基于數據挖掘陳慧儂治療早發性卵巢功能不全的方藥規律研究*

廣西中醫藥大學第一附屬醫院

梁文玲 逯克娜 陳琳镕 羅 靜(南寧 530000)

提要 目的：運用數據挖掘分析陳慧儂教授辨治早發性卵巢功能不全的方藥規律，探究歸納其治療早發性卵巢功能不全的經驗特點。方法：收集整理2019年6月至2022年4月期間，由陳慧儂教授治療的早發性卵巢功能不全患者的門診病歷，通過中醫傳承計算平臺V3.0、IBM SPSS Modeler18和IBM SPSS Statistics 25.0軟件，進行分析挖掘。結果：對納入的306首方劑，171味中藥進行了四氣、五味、歸經及功效統計，分析了用藥頻次，關聯規則，獲得 30 味使用頻數大于 40 的藥物，得到了6個聚類類方集合。結論：陳慧儂教授認為早發性卵巢功能不全的病機核心在于天癸早竭，治療以養陰填精為本，清除虛熱為要，活血祛瘀為輔。

早發性卵巢功能不全(POI)是指女性在40歲之前，由于卵巢功能下降所致的月經異常和生育能力下降的內分泌疾病。究其臨床證候，可涉及中醫不孕、月經先期、月經過少、月經后期、經水早斷、閉經等相關疾病。其患病率約為1%～7%[1]，且逐漸升高并不斷趨于年輕化，嚴重影響了患者的生殖健康和生活質量。

陳慧儂系首屆全國名中醫、首批“桂派中醫大師”，第三批和第六批全國名中醫學術繼承工作指導老師。其從醫執教近六十載，對早發性卵巢功能不全的診治，見解獨特，屢獲療效。余有幸跟隨陳教授伺診，受益良多，現將陳教授辨治早發性卵巢功能不全的治療思路和遣方用藥規律，結合數據挖掘的方法分析和總結如下。以期為名老中醫學術傳承提供量化的數據支持，為早發性卵巢功能不全的臨床診療提供更多的思路借鑒。

1 資料與方法

1.1 處方來源與篩選 收集2019年6月至2022年4月在廣西中醫藥大學第一附屬醫院由陳慧儂教授治療早發性卵巢功能不全患者的門診病歷。關于早發性卵巢功能不全的診斷，參照2016年歐洲人類生殖及胚胎學會(ESHRE)制訂的《卵巢功能不全的臨床診療中國專家共識》擬定。

1.2 納入標準和排除標準 納入標準：(1)西醫明確診斷為早發性卵巢功能不全，有促卵泡生成素(FSH)和抗繆勒氏管激素(AMH)等血清學支持；(2)年齡在18～40歲之間；(3)門診病歷基本信息及處方完整，能涵蓋本研究所需全部信息要求。排除標準：(1)不符合以上診斷標準者；(2)合并患有嚴重心肝腎等內科疾病、神經系統及心理疾病患者；(3)合并生殖系統器質性病變者；(4)病例資料不完整。

1.3 中藥名稱的規范 根據《中華本草》[2]和《中藥學》[3]名稱，對處方中中藥名稱進行規范，如“杞子”統一為“枸杞子”“山萸肉”統一為“山茱萸”“山梔子”統一為“梔子”等。

1.4 研究方法 將患者姓名、年齡、四診信息、舌象、脈象、診斷、治法、方藥等，整理成 Excel 表格并建立數據庫，由專人錄入及校對信息。并通過中醫傳承計算平臺V3.0，進行頻數統計、功效分類、 聚類分析和關聯規則等數據剖析和處理。

2 結果

2.1 一般情況 本次研究共納入醫案92例，診次306次，處方306首，患者最小年齡24歲，最大年齡40歲，平均年齡(36.20±3.72)歲。

2.2 四氣五味歸經分布及功效統計情況 對306首方劑的中藥進行四氣、五味、歸經統計及功效分析后，發現其治療早發性卵巢功能不全的藥物，藥性以溫、平居多，藥味以甘味、苦味為最，歸經以肝經、腎經、脾經居首。功效分析結果顯示：補虛類的藥物最多，其次是活血化瘀類和清熱類。詳見圖1。

