飲食、適當(dāng)活動是控制血脂的基本措施。

8.1.飲食治療 研究發(fā)現(xiàn)，食物中的很多成分都有調(diào)節(jié)血脂的作用，如膳食纖維、多不飽和脂肪酸等，對血脂輕度升高而無其他并發(fā)癥者進(jìn)行飲食治療的效果是明顯和安全的［22］。合理膳食結(jié)構(gòu)的基本原則是低脂、低膽固醇、低糖、低鹽、高膳食纖維等，減少非肥胖人群肉類、蛋類、飲料類等綜合飲食的攝入，增加肥胖人群蛋類、堅果和小吃類等綜合飲食攝入［23-24］。健康管理部門應(yīng)加強(qiáng)健康教育的宣傳，使飲食行為合理化，減少相關(guān)疾病的發(fā)生。

8.2.加強(qiáng)運(yùn)動訓(xùn)練 運(yùn)動訓(xùn)練，尤其是長期運(yùn)動訓(xùn)練對血脂代謝調(diào)節(jié)改善方面具有積極影響。有研究證實(shí)，無論是力量訓(xùn)練還是有氧運(yùn)動都可以改善血脂代謝，如HDL-C升高，LDL-C、TG、TC 降低等，不同的運(yùn)動強(qiáng)度、運(yùn)動方式，改善效果也不同［25］。一次運(yùn)動訓(xùn)練雖然能夠促進(jìn)健康人群、血脂異常人群血脂代謝改善，隨著時間的推移，血脂水平會逐漸回歸到運(yùn)動以前的水平。所以，若想通過運(yùn)動訓(xùn)練來改善血脂代謝，運(yùn)動持續(xù)時間相對于運(yùn)動方式來說更為重要［26］。對此，建議通過運(yùn)動訓(xùn)練來改善血脂者應(yīng)因人而異，保證運(yùn)動強(qiáng)度適宜的同時保證運(yùn)動時間的持久性。

小 結(jié)

目前，血脂異常是由于脂質(zhì)代謝或運(yùn)轉(zhuǎn)異常導(dǎo)致血漿中的一種或多種脂質(zhì)成分高于正常值，具有全身性，會引起全身動脈的粥樣硬化，是冠心病、腦卒中的獨(dú)立危險因素。血脂異常已成為一種流行病，嚴(yán)重危害人類健康，而血脂異常的認(rèn)識、治療和控制水平遠(yuǎn)未達(dá)到理想水平。我國血脂異常患病率持續(xù)增加，并出現(xiàn)年輕化趨勢，血脂異常防治任務(wù)任重而道遠(yuǎn)。提高健康意識，改善生活方式，均衡飲食，加強(qiáng)體育鍛煉，減少血脂異常的患病率對減少冠心病、心腦血管意外的發(fā)生也具有重要意義。

作者貢獻(xiàn)聲明王玉芹：采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章，統(tǒng)計分析；劉圣勛、彭新國：分析/解釋數(shù)據(jù)，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，指導(dǎo)，支持性貢獻(xiàn)