圖1 所用藥物的四氣、五味、歸經、功效統計圖

2.3 用藥頻次分析 對本研究中306首方劑的中藥進行頻數分析，得出171味中藥，使用總頻次3 995次，將藥物按使用頻次從高到低進行排序。使用頻次在40以上的藥物有30味。詳見表1。

表1 處方中使用頻次40以上的藥物

2.4 關聯規則分析 采用軟件IBM SPSS Modeler18對納入的方劑和中藥進行關聯規則分析，將支持度設置為0.20、置信度設置為0.80，最大前項設置為2，運用Apriori分析藥物之間的關聯規則。支持度表示“中藥-中藥”同時出現的頻次；置信度表示“中藥-中藥”中前一/幾味藥出現且后一味中藥同時出現的概率。詳細統計結果見表2，并將其關聯規則網絡化展示。詳見圖2。

表2 常用藥物組合關聯規則

圖2 中藥關聯規則網絡展示圖(支持度0.20，置信度為0.80)

2.5 聚類分析 利用 IBM SPSS Statistics 25.0軟件，將使用頻次大于40次的中藥進行系統聚類分析，使用平均聯接(組間)譜系圖進行重新標度的距離聚類組合，得到高頻藥物聚類分析樹狀圖，以標尺20為界點，將28味中藥聚為6類。詳見表3。

表3 常用藥物的聚類分析

3 討論

3.1 陳慧儂教授對早發性卵巢功能不全的認識 《中醫婦科學》“十四五”教材里的“經水早斷”，與早發性卵巢功能不全的終末階段卵巢早衰，可互為參照，而早發性卵巢功能不全，古今文獻目前尚無病名能概之以全。對于早發性卵巢功能不全的病因病機，近代醫家眾說紛紜，各有見地。陳教授首次提出“天癸早竭諸癥”的中醫病名，認為該病的核心病機為“天癸早竭”[4]。馮麗等[5]亦認為天癸衰竭過早，可引起過早絕經及絕經前后諸癥，性早衰等。

“天癸”首見于《內經》，“女子七歲，腎氣盛，齒更發長；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也。”其多被認為是腎中精氣的一種特殊物質，源于先天，靠后天水谷精微滋養，具有促進人體生長發育和生殖的功能，藏之于腎，適時而現，適時而衰。明代馬玄臺亦云：“天癸者，陰精也，蓋腎屬水，癸亦屬水，由先天之氣蓄極而生，故謂陰精為天癸也。”陳教授認為女性的經帶胎孕，皆以陰精為重要的物質基礎。“腎乃精血之海”，腎之陰精充盛，則天癸充盈，沖任通盛，卵生胎孕如常，經水如期而至。故天癸早竭，腎之陰精虧虛是病之根本，并與肝、脾胃、肺、心等密切相關。

現代醫學研究早發性卵巢功能不全的病因及發病機制還不明確。中醫認為多由于先天不足、早婚多產、房事不節、手術損傷、情志失調等。陳教授認為除以上病因外，作息無序是導致早發性卵巢功能不全最隱匿且最重要的原因。當下社會，伴隨人們生活壓力劇增和電子產品、娛樂視頻的泛濫，熬夜晚睡固為常態，患者中十有八九。陳教授認為熬夜最易耗傷腎之精血，如磨刀之石，不見其損，日有所虧。《素問·上古天真論》亦言：“今時之人不然也，以酒為漿，以妄為常，醉以入房，以欲竭其精，以耗散其真，不知持滿，不時御神，務快其心，逆于生樂，起居無節，故半百而衰也。”故陳教授臨診常細問病因，再三勸導病人，慎起居，節飲食，調情志，和陰陽。

3.2 陳慧儂教授治療早發性卵巢功能不全的用藥經驗

3.2.1 以養陰填精為本：對于早發性卵巢功能不全的治療，陳教授認為當以養陰填精為本，《內經》云：“腎為精之處。”故養陰填精當以腎為先。結合陳教授臨證用藥經驗，多用左歸丸和五子衍宗丸加減，并喜用血肉有情之品，如紫河車、龜板、鹿膠、牡蠣、蛤蚧等，其益腎養陰效佳，且對于子宮內膜的生長有促進作用，尤其對于反復宮腔手術損傷、炎癥感染所致內膜黏連、生長受限，而致月經量少，不孕或試管移植及胚胎著床失敗者，有一定的治療效果；亦常酌加補骨脂、巴戟天、仙靈脾、紫石英，紫河車等，以取陰陽互根，陽中求陰之效[6]。本次研究結果顯示，功效分析補虛類的藥物最多，且使用頻率是其他類藥物使用頻率的總和。頻次分析的高頻藥物中，補腎養陰、填精益髓之品，如龜板、山茱萸、熟地黃、枸杞子、鹿膠、山藥、菟絲子、牛膝、旱蓮草等，占半數以上；聚類分析C1藥物：枸杞子、菟絲子、鹿膠、山茱萸、山藥、牛膝，皆為左歸丸的藥物組成，進一步為陳教授治療早發性卵巢功能不全以養陰填精為本提供了數據支持。

《臨證指南醫案》云：“女子以肝為先天”“調經所重，尤在調肝”。肝藏血，腎藏精，精血同源互化，為女性經帶胎孕提供重要的物質基礎。陳教授常言：“子能令母實。”腎陰虧虛，養肝可使腎陰充盈，且乙癸同源，肝腎同補，可共奏養陰益精之效。本研究通過匯總藥物歸經統計發現，所屬肝經藥物的使用頻次為2 004次，腎經藥物的使用頻次為1 915次，且部分藥物兼具補肝益腎之功效；聚類C6：旱蓮草、女貞子、麥冬、五味子、太子參、生地黃，即是陳教授補益肝腎、益氣斂陰生津的常用藥物；可進一步驗證陳教授的治療思路。結合臨床跟診記錄，歸納其臨證用藥經驗，陳教授養陰填精常肝腎同補；肝陰不足，多加山茱萸、鉤藤、菊花、天麻、鱉甲等滋陰潛陽；肝郁氣滯化火，多用金鈴子散或香附、川楝子、山梔子、月季花等疏肝泄熱解郁；肝精血不足，則加白芍、當歸、山茱萸、生地黃、制首烏等養血柔肝。

《河間六書》言：“天癸既絕，乃屬太陰經也。”脾胃取汁于飲食水谷，腐熟受納，精微化赤為血，精血同源，以滋先天。陳教授常言天癸早竭，必得盛化源以充精血，養后天以滋先天，健脾益氣養血，緩緩圖之；且滋陰易礙脾，故滋腎養陰常佐以少許健脾益氣之品，如人參、白術、黃芪、砂仁、陳皮等；脾胃陰傷者加沙參、麥冬、石斛、玉竹、黃精等。肺與腎乃母子之臟，“虛則補其母”，母子不相離也，金水相生，故養腎陰必顧及肺陰，且《外經微言》亦言：“補水則火自息，然徒補水則水不易生，補肺金之氣則水有化源，不患乎無本也。”“所以二經子母，最為關切……是以補腎者必須益肺……始既濟而成功也。”故陳教授臨證常加麥冬、沙參、五味子、玉竹等，助肺生津，以養腎陰，臨床常有療效。心與腎為水火之臟，心火下降溫暖腎水，腎水上濟制約心火，水火既濟，則升降調達，經候如常[7]。國醫大師夏桂成提出“心不寧則腎不實，心不靜則陰不足”[8]，故腎陰虧虛，心火不降，當從心論治。陳教授常在補腎陰基礎上，生脈散加減以滋腎清心，心神不寧、焦慮失眠加遠志、茯神、合歡皮、酸棗仁、夜交藤；清心除煩加蓮子心、竹葉、合歡花；交通心腎加阿膠、黃連等。

3.2.2 以清除虛熱為要：腎精虧虛，陰液損耗，陰不維陽，虛熱乃生，即《內經》所言“陰虛則陽亢”也，而陰虛內熱，熏蒸焦灼陰液，迫津爍陰，則加重陰精虧耗，故二者常互為因果且相互影響。陳教授曾言，早發性卵巢功能不全所致陰虛內熱，清除虛熱含義有二：其一，養陰即清熱。若壺中水沸，傾注一瓢涼水，則水溫自降，此“壯水之主，以制陽光” ，陰復虛火自降也；其二，養陰佐以清熱。虛熱亢烈，當佐以清熱之品，培本清源。臨床常用大補陰丸或兩地湯加減。本研究所提取的聚類組合C2：知母、黃柏、龜板、熟地黃；即是以大補陰丸為類方集合。大補陰丸出自《丹溪心法》，方中熟地黃、龜板養陰填精，壯水制火；黃柏、知母清熱降火，以保真陰；二者相輔相成，則陰平陽秘，天癸復盈有期。陳教授曾以大補陰丸為基礎方，自擬滋陰清熱育卵方(龜板、熟地黃、白芍、黃柏、知母、生地黃、何首烏、枸杞子)以滋腎陰，清相火，臨床治療五心煩熱、咽干口渴、潮熱盜汗、形體消瘦的患者，有一定的療效[9]。

3.2.3 以活血祛瘀為輔：《景岳全書》言“腎乃精血之海”，女子以血為用，腎陰不足則經血乏源，沖任失于濡養，以致脈道枯澀，血行遲滯，久而必致血瘀。腎虛血瘀相關并存，瘀血加重腎虛，腎虛必兼血瘀。李積敏先生曾言：“久病則瘀，瘀者血瘀也……臟腑虛弱，氣血運行無力，則瘀滯叢生，瘀滯成則怪病生。”并據此將婦人腹痛、閉經、不孕癥、崩漏、癥瘕等，以“腎虛血瘀”立論[10]。陳教授深以為然，常言POI之根本病機為天癸早竭，腎陰虧虛，陰虛則多兼瘀滯，故按診脈象常見細澀、沉弦，觀面色可見晦暗，唇甲青紫，舌質紫黯，或有瘀點、瘀斑等征象，需益腎并輔以行氣活血祛瘀之品，聚類組合C4+C5，當歸、川芎、牡丹皮、白芍、丹參等，即為陳教授臨證常用藥物。其亦常揆度瘀血之輕重，而酌情用藥。挾瘀輕癥，常用失笑散加減，或酌加三七、赤芍、當歸、兩面針、益母草、雞血藤等；瘀血重癥，常用桂枝茯苓丸或桃紅四物湯加減，或酌加急性子、紅花、三棱、莪術、血竭、水蛭、王不留行等；臨床療效獨特。

4 結語

綜上所述，本研究通過數據挖掘的系統梳理，分析陳教授治療早發性卵巢功能不全的組方藥物，其性味以甘、苦、溫、平為主，歸經以肝經、腎經、脾經居首，高頻藥物主要包括龜板、山茱萸、白術、當歸、熟地黃、白芍、枸杞子、山藥、鹿膠、菟絲子等，以補虛類藥物最多，其次是活血化瘀類和清熱類。左歸丸、大補陰丸是陳教授治療早發性卵巢功能不全的基本方藥。歸納陳教授治療早發性卵巢功能不全的學術思想和臨床經驗，當以養陰填精為本，清除虛熱為要，活血祛瘀為輔，并從腎、肝、脾胃、肺、心等臟腑治療，使精血化源充足，天癸充盈，沖任氣血充盛，則可望經復如常，孕育有期